摘要

STAT3是一种重要的细胞转录因子，在细胞因子和生长因子的刺激下激活细胞的级联生存和增殖信号程序。STAT3形成了许多上游激活信号通路的收敛点，需要维持正常和致癌状态。作为一种活性转录因子，它控制了下游基因的转录，参与了癌症发展的各个步骤，如细胞增殖、迁移、免疫逃避和血管生成。已知它在许多癌症中具有组成性活性，约40%的乳腺癌病例为激活的STAT3阳性。除了已被充分研究的pY705激活(典型途径)外，据报道，STAT3还经历了其他的翻译后修饰，如pS727和K685Ac(非典型途径)，目前似乎在包括乳腺癌在内的许多癌症中负责触发激活的STAT3。因此，在任何特定的癌症中，STAT3信号的这些翻译后修饰(PTM)的正确指定和靶向能力可能是治疗STAT3过表达患者的关键。

关键字

STAT3，非典型途径，STAT3抑制剂，乳腺癌，Her2, SOCS3, PIAS

简介

STAT蛋白家族

信号转导和转录激活因子(STAT)是一个转录因子家族，由七个成员组成——stat1、2、3、4、5a、5b和6[1]。STAT家族蛋白质成员的长度约为。̴750 ~ 800个氨基酸和一个普遍的结构，其特征是存在各种结构域，如- n端结构域、螺旋螺旋结构域、DNA结合结构域、SH2结构域和一个c端转激活结构域。含有亮氨酸拉链样区域的n端结构域是与其他共激活物如CBP/p300、c-Jun和Nmi相互作用所必需的。SH2结构域介导的与激活受体的结合需要螺旋结构域;DNA结合域是识别目标DNA一致性序列所必需的。SH2结构域是识别另一个STAT分子上的pY705残基以形成二聚体所必需的结构域，而c端转激活结构域包含保守的Tyr和Ser残基，它们是磷酸化后激活STAT的关键。已知STAT家族成员可以形成异二聚体或同二聚体，在配体刺激下启动下游转录活性[2,3]。

STAT家族的成员在多种细胞因子或生长因子的作用下被激活。其一般机制是在配体结合后，受体(如EGFR、IL-6受体)发生二聚，随后受体上酪氨酸残基发生自磷酸化或交叉磷酸化事件。受体激活后，细胞质中的STAT蛋白通过其SH2结构域被募集到磷酸化的受体上，导致STAT分子上Y705残基的磷酸化。在磷酸化后，STAT与受体分离，并与另一个磷酸化的STAT分子二聚，形成活性二聚体，可转移到细胞核并调节其转录活性[1,4]。STAT蛋白参与调控细胞分化、增殖、发育、凋亡和炎症等多种正常生物功能。对单个STAT成员的基因敲除研究已经确定了每个STAT蛋白的正常生物学功能。STAT1、2、4和6的缺失主要导致免疫功能障碍[5-7]，STAT5a和5b的缺失导致乳腺和乳生成[8]发育缺陷，而仅STAT3的缺失被发现是胚胎致死的[9]。在STAT家族的所有成员中，已知STAT3和STAT5在许多类型的癌症中过表达，如口腔癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌以及几种血液系统恶性肿瘤。

STAT3信号的致癌作用

STAT3是STAT家族蛋白的重要成员之一，是一种细胞质因子，它将激活的细胞因子和生长因子受体的信号传递到细胞核，在细胞核中调节基因转录。已知STAT3调节与细胞周期相关的基因集的转录，如细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白E1和p21;细胞存活-例如Bcl-2, Bcl-xL和Fas;血管生成和转移-如VEGF, SNAIL, SLUG等[10]。除了正常的功能外，STAT3还参与了肿瘤的发生和转化过程。Yu等和Cao等人[11,12]的开创性工作表明STAT3在肿瘤发生中的作用，表明STAT3在v-Src转化细胞系中被组成性激活。随后，Bromberg等人表明，v-Src的致癌转化需要STAT3的构成性激活，而STAT3的构成性激活形式的转染和表达足以诱导来自乳腺或前列腺组织[13]的永生化成纤维细胞和正常上皮细胞系的转化。这些发现共同表明，异常的STAT3活性可导致基因表达程序的永久性改变，进而可导致恶性表型。

