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摘要

勃起功能障碍(ED)影响着全世界10%的人口。据估计，1995年有1.52亿男性受到ED的影响。据估计，到2025年，全球将有3.52亿人受到ED的影响。目前还没有一种治疗方法可以恢复或再生海绵体或动脉系统中的组织，从而治愈ED。目前的治疗方法有20%的失败率，由于根治性前列腺切除术和放疗后，ED患者的退出率很高。睾酮置换是唯一可能有助于内皮功能障碍进而导致ED的独立风险因素。脂肪组织丰富且易于从小型抽脂术中收集。该过程包括收集60毫升抽脂。不需要全身麻醉。这是门诊手术。脂肪组织是用一种非动物胶原酶处理的。分离基质血管组分(SVF)。血液是通过静脉穿刺获得的。获得富血小板血浆(PRP)。 The SVF is suspended in PRP. The mixture is injected into the corpus cavernosum using our designed protocol for injection.

四种类型的患者:糖尿病，前列腺切除术和放疗导致的ED, Peyronie病，ED器质性原因/衰老/血管。患者在手术前后填写强度评分问卷。两组患者晨起勃起更好，勃起更紧实，对PDI5抑制剂反应更好，而在治疗前他们对PDI5抑制剂没有反应。这可能是由于干细胞诱导海绵状神经和内皮细胞的再生增强了一氧化氮的产生，从而改善了对PDI-5抑制剂的反应，使其更好地发挥作用。

关键字

勃起功能障碍，脂肪来源的成体干细胞，海绵体，一氧化氮，间质血管组分(svf)，富血小板血浆(prp)，直立针技术

缩写

艾德:勃起功能障碍；SC:干细胞；脂肪来源干细胞；骨髓干细胞:骨髓干细胞；SVF:基质维管组分；答:阴茎海绵体；海绵体内:指IC注射；SMCs:平滑肌细胞；CSMCs:体平滑肌细胞；CN:海绵体神经；没有:一氧化氮；NOS:一氧化氮合酶；eNOS:内皮型一氧化氮:指来自内皮细胞的NO；nNOS:神经元一氧化氮:指来自神经末梢如CN的NO；助教:膜；糖尿病:糖尿病；帕金森病:纤维性海绵体炎；CNI:海绵神经损伤；MPG:盆腔大神经节；记者:根治性前列腺切除术;PDE5 (I):磷酸二酯酶5型(抑制剂);PVN:室旁核;三磷酸鸟苷:鸟嘌呤核苷5 '三磷酸;cGMP:环鸟苷单磷酸;ATP:三磷酸腺苷;单磷酸腺苷

简介

ED似乎正在成为一种流行病[1-4]。不幸的是，目前的标准治疗护理并没有提供一种恢复阴茎器官功能的疗法。阴茎结构是一个血管器官，与其他血管组织相比，它是血管系统中含有最多内皮细胞的区域。ED必须被视为一种全身性疾病，在许多情况下需要进行心脏评估，以排除冠状动脉系统中的斑块[5-7]。ED被定义为腔隙网络[8]内启动失败、灌注失败、存储必要血量失败

ED患病率高的原因可能与人类现在正在发展的不良生活方式的破坏性后果有关，如吸烟、高脂血症、肥胖、高血压、睡眠呼吸暂停等风险因素[8-10]。1995年，ED的全球流行率估计为1.52亿人，预计到2025年将为3.22亿人。几乎和美国的人口一样多

另一个要解决的问题是PDE5 (I)在糖尿病和RP或骨盆区[10]放疗后的患者中的失败率高。这类患者失败率高的主要原因似乎是由于CN的损伤造成细胞凋亡，最终导致CC[10]的纤维化组织，从而导致NO生成很少或缺乏。另一种需要回顾的疾病是PD(佩罗尼氏病)，它会导致阴茎畸形，但也与ED有关。目前针对这种疾病的泌尿外科手术要求从TA(白膜)上去除斑块，这最终会导致更多的疤痕组织，然后导致更多的畸形和ED问题。目前，我们还没有真正的治疗方法可以重建功能，进而改善人类的勃起过程。

本综述的主要目的是介绍我们使用自体脂肪来源间充质干细胞进行ED的IC注射技术的门诊方案，并回顾拟议的作用机制，并建议使用IC路线作为一种不需要直接进入受影响器官的全身输送方式。
IC注射PRP中SVF悬浮液对因糖尿病、前列腺切除术和放疗导致的ED患者似乎很有希望，目前还没有治愈的方法，而且他们对PDI5抑制剂有很高的失败率。这个过程是在门诊进行的，不需要全身麻醉。由于空腹血糖水平降低和糖化血红蛋白的改善被注意到，在诊断早期治疗糖尿病的潜力是可能的。

安装过程

勃起是一个非常复杂的过程，需要身体几个器官系统的完整性，如下文所述[10,11]。一个是海绵体(CC)的完整性(图1)。CC的主要组成部分是:内皮细胞、平滑肌和与CN(海绵体神经)的连接。主要成分似乎是NO(一氧化氮)。勃起过程需要交感神经和副交感神经系统之间的平衡(图2)。交感神经系统的过度驱动会使勃起变得困难。

图1．安装过程。海绵神经、内皮细胞与平滑肌细胞的相互作用。一氧化氮是由CN和内皮细胞释放的。NO进入平滑肌细胞。NO激活了将GTP转化为cgmp的鸟酰基环化酶。PDE5酶将cGMP转化为5 ' AMP。PDE5抑制剂阻断PDE5酶，保持足够的cGMP水平。这会导致钙的减少，导致平滑肌细胞的松弛。在放松状态下，血液进入CC引起并维持勃起。另一种酶是腺苷酸环化酶，它不依赖于NO。腺苷酸环化酶将ATP转化为camp。cAMP由cAMP激酶转换。 The end result is decreased Calcium then allowing blood to enter into CC, causing and maintaining an erection that is not NO dependant.

大脑中的神经递质非常重要，比如催产素，多巴胺等等。血液进入鼻窦(CC中的小静脉)，在大脑中的神经递质和副交感神经系统的主导下，引起勃起过程。大脑中的神经递质对PVN(室旁核)产生积极影响，如催产素、多巴胺、谷氨酸和VGF肽，导致NO(一氧化氮)释放，导致钙流入，然后增加NOs(一氧化氮合成酶)，然后增加L-精氨酸向NO(一氧化氮)的转化。催产素对下丘脑外区域有积极作用，如海马、杏仁核、脊髓、腹侧尾侧被盖区(图3)。最终结果是释放NO，这是雄激素产生勃起所需的(图3)。从临床角度来说，脑神经递质在勃起过程中发挥着重要作用。例如，使用阿片类药物或大麻素的患者对NO的产生有负面影响，阻断了NOs的作用，然后导致少量NO的产生。这就解释了为什么许多服用止痛药(如阿片类药物)的患者会出现ED问题(图3和图4)。因此，了解这些药物的作用机制对于勃起非常重要[10-18]。

图2．勃起过程与肾上腺素能、胆碱能系统、内皮细胞、平滑肌细胞和海绵状神经协同作用的关系。CN在去甲肾上腺素能、非胆碱能的介导下产生NO，胆碱能、肾上腺素能的介导下产生乙酰胆碱(Ach)。Ach进入内皮细胞，增加肌醇三磷酸，导致钙通过ENOS(内皮氧化亚氮合成酶)转化L-精氨酸，从而产生NO。NO激活GTP向cGMP的转化。PDE5酶将cGMP转化为5gmp。钙排出物导致肌肉松弛，然后血液进入CC，然后勃起。

图3。勃起过程与脑神经递质的关系。室旁核(PVN)具有与NO产生相关的阳性或阴性介质。催产素、多巴胺、谷氨酸、VGF都有积极作用。与GBA相反，阿片类、内源性大麻素具有负作用。催产素对下丘脑外区域如海马、脊髓有积极作用。NO对介导勃起的雄激素有积极作用

数字4.勃起功能障碍的治疗。一线治疗包括性心理和伴侣治疗，生活方式改变，睾酮补充治疗相关的性腺功能减退症，所有这些都与5型磷酸二酯酶抑制剂联合使用。如果以上方法无效，则采用第二种治疗方法，如胼胝体内注射、尿道内注射、真空收缩装置或联合治疗。如果上面的失败，那么第三条线是阴茎假体。

从内皮细胞释放的NO(一氧化氮)和CC(海绵体)海绵体神经CN(海绵体神经)激活鸟酰基环化酶，将GTP转化为cGMP[18,19]。当cGMP足够高时，cGMP依赖性激酶的激活会发生，导致下游几个靶点(离子通道)的磷酸化，导致CSMCS放松，并导致勃起(图1)。

PDE5酶[19-25]将cGMP转化为5 ' AMP，然后降低勃起过程所需的cGMP水平。像西地凡尼这样的药物阻断PDE5酶，然后增加和维持勃起过程所必需的cGMP水平。这是一个关键点，稍后将讨论在DM患者或根治性前列腺切除术后PDE5 (I)的高失败率。为了使PDE5 (I)发挥作用，NO是必需的，否则它们可能无效[25]。

当性刺激停止时，cgmp的产生也会停止。然后用PDE5酶水解cGMP。然后cGMP被灭活并转化为5 ' AMP。降低cGMP水平会导致CC的平滑肌细胞收缩，勃起过程停止(图1)。

相反，还有一种独立于NO的酶促过程[25,26]。它与腺苷酸环化酶将ATP转化为cAMP有关(图1)。它涉及另一种类型的PDE酶:pde2,3,4，将cAMP转化为5'AMP。通过CAMP激酶减少钙，然后放松平滑肌细胞，导致血液流入，然后勃起。例如，像罂粟碱这样的药物阻断PDE 2,3,4，增加camp的水平，导致camp激酶的磷酸化，然后引起平滑肌的放松，然后勃起。目前，许多患有糖尿病或RP后产生少量或不产生no的患者正在使用PDE 2,3,4抑制剂，因为该药物不需要no[25,26]。

血液动力学的勃起

在松弛状态下，动脉、小动脉和鼻窦收缩。窦间静脉丛和束下静脉丛宽大开放，通过使者静脉自由流动。pO₂静脉(35mmhg)。在直立状态下，窦壁的肌肉和小动脉放松，允许最大的血流流向顺应的窦间隙。大部分的小静脉由于扩张的正弦而被压缩。更大的束下神经丛小静脉被夹在中间，因为扩张的鼻窦和白膜有效地将静脉容量减少到最小。pO₂动脉(> 90mmhg)颅内压(> 100mmhg) [25,26]