STAT3的组成性激活已被广泛报道在实体瘤和血液恶性肿瘤中，包括白血病和淋巴瘤，它已被用作预测疾病进展的预后标记。例如，据报道，在胃癌中，与pY705 STAT3[15]阴性的患者相比，pY705 STAT3水平高的患者总生存期较短。STAT3的激活增强已被报道在前列腺癌和卵巢癌以及[16]的情况下。有报道称，在结直肠癌[17]中，STAT3表达与肿瘤浸润程度、淋巴结转移和肿瘤分级呈正相关。STAT3表达的增加已被证明可以预测许多癌症的最坏临床结果，如宫颈癌[18]。食管年代鳞状细胞癌[19]和头颈鳞状细胞癌[20]。根据这些证据，现在很清楚的是，当STAT3以活化形式出现时，在许多人类肿瘤中是一种被强化的肿瘤发生介质。因此，阻断或抑制STAT3信号被认为是许多癌症的治疗靶点。

STAT3信号的调节

已知pY705残基磷酸化对STAT3信号的激活是由受体酪氨酸激酶(EGFR, PDGFR等)，非受体酪氨酸激酶(Src, abl激酶)和细胞因子受体如JAKs[21]介导的。除了Y705残基磷酸化外，STAT3也在S727残基磷酸化。已知S727位点的磷酸化是由许多不同的激酶如MAPK、CDK5等介导的。STAT3在pY705和pS727位点的磷酸化导致STAT3信号[23]的完全转激活。最近有报道称，CBP/p300介导的STAT3在K685残基上的乙酰化也增强了激活的STAT3分子[24]的转录和二聚体形成能力。

在许多癌症中已经观察到STAT3的异常和构成性激活。导致癌症中STAT3水平异常高的主要途径包括:首先，肿瘤微环境中细胞因子和生长因子的分泌增加，以促进邻近细胞[25]中STAT3的旁分泌/自分泌信号通路以及蛋白酪氨酸激酶的过表达，从而实现STAT3的过度刺激[26,27]。第二，由于SOCS3、ptp和PIAS蛋白等STAT3途径抑制剂的表观遗传改变和表达水平降低，导致负反馈环的丧失[28,29]。第三，激活STAT3的SH2结构域的体细胞突变，如Y640F、D661H、D661V、D661Y和N647I，增加SH2基序的疏水性，促进Y705残基的磷酸化和二聚事件[30-32]。

STAT3信号的负调控

pia蛋白质

PIAS或激活STAT3的肽抑制剂是一个由五种蛋白质组成的家族，即PIAS1、PIAS3、PIASy、PIASxa和PIASxb。PIAS的主要作用是抑制STAT家族成员的DNA结合和转录活性。PIAS蛋白由三个基本区域组成——一个与核受体相互作用的N端LXXLL基序，一个富含丝氨酸的c端和一个中央无名指结构域，这是PIAS结合伙伴[33]的sumylation所必需的。据报道，PIAS蛋白在细胞核内组成性表达，并持续抑制STAT家族蛋白的功能。众所周知，每一个PIAS家族成员都可以调节各自STAT蛋白的功能，例如，PIAS1与STAT1和p53, PIAS3与STATs 3, 5a, 5b和Gfi, PIASx与雄激素受体，PIASy与LEF1[34-36]。PIAS蛋白如何改变STAT3家族、p53等转录因子的功能尚不清楚，但最近的数据表明，PIAS在与其相互作用伙伴结合时诱导的sumoylation可能是[33]的关键调节机制之一。

据报道，在胶质母细胞瘤[37]中，PIAS表达下调，而STAT3激活和细胞增殖相互增加。另一项关于肺鳞状细胞癌的研究也发现PIAS和pSTAT3表达水平[38]呈负相关。在乳腺癌中，miRNA-21被报道可以抑制PIAS的表达并增强STAT3致癌信号[39]。在预测PIAS作为乳腺癌的关键治疗靶点之一之前，需要对PIAS蛋白在乳腺癌中的表达水平和活性进行更深入的研究。

SOCS3蛋白质

细胞因子信号抑制因子(SOCSs)是由SOCS 1-7和CIS这8个家族蛋白组成的。soc家族成员包括一个可变长度的n端结构域，一个与pTyr包含JAKs、gp130和其他细胞因子受体的结构域相互作用所需的中央SH2结构域，以及由三个与E3泛素连接酶复合体结合所需的α螺旋组成的c端soc盒结构域，E3泛素连接酶复合体与信号蛋白结合并诱导蛋白酶体降解[33,32]。