ED的原因

ED的危险因素与心血管疾病相似。如前所述，阴茎是一个血管器官，它是内皮细胞最丰富的区域。高血压、血脂异常、糖尿病会引起如下影响:动脉粥样硬化和内皮依赖性弛豫功能受损。动脉粥样硬化导致动脉狭窄，内皮依赖性松弛受损导致血管舒张受损。然后两者都引起动脉供血不足，导致阴茎流入减少。

另一方面，动脉粥样硬化通过引起平滑肌萎缩和纤维化引起小梁损伤，进而导致静脉闭塞功能障碍。最终的结果是阴茎过度流出。同样，由于小梁松弛受损导致阴茎过度流出，内皮依赖性松弛受损导致静脉闭塞功能障碍。所以这两种情况的最终结果导致阴茎流入减少和过多的阴茎流出，所以没有血液持续出现，导致ED。

另一个重要的ED风险因素是睡眠呼吸暂停或肺部疾病，这被忽视了很多次。慢性缺氧似乎是ED相关的独立危险因素。缺氧影响血管张力，诱导血管生长因子的产生，抑制内皮介导的松弛，引起血管收缩。氧也可调节海绵体(CC)中NO的合成。也许高压氧舱治疗可以被加入到干细胞注射方案中(还需要更多的数据和研究)。衰老过程是另一个风险因素，它是由氧化应激引起的，然后导致ED。

血管内皮功能障碍是将ED和冠状动脉疾病联系起来的最可能的病理生理学因素，这些疾病都具有几乎相同的危险因素，如高血压、高脂血症、吸烟、肥胖、代谢综合征。ED患者大血管粥样硬化的发生率较高。低睾酮[26,27]与ED以及心血管发病率和死亡率相关。睾酮调节NO合成酶和PDE5的表达，维持血管平滑肌和内皮细胞的完整性。药物[27]，如用于治疗高脂血症的他汀类药物与ED有关。b受体阻滞剂增强α - 1-肾上腺素能系统可引起ED。SSRI、利培酮、奥氮平最有可能引起性功能障碍。

介绍ED的治疗方案

目前常规使用的治疗方案有4种(表4)。然而，在许多情况下，患者只接受PDI5抑制剂作为选择之一[27-31]。解决心血管危险因素和相应的治疗是非常重要的。一线治疗包括以下(表4):性心理和夫妻治疗;这是针对纯心因性ED和关系问题，生活方式改变;减轻肥胖男性的体重，戒烟，体育锻炼，补充睾酮治疗性腺机能减退症。如果上述治疗失败，可以同时使用PDI5抑制剂进行二线治疗。如果PDI5抑制剂失败，第三条线是(表4)，毛囊内注射，尿道内注射，真空收缩装置和联合治疗。如果以上都失败，第四行是阴茎假体，其满意率为98%(表4)。所有上述治疗方案都不提供阴茎组织复位，因此无法治愈ED。重要的是要提到心脏评估可能是必要的，因为ED被认为是冠状动脉疾病的表现症状。

在a . a . Carvalheira、N. M. Pereira、J. Maroco对327名患者的研究中et al。[31]的结果显示:只有148例(45.3%)患者服用PDE5抑制剂。160例(48.9%)停用PDE5抑制剂19例(5.8%)从未服用PDE%抑制剂。停止PDE5抑制剂的原因是38%的人说药物无效。15.7%的人担心心脏安全，13.7%的人担心费用。退出率最高的是DM组，78%，RP组，66%，8.7%因为缺乏自发性而停止。目前所有的治疗方法都只治疗症状，而没有解决根本原因。目前的研究重点是寻找一种治疗方法，可以逆转ED的发病机制，并有可能恢复和维持自然勃起的能力。其中一个选择是干细胞，它有再生和恢复组织的潜力。

干细胞在注射IC后如何移动?

IC注射后，间充质干细胞在CC中停留至少4周。在几项研究(临床前数据)中显示，1小时至4周不等[32-52]。在泌尿学的基因组学/干细胞研究中，“使用纳米颗粒监测人类间充质干细胞移植到勃起功能障碍大鼠的阴茎海绵体”[32]。本研究采用超顺磁性氧化铁纳米颗粒标记的人间充质干细胞(spon - mscs)移植到海绵体神经损伤大鼠的勃起功能障碍治疗，并通过分子磁共振成像(MRI)监测。

移植的MSPION-MSC在海绵体神经损伤大鼠体内可存活4周。勃起功能障碍恢复，表现为颅内压(ICP)和平均动脉压升高，并可通过MRI监测。在以前的临床前数据中，由于缺乏特异性标记物，细胞跟踪存在问题。最近的一项韩国研究使用纳米技术和核磁共振证明MSC在CC中停留了4周。间充质干细胞可分化成成骨、成软骨或成脂肪成分[32]。干细胞有分化成内皮细胞的能力，从而形成新的血管。它们也分化为平滑肌细胞，然后导致CC的再生。然而，由于它们从CC移动非常快，从1小时到长达4周，因此提出的作用机制似乎是一种旁分泌效应[32-52]。基质血管部分(SVF)是从抽脂物中获得的(通常需要60毫升脂肪组织)。下面将描述我们的协议。SVF由间充质干细胞、内皮细胞、成纤维细胞、生长因子、周细胞和平滑肌细胞组成。 The SVF pellet contains most of the time 250.000 cells, but only 2 % can adhere in the plastic dish, so only 2% become ADSC (adult stem cells).

RP /盆腔放疗

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤:大约80%的前列腺癌主要是局限性的［53 - 67］．在美国，2010年确诊了217.730例新病例，报告死亡32.050例。RP的主要和破坏性并发症之一是ED，约60.8%，放射治疗后ED为93.90%，RP(根治性前列腺切除术)后ED患者停用PDE5抑制剂的比例接近66%，只有43%的患者成功。

海绵状神经沿前列腺而行。即使在30年前引入了保留神经的RP，对CN的无意伤害或只是CN的完整会引起微妙的变化，这些变化在RP中是看不到的或不明显的。有通过“压碎”或“切除”CN的损伤模型(表5 B)。

	几乎从来没有或从来没有	有几次(远远少于一半的时间)	有时(大约一半的时间)	大多数时候(远远超过一半)	几乎总是或总是
你在性行为中勃起的频率是多少?	1	2	3.	4	5
当你在性刺激下勃起时，你的勃起有多用力到可以插入(进入你的伴侣)?	1	2	3.	4	5
当你试图性交时，你有多少次能够插入(进入)你的伴侣?	1	2	3.	4	5
在性交过程中，在你插入(进入)你的伴侣后，你有多少次能够保持勃起?	1	2	3.	4	5
	极其困难的	非常困难的	困难	有点困难	不困难
在性交过程中，保持勃起直至性交完成有多难?	1	2	3.	4	5
ED强度得分

表5所示。勃起强度得分

注:以下问题只能由在过去3个月内有性行为并有过性行为尝试的个人填写。对于性行为不活跃的个体，问卷可能会回答该个体上一次性行为活跃的时间(3个月或更长)。所有问题的前面都要加上过去4周的短语。

注:评分:严重:1-7。温和的8 - 11。。17 - 21温和的区间艾德:22日至25日

在根治性前列腺切除术或前列腺放疗后的患者中，注射IC后的干细胞移动到CV(海绵体神经)的盆腔主神经节，然后从那里开始再生已经发生壁状变性的纤维神经，从而试图改善NO(一氧化氮)的释放，试图重建CN(体神经)和海绵体之间的连接。不幸的是，在RP(根治前列腺切除术)后，CN受到损伤，因此没有释放no(一氧化氮)在CC(海绵体)，导致位于CC的小窦没有充血，然后导致CC缺氧，然后平滑肌细胞被胶原蛋白取代。CN损伤模型的临床前数据显示平滑肌与胶原蛋白比例降低。这最终导致CC(海绵体)的平滑肌细胞萎缩。NO的缺乏解释了PDE5抑制剂不能正常工作的原因。

糖尿病

2011年，在美国，2580万人(8.3%的人口)和1090万人是65岁及以上的糖尿病患者［68 - 74］．1980年全世界有1.53亿糖尿病患者，2008年有3.47亿糖尿病患者，估计到2030年将有5.52亿糖尿病患者。

糖尿病患者

50 - 75%的糖尿病患者有ED。值得注意的是，糖尿病患者出现ED的时间比糖尿病患者早10 - 15年[74-76]。糖尿病患者服用PDE5抑制剂的ED成功率仅为44%，糖尿病患者的ED成功率最高，接近78%。正是在这里，成体干细胞注射可能是有益的，可能是一种新的治疗方法，不仅可以治疗ED，还可以在更早的年龄甚至在其内部开始之前治疗DM。

DM引起ED的作用机制

糖尿病引起ED的机制主要与细胞凋亡有关［76 - 81］．临床前数据显示，MPG(盆腔主神经节)、CEC(海绵状内皮细胞)和CSMC(海绵状平滑肌细胞)中，线粒体碎裂以及CN(体神经)细胞死亡nNOS阳性神经元的含量减少。成体干细胞(MSC)的主要功能之一是其抗凋亡能力和再生组织、血管生成、抗纤维化和干细胞分化的能力。

佩罗尼氏病相关的ED

帕金森病影响总人口的7.1%［82 - 93］．在TA(白膜)上有斑块形成，可能导致疼痛、阴茎畸形和勃起的阴茎缩短。PD也会伴随ED。但是大多数PD患者都能勃起。Lopez的一项研究[84]:95人中有76人(80%)患有ED, 36%有动脉血流异常。Lopez研究中59%的PD患者有静脉闭塞功能障碍，这似乎是ED的主要原因。然而，从未检查斑块来评估它是否是ED的原因。到目前为止，没有研究提供证据证明PD (TA斑块)是ED的直接原因。似乎TA异常可以导致ED。注射IC干细胞改善阴茎畸形和相关的ED。