SOCS蛋白抑制STAT3信号的三个主要机制包括:i)通过与STAT3竞争与激活受体的pTyr基序结合，ii)通过直接与JAK受体结合并使其失活，iii)通过SOCS盒结构域[40]与信号蛋白结合并靶向其进行蛋白酶体降解。除了作为STAT3信号通路的抑制剂外，SOCS3也是STAT3通路的下游转录靶点。因此，在细胞因子或生长因子的诱导下，SOCS3的下游水平增加，导致通过负反馈循环抑制STAT3。然而，在正常情况下，SOCS3信令受到严格的控制。在一些癌症中，由于表观遗传改变导致SOCS3表达的缺失导致STAT3信号增强，进而增加整体细胞存活和增殖[40,41]。在乳腺癌患者中，SOCS3表达缺失被认为是预后不良的生物标志物，并被证明与[42]淋巴结转移增加有关。最近有报道称，在TNBC的情况下，SOCS3的启动子在CpG岛受到AcK685 STAT3和DNMT1相互作用的甲基化，从而促进肿瘤生长[43]。

蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPs)

在正常和癌症情况下，磷酸化都是调节和激活STAT3信号的可逆关键事件。细胞内存在的磷酸酶通过失活机制[21]密切检查异常的和构成的STAT3磷酸化和信号。经典的ptp家族可以被广泛地分为两类——受体ptp，如CD45，依赖于配体的刺激来启动去磷酸化活性;非跨膜ptp，包括SH2结构域，包含SHP1, SHP2, PTP1B(磷酸酪氨酸磷酸酶1B)和TC-PTP/ PTPN2 (T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶)，包含调控序列和催化结构域，控制它们的激活。已知蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B)可以去磷酸化JAK2、TYK2、STAT 5a和STAT 5b，而TC-PTP和SHP2可以去磷酸化JAK2、STAT1、STAT3和STAT5。PTPMeg2是在乳腺癌中发现的一种新的磷酸酶，可以直接去磷酸化STAT3。TC45是PTPN2的一种亚型，核定位，调节pS727和pY705修饰对STAT3活性的反向影响。TC45被pS727 STAT3激活，而被激活的TC45反过来使STAT3的pY705残基脱磷，从而控制细胞中特定STAT3修饰形式的池和下游的生物功能。[44]。

除了ptp，还有另一组异质磷酸酶称为DSPs(双特异性磷酸酶)。这些磷酸酶与经典的PTPS具有相同的去磷酸化机制，除了它们的活性位点的构建方式可以识别磷酸-tyr和磷酸- ser /thr残基。一些DSP包括MAPK磷酸酶(MKPs)， KAP(周期蛋白依赖性激酶相关磷酸酶)，肌管蛋白(MTMs)和vh1相关DSP (VHR)。磷酸蛋白磷酸酶2A (PP2A)是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，其在STAT3上的活性取决于STAT3相互作用蛋白，如SIPAR (STAT3相互作用蛋白作为抑制因子)与pY075-STAT3相互作用并促进去磷酸化，而14-3-3ζ保护pS727-STAT3免受PP2A的影响[44,45]。

STAT3激活的功能评估方法

了解STAT3在癌症中的信号通路是破译STAT3致癌作用的关键。开发用于监测活细胞中STAT3活性的细胞传感器，可能使研究能够了解在正常和疾病条件下捕获的途径的微小和复杂细节。因此，为了更好地了解STAT3信号的调控因子并识别潜在的抑制剂，人们在开发细胞内传感技术方面进行了各种尝试，这些技术可以利用活细胞原位捕获STAT3信号事件。