研究

有趣的是，第一个干细胞ED在2004年发表(表1)［25，94 - 131］．到2013年11月，共有34项额外研究(表2)。20项研究是在2011年之后发表的(表2)。所以问题是，为什么ED研究的加速明显发生在2012年之后。有35个临床前研究美国和法国的临床试验;19项CN损伤ED研究(表1和2)和10项糖尿病ED研究(表1和4)。大多数研究的干细胞来自脂肪组织(表1)。干细胞被注射到IC, IV或前列腺周。所有35项研究都改善了ED患者和动物模型的勃起功能(表2-4)。研究表明，与非ed模型相比，ICP增加了70%，以产生足够的勃起以进行插入(表1-4)。研究显示，勃起组织的平滑肌、内皮和神经均有改善(表2-4)。很少有研究记录了干细胞的移植或分化，表明干细胞的益处似乎是由一种旁分泌效应介导的，可能是由成纤维细胞生长因子CXCL5细胞因子介导的，CXCL5是一种有效的血管生成和中性营养因子。

年	2004 - 2011	2014 - 2013	2004 - 2013
许多研究
总计	15	20.	35
疾病模型:
老化	2	1	3.
CN受伤	7	12	19
高脂血症	1	0	1
T1DM	2	6	8
2型糖尿病	2	0	2
助教受伤	0	2	2
SC型
ADSC	5	13	18
BMMNC	1	0	1
伴着	4	5	9
EPCb	1	0	1
ESC	1	0	1
SkMSC	2	1	3.
睾丸SC	0	1	1
UCBSC	1	0	1

表1。发表的用于勃起功能障碍研究的干细胞数量

出版 一年	第一作者	CN伤害类型	干细胞类型	修改/补充*	移植的路线	参考
2004	Bochinski	粉碎	同种异体的ESC	BDNF转导	集成电路或intra-MPG	[98]
2006	金	横断	同种异体的SkMSC	没有一个	信用证	[99]
2009	秋天	5毫米切除	同种异体的BMMNC	没有一个	信用证	[100]
2010	Albersen	粉碎	自体ADSC	没有一个	信用证	[101]
2010	Kendirci	粉碎	同种异体的BMSC	P75LNGFR选择	信用证	[102]
2011	林	5毫米切除	AutologousADSC	没有一个	神经移植	[103]
2011	吸引	横断	同种异体的SkMSC	没有一个	信用证	[104]
2012	Fandel	粉碎	自体ADSC	没有一个	信用证	[105]
2012	金	粉碎	同种异体的BMSC	BDNF转导	Intra-MPG	[106]
2012	Kovanecz	5毫米切除	鼠标SkMSC	口服西地那非	信用证	[107]
2012	朴	粉碎	人类ADSC	BDNF PLGA	CN脚手架	[108]
2012	邱	辐射	同种异体的ADSC	没有一个	lV	[109]
2012	邱	粉碎	自体ADSC	没有一个	信用证	[110]
2013	宋	粉碎	人类ADSC	BDNF PLGA	CN脚手架	[111]
2013	金	粉碎	人类ADSC	神经生长因子凝胶	CN脚手架	[112]
2013	你	没有描述	人类BMSC	没有一个	lC + Periprostatic	[113]
2013	你	拉伸	人类ADSC	没有一个	lC + Periprostatic	[114]
2013	崔	粉碎	人类睾丸SC	没有一个	Periprostatic	[115]
2013	应	粉碎	自体ADSC	没有一个	信用证	[116]

表2。干细胞治疗海绵状神经损伤勃起功能障碍的发表研究

出版 一年	第一作者	动物模型	干细胞类型	修改/补充*	移植	参考
2007	Bivalacqua	衰老大鼠	同种异体的BMSC	以挪士转导	信用证	[117]
2008	Nolazco	衰老大鼠	鼠标SkMSC	没有一个	信用证	[118]
2010	阿卜杜勒•阿齐兹	衰老大鼠	同种异体的BMSC	没有一个	信用证	[119]
2010	黄	高脂血症大鼠	自体ADSC	没有一个	信用证	[120]
2012	妈	助教损伤大鼠	自体ADSC	没有一个	SIS贪污	[121]
2013	马匹	助教损伤大鼠	人类ADSC	没有一个	Intraunical	[122]

表3。发表的干细胞治疗非海绵状神经损伤的研究，非糖尿病

出版 一年	第一作者	病人/动物模型	干细胞类型	修改/补充*	移植的路线	参考
2010	Bahk	2型糖尿病患者	同种异体的UCBSC	没有一个	信用证	[123]
2010	加西亚	ZDF老鼠	自体ADSC	没有一个	信用证	[124]
2011	郭台铭	STZ大鼠	同种异体的EPC＃	VEGF转染	信用证	[125]
2011	邱	STZ大鼠	同种异体的BMSC	没有一个	信用证	[126]
2012	邱	STZ大鼠	同种异体的BMSC	VEGF转染	信用证	[127]
2012	太阳	STZ大鼠	同种异体的BMSC	没有一个	信用证	[128]
2012	西松	STZ大鼠	同种异体的ADSC	没有一个	信用证	[129]
2012	Ryu	STZ鼠标	同系的SVF	没有一个	信用证	[130]
2013	他	STZ大鼠	同种异体的BMSC	KCNMA1转导	信用证	[131]
2013	刘	STZ大鼠	人类ADSC	VEGF转导	信用证	[132]

表4。发表的干细胞治疗糖尿病性勃起功能障碍的研究

在糖尿病中显示血糖和糖化血红蛋白降低:临床前数据显示两个阶段:早期阶段SC促进b细胞功能。晚期改善胰岛素抵抗。通过胰岛素靶组织中GLUT 4表达的增加和磷酸化胰岛素受体底物1 (IRS-1)和AKT蛋白激酶B的升高介导。

如前所述，大多数SC在1天至4周内脱落(最近的纳米技术和核磁共振研究显示在4周内脱落)，时间依赖性下降。临床前数据很难显示SC在CC中，即使勃起功能改善，SC似乎更倾向于移动到骨髓，支持间充质细胞的作用。在CN损伤大鼠模型中，SC通过上调SDF-1介导向MPG(盆腔主神经节)移动。然后它们移动到支持它们起源的骨髓，然后它们充当持续再生和修复活动的蓄水池。在临床前数据中，平均注入CC的干细胞数量为100万个。

非常重要的一点是IC(海绵状内)路线与IV(静脉)非常相似。海绵窦是一组与静脉静脉相似的小静脉。与体循环相比，CC中松弛状态下的血液流动较慢，因此可以更好地保留在CC中。如前所述，阴茎血管系统是体内内皮最丰富的区域，因此即使少量的细胞也足够移植。由于干细胞如何工作的理性似乎更多的是一种旁衬效应，移植，那么少量的干细胞将足够注射，并看到改善。提出的理论是，SC可以从IC路径移动到骨髓因为它们是间充质干细胞并且倾向于到达它们的起源点之一也就是骨髓然后从那里可能调节免疫系统，防止细胞凋亡，血管生成，到其他器官例如心脏，肾脏然后继续再生过程。IC干细胞注射可能是一种替代途径，技术难度比尝试将SC植入胰腺或心脏要小。这种替代途径需要更多的研究。一种方法是使用纳米技术标记，并通过核磁共振(MRI)跟踪它们，看看其他器官会发生什么动作。也许一旦进入骨髓，它们就会直接向其他细胞发送信号并以这种方式工作。目前的干细胞治疗方法是将细胞输送到损伤部位，例如做心导管插入并将其放入血管或注射到心肌，这是一种高风险的程序，相比于IC注射。

临床前和临床数据还显示ED模型的峰值速度降低，海绵体动脉平均22厘米/秒(表4)。注射IC SC后，峰值速度增加到70厘米/秒以上，这似乎是获得勃起所需的峰值速度。

同种异体脐间充质干细胞也被注射到CC中，无不良反应。没有过敏反应。JY Bahk和Lee在2010年的韩国研究中，将1500万异体脐带血注射到CC中，对7例2型糖尿病患者显示了抗糖尿病作用。

目前有2项临床试验。法国临床试验I-II期着眼于IC骨髓单核细胞在RP ED后患者中的安全性。美国试验:观察自体ADSC注射IC治疗器质性勃起功能障碍的安全性和疗效。

IC干细胞注射技术:直立针技术与方案

文献中没有对IC干细胞注射的描述。临床前和临床资料描述它只是IC注射。我将介绍ERECTUS SHOT技术，如果操作正确，将有最小的并发症风险。还将描述ED的协议。

由于干细胞工作的两个主要作用机制是细胞分化/移植和或旁分泌作用。细胞移植的记录很少，这更多的是干细胞的旁分泌效应。基于这一原理，SVF被放置在PRP(富血小板血浆)中。PRP含有丰富的生长因子，操作简单。

患者接受详细的有针对性的病史检查，检查之前提到的风险因素，如心血管风险因素，如高血压、高脂血症、肥胖、代谢综合征、睡眠呼吸暂停等。

治疗前使用问卷调查:ED强度评分(表5)。ED强度评分与勃起能力、插入伴侣的能力和维持勃起的能力有关。体检是为了检查颈动脉杂音、心脏杂音、心跳、腹部杂音、脉搏以及血管和灌注。还有生殖器检查，阴茎评估，如松弛状态下的大小和d畸形，阴茎斑块，睾丸大小和睾丸结节。还有直肠和前列腺检查。

阴茎检查

长度

正常长度因比赛而异，但有一个公认的平均长度。在非勃起状态下进行测量，方法是向前拉阴茎头，拉伸阴茎，将尺子浸入阴茎周围的耻骨脂肪，直到骨头，这样测量是从骨头到龟头，而不是从皮肤到龟头。它测量的是阴茎的实际长度，而不是表面长度。拉伸不直立的长度至少为7厘米。在直立状态下，用同样方法测量的长度至少为11厘米。阴道的平均长度为10厘米，这使得阴茎的正常长度为11厘米。

宽度和直径

对于正常的直径没有共识，但如果用锥度测量，周长至少应该是10厘米。需要注意的是，无论阴茎的直径如何，阴道周围的肌肉都将其收紧。

平直度

阴茎大部分是直的。然而，许多男性的阴茎弯曲程度不同。这就带来了外观问题。如果弧度超过30度，尤其是向下或向两侧，也会使性交困难或疼痛。所谓弯曲，我们的意思是阴茎的基部是直的，但远端有一个弯曲点。笔直的阴茎向上、向下或没有弯曲的一侧不被认为是弯曲的。