生物条件下STAT3激活的主要调节因子是蛋白质酪氨酸激酶。在过去，人们已经开发了传感器来监测蛋白质酪氨酸激酶的活性，作为研究STAT3激活的评估。主要突破来自于两个GFP类似物——CFP(青色荧光蛋白)和YFP(黄色荧光蛋白)的开发，为FRET(荧光共振能量转移)对的生成铺平了道路。制备了融合到GFP变体- CFP和YFP的STAT3结构物，并使用活细胞荧光光谱和FRET监测这些融合的STAT3结构物检测STAT3二聚和细胞因子刺激活性的能力。与未处理的对照物相比，IL-6处理后的基础FRET信号增加了两倍，表明STAT3磷酸化和[46]二聚增加。随后在同年，另一种基于BRET(生物发光共振能量转移)原理的STAT3传感器被开发出来，用于监测活细胞中配体刺激前STAT3分子的预结合。一个STAT3融合到Rluc (Renilla荧光素酶)供体分子和另一个融合到EYFP(增强黄色荧光蛋白)受体分子的STAT3被用作BRET伙伴。我们观察到，在没有配体刺激的情况下，STAT3在细胞质中形成不稳定的复合体，在EGF刺激下重组形成更强的二聚体，如BRET比[47]的增加所示。在另一项光学报道STAT3酪氨酸残基磷酸化的研究中，STAT3β的Trp564残基被基因突变为L-(7-羟基香豆素-4-基)乙基甘氨酸。与7HC-STAT3β相比，与Src激酶孵育后，7HC-STAT3β在448nm处荧光增强，在416 nm处出现第二个荧光峰。为了进一步证实Y705残基的磷酸化与荧光强度的增加有关，将Y705突变为Y705F。Y705F-7HC-STAT3β的发射峰与7HC-STAT3β相同，即使与Src激酶孵育，其光谱也没有变化，表明荧光的变化是STAT3[48]的SH2结构域酪氨酸705磷酸化的一个指标。

STAT3癌基因与乳腺癌

构成性STAT3信号通路在乳腺癌中的作用。50-60%的乳腺癌病例发现STAT3过表达[49]阳性。已知IL6/gp130/JAK通路和旁分泌信号通路参与了乳腺癌中STAT3的激活和磷酸化，正如在乳腺癌细胞系[50]中检测到的。基于不同实验方法的研究已经在许多患者中分析了磷酸化STAT3的定位和表达水平。

通过在FFPE组织中使用IHC监测STAT3和pY705 STAT3的表达水平和定位，分析了STAT3信号在浸润性乳腺癌患者中的预后意义(n=1270)。此外，我们还使用逆相蛋白阵列(RRPA)对STAT3和pY705的STAT3表达进行了量化，同时分析了来自metric队列的STAT3基因表达。核定位型pY705 STAT3的过表达与肿瘤小、肿瘤分级低、淋巴血管浸润阴性、激素受体阳性亚型和低Ki67增殖标志物等临床病理参数呈正相关，并与乳腺癌特异性生存期(BCSS)的改善呈正相关。在BCSS改善和预后标志物良好的病例中，metric队列中观察到较高的STAT3转录水平，这表明核pY705 STAT3的高水平是[51]乳腺癌的良好预后标准。在另一项研究中，基于组织微阵列的STAT3和pY705 STAT3分析在346例淋巴结阴性乳腺癌病例队列中进行。其中23%的患者STAT3核表达阳性，短期生存明显改善，43.5%的患者pY705 STAT3核表达阳性，短期(5年)和长期(20年)生存明显改善[52]。最近一项基于生物信息学的STAT3基因特征分析显示，它们在基底样乳腺癌中更常见，但在腔内A型或腔内B型乳腺癌中不常见。所获得的差异基因签名在免疫信号和炎症途径中更为常见，这是一种与基底样乳腺癌相关的表型，但在管腔a或B[53]中不存在。

越来越多的证据也强调了STAT3信号通路在乳腺癌癌干细胞群维持中的作用。乳腺癌细胞由CD44+CD24 -和CD44 - CD24+两种居群类型组成。基于免疫组化的CD44+CD24 -和CD44 - CD24+标记分析在浸润性和原位乳腺癌的大队列中进行，发现CD44+CD24 -群体在基底样乳腺癌中更占优势，而管腔肿瘤在CD44 - CD24+型中富集。IL-6/JAK2/STAT3通路在CD44+CD24 -乳腺癌细胞中具有活性，在异种移植模型中，JAK2抑制剂治疗不仅抑制了其生长，而且显著阻断了肿瘤的生长[54,55]。Her2过表达增加了STAT3的磷酸化和干细胞标志物如Oct-4、Sox-2和CD44的表达。在Her2过表达细胞中，STAT3的下调不仅降低了干细胞标记物的表达，还降低了肿瘤球形成能力，提示Her2-STAT3信号转导是耐药的潜在机制[56,57]。基于肿瘤样本和细胞系模型的研究已经确定了参与癌症进展的不同STAT3靶基因。在乳腺癌患者样本中，STAT3表达与survivin[58]、Cyclin D1[59]、Twist[60]、MMPs[61]、HIF1α[62]水平之间存在直接的正相关。