角

阴茎通常与腹部表面成90度角．这可能会有所不同。这个角度可能是锐角，阴茎指向上方，也可能是钝角，阴茎指向下方。这是可以接受的，只要它不使性交困难或干扰个人或他的伴侣的心理。向下的刚性阴茎是勃起的阴茎。勃起并不一定意味着阴茎应该指向前方或上方。

尿道口

这是阴茎顶端龟头的排尿口。尿道下裂是一种尿道入口不在阴茎顶端的疾病，而是沿着阴茎下表面的某个地方。这可能需要手术矫正。

该方案已被专门设计为直立肌注射程序的一部分，包括:CBC, CMP, TSH, HBA1C，胰岛素，脂类，总睾酮和游离睾酮，雌二醇，LH，催乳素，PSA, U/A。还进行了心电图体检。与患者讨论IC注射和抽脂的知情同意和风险/好处/可能的副作用的知情同意。根据需要进行心脏状态评估。

方法

病人接受水辅助抽脂术获取脂肪。使用这项技术的主要原因之一是因为脂肪的完整性甚至可以看到脂肪组织上的血管。与传统抽脂或手动注射器抽吸相比，患者恢复速度也更快。水辅助抽脂(WAL)是一种抽脂手术，提供了良好的结果，患者的舒适和美观的结果。

WAL脂肪组织是adMSC的有效来源，产生的细胞数量与其他技术收获的脂肪组织分离的细胞数量范围内。从WAL组织分离的adMSC是活的，具有间充质分化潜力。在这方面，WAL组织可用于自体脂肪移植，是adMSC分离的合适来源。WAL组织的基质血管部分表现出较高的活力，平均每毫升组织含有2.6×105个cd34阳性细胞。从WAL收获的脂肪中产生的基质血管分数(SVF)相当高，平均每克组织有6.1×105cells个，CD34阳性细胞比例很高。从WAL收获的脂肪中分离出的MSCs粘附在组织培养塑料上，并在培养中增殖[132]。

也简单的学习曲线为新医生学习吸脂。以及以非常快速和非常均匀的方式渗透膨胀流体的能力。此外，该设备还能够清除渗入其中的30%的肿胀液体，从而最大限度地降低利多卡因毒性的风险，而这种毒性可能是致命的。此外，它还可以根据需要放置更多的膨胀流体。该系统是封闭的，脂肪进入一个特殊的密封容器称为脂收集器，以保持脂肪组织的无菌。

选择抽脂的部位要用无菌的温热洗面奶(洗必泰)清洁。医生戴无菌手套和手术服，身体，头部和口腔口罩。通常收集100毫升脂肪组织。值得一提的是，在脂肪收集过程中不使用全身麻醉。减少抽脂术后并发症的风险。病人保持警觉和清醒。不需要静脉镇静。

实验室套房是我们手术室套房的附属。一旦脂肪被收获，然后在封闭的脂肪收集器中以无菌的方式被带到实验室。层流罩已经被激活。带脂肪的脂收集器被放置在层流罩中。然后脂肪按照我们的程序进行处理。无动物来源(AOF)酶用于脂肪消化过程或使用我们的非酶脂肪加工，这是操作员依赖。我们的非酶法主要是清洗和离心。SVF的数量、可用性和临床反应相似，但不使用酶。你可以选择使用流式细胞仪或细胞计数器。一旦得到SVF，球团就被分离。 The pellet is mixture with 12 ml of PRP.

Frectus拍摄技术

IC注射技术的解剖学和基本原理

为了进行正确的IC注射，了解阴茎的解剖结构是很重要的。避免尿道穿孔、背侧动脉穿孔、静脉破裂导致血肿、阴茎勃起和或神经损伤等并发症。阴茎内有3个圆柱体，被2层带筋膜的薄肌肉和一层皮肤包围。三个圆柱体之一是覆盖尿道的海绵体。另外两个圆柱体分别是:右侧海绵体和左侧海绵体。

每个CC都是由勃起组织组成的，其形式是被称为“正弦曲线”的微观球形空间，可以容纳血液，当血液流入时，它会膨胀。每个正弦曲线都被平滑肌包围，平滑肌控制着它的直径。窦状动脉被包围在CC的外壁那是一层坚固的，可膨胀的纤维组织层叫做白膜。

神经血管束是一组神经、动脉和静脉的集合，沿着阴茎上表面从龟头延伸到阴茎底部。它包括从龟头传递感觉的神经:阴茎的背神经。如下面所述，要避免注射的一个区域是在12点处因为神经血管束的背侧位置。在阴茎的底部(朝向腹部)，海绵体通过其最深处(脚)和骨头之间的粘连与骨盆相连，并通过将海绵体连接到骨盆中部和前腹壁的韧带(悬韧带)与骨盆相连。

每个海绵体都有一条供血动脉和一条放血静脉。静脉始于海绵体内的海绵体壁(白膜)和鼻窦之间，因此，如果鼻窦扩张，就可能压迫静脉，阻止血液流出海绵体。阴茎被皮肤覆盖，下面是一层薄薄的组织，叫做科尔筋膜，下面是一层薄薄的肌肉，叫做达托斯肌或巴克筋膜。

说明:直立人注射注射IC

在阴茎部位放置三联麻醉膏，静置45分钟。病人也被指导使用自我管理的氧和氧化亚氮的50%浓度。这是一种病人控制的止痛剂，用于办公室使用，在几秒钟内生效，立即缓解疼痛和焦虑。值得一提的是，在氧气和氧化亚氮比例为50:50的情况下，它是一种止痛剂，而不是麻醉剂。接受直立人注射的病人可能会预期疼痛，而疼痛会产生焦虑。

直立人技术包括在站立的位置上对阴茎做适当的标记。注射时采用仰卧位，头部抬高45度角。阴茎的标记如下:在站立姿势下，阴茎处于松弛状态，医生将阴茎以与腹部平行的90度角抬起并抓住阴茎。

执行时钟虚拟标记。用记号笔记录3条线:一条在12点钟方向，第二条在3点钟方向，第三条在9点钟方向。用记号笔标出注射点，即2点和10点。通常会注射2或4个点，这取决于阴茎的大小，有时也取决于病人可获得的PRP的数量。12毫升的PRP和颗粒悬浮液被分成3毫升每3毫升注射器。一个28 3/4针用于注射。

针头将穿透以下结构:皮肤，然后是一层叫做科勒筋膜的薄层，然后是一层叫做达托斯肌或巴克筋膜的薄肌肉然后注射器将感受到我称之为"撕裂薄膜"的感觉。进入海绵体后，注射器会有一种“破膜”的感觉。一旦进入CC，对注射过程应该没有阻力，PRP和SVF的混合物应该很容易流动。

在手术结束时，在吸脂部位放置一件压缩服。病人可以在同一天发生性交。作为一种预防措施，患者在出院前被要求排空，以确保没有肉眼血尿。直立人技术如果操作正确应该不会引起任何瘀斑，血肿。

主要内容是:干细胞脂肪消化过程，实验室要求，干细胞知识，血液处理协议，以获得PRP(富血小板血浆)抽脂技术，适当的患者选择和膨胀麻醉，直肠肌IC注射技术。提供这种治疗的医生必须经过适当的培训。

直立人注射的程序和方案被设计为门诊病人。不需要全身麻醉。使用上述工具，该过程可以在办公室环境下执行，遵循基本的实验室和抽脂指南。学习线性曲线的过程取决于许多因素。这些因素可能包括之前的抽脂训练或一些基本的外科手术技能。对于一个完全没有经验的医生来说，线性曲线呈指数增长，很容易实现，这取决于他们的训练。脂肪组织的水辅助抽脂。

结论

我们的技术是一种安全的吸脂术。我们首选的技术是WAL(水辅助抽脂)，因为脂肪消化后计数较高，对患者容易，脂肪组织的完整性好。临床前资料和临床资料显示勃起功能障碍恢复。为了避免并发症，适当的训练和干细胞方案指导是很重要的。如果遵循正确的手术技术，并发症是罕见的。实验室指南和脂肪消化过程使用动物源酶或非酶允许适当的SVF具有良好的活力和极好的干细胞计数。

IC干细胞的作用机制似乎与营养机制有关。尽管ED得到了改善，但移植的记录似乎很少。然而，干细胞似乎保持CC至少4周。然后它们移动到骨髓，因为它们是间质细胞的起源。

这篇文章的目的是带来临床前数据，可以应用到门诊临床设置带来一个新的方案。这篇综述的另一个主要观点是，也许使用IC注射可能是将间充质细胞输送到循环系统的另一种途径，因为它类似于静脉注射。提出的想法是，也许使用IC注射，干细胞会移动到骨髓，从那里直接或发送信号到其他器官，如胰腺，避免了将干细胞直接放入胰腺的需要这是一个非常危险的过程，会引起并发症，如出血，胰腺炎，败血症等。同样的方法可能也适用于其他器官，如心脏，目前研究的是将干细胞送入冠状动脉循环，然后迅速冲洗或注射到心肌，这同样是引起并发症的高风险程序。

所有临床前和临床数据显示，注射IC干细胞是安全的，并均显示IC峰值收缩压的改善。研究还表明它可以抗糖尿病，降低血糖和糖化血红蛋白。ED最早出现在DM发病前10 - 15年，所以也许在早期给这些患者注射ED不仅可以改善ED的破坏性影响，还可以改善糖尿病。干细胞从CC转移到其他器官还需要更多的研究。也许可以利用纳米技术和核磁共振来追踪干细胞。

糖尿病患者由于RP和或辐射导致ED, PDE5 (I)抑制剂失败率很高，不幸的是，这种疗法没有恢复功能，因为它们需要内皮细胞和海绵状神经产生一氧化氮才能有效。不幸的是，糖尿病和RP患者的一氧化氮含量很低。干细胞有重建功能的潜力，在海绵状神经和内皮功能增强一氧化氮的产生，使PD5抑制剂在DM和RP的环境中更好地发挥作用。

总之，对于因糖尿病、RP后和器质性原因导致ED的患者来说，使用胼胝体内自体脂肪来源干细胞注射是一种安全有效的替代选择。更多的研究正在进行中，希望能让这种手术适用于普通人群。

的利益冲突

没有一个

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