癌症中STAT3的本构激活和信号转导

pY705磷酸化:典型途径

STAT3被认为是一种潜伏的细胞质转录因子，在与其上游激活的激酶受体结合后被激活，随后被位于c端转激活域的酪氨酸705残基磷酸化。pY705 STAT3通过SH2结构域-pY705残基相互作用与另一个pY705 STAT3分子二聚，形成稳定的二聚体并易位至核。导入素-α/导入素-β1/Ran复合体和核定位信号(NLS)的存在促进了STAT3二聚体向细胞核的易位[63]。STAT3核内部通过与启动子区域的干扰素γ DNA共识序列(γ -激活序列[GAS])结合，调节各种下游靶点的转录。它调节与细胞生存、增殖、迁移、分化等多种基本细胞功能相关的基因的转录[64]。上游信号通过保守的Y705残基磷酸化触发STAT3信号的激活被认为是典型的激活途径。

已知通过Y705残基磷酸化激活STAT3是由多个上游输入介导的。质膜上存在的受体如gp130受体，缺乏内在的酪氨酸激酶活性，并吸收JAK家族的细胞质激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，还有诸如EGFR、PDGFR、Her2、FGFR、VEGFR、IGFR和HGFR等具有内在的酪氨酸激酶活性的受体，其本身可磷酸化Y705残基并诱导STAT3激活[3,31]。除了存在于质膜上的受体外，还有一些细胞质激酶也可以激活STAT3信号，如Bcr-Abl融合蛋白、Src激酶家族和骨髓X-linked (Bone Marrow X-linked, BMX)激酶[65]。多种配体如细胞因子(IL6, LIF, OSM, L-10，和IL-11)和生长因子(EGF, PDGF和CSF-1)都可以刺激STAT3信号。最近有很多报道表明，即使是GPCRs也可以通过与鞘氨甘素-1-磷酸受体-1 (sp -1)相互作用，在许多癌症中调节STAT3的激活和信号转导(图1)[66]。

图1:癌症中激活STAT3信号通路．STAT3信号的激活是通过不同的上游受体来实现的，已知这些受体参与了癌症的进展。有受体酪氨酸激酶具有内在的酪氨酸激酶活性，如gp130受体和TLR (Toll样受体)，也有生长因子受体缺乏内在的激酶活性，同样依赖于细胞质激酶。有一类可溶性ser/thr激酶，如Src-Abl，也可以激活细胞质STAT3。与RTKs和非RTKs不同，GPCRs通过鸟嘌呤核苷酸交换激活，进而激活下游的STAT3信号级联。在所有条件下，胞质STAT3分子通过磷酸化被激活，随后是STAT3二聚体的同质二聚体和核易位。在STAT3核内，二聚体开启了癌症发展的各个方面所必需的转录程序。

已知STAT3信号的典型通路负责调节癌症进展的各个方面的基因表达，如免疫逃避，血管生成，增殖，抑制凋亡等。多年来，癌症中STAT3通路的激活是通过STAT3的pY705形式来检测的。pY705 STAT3已被用作乳腺癌、结肠癌、骨肉瘤和许多其他癌症的生物标志物，用于预测疾病的预后和总生存率。因此，针对上游受体或直接干扰STAT3二聚体来抑制典型STAT3信号的抑制剂已经被开发出来。早期认为STAT3的正常和致癌功能主要依赖于其典型的激活途径。但最近有许多报道强调了STAT3激活的替代途径的存在，它可能依赖于经典的规范STAT3途径，也可能不依赖[67]。

STAT3的pS727磷酸化和K685乙酰化:非典型途径

STAT3信号的非典型通路与STAT3功能无关，而与经典的Y075磷酸化无关。最近的文献数据表明，STAT3在另一个关键的残基S727位点发生磷酸化。除了STAT2外，STAT家族的所有成员已知在S727残基处发生磷酸化。S727残基位于STAT3约c端转激活域区域。离Y705残基22个氨基酸[68]。已知有许多聚合激酶负责在S727位点磷酸化STAT3，如MAPK、JNK、PKC家族，包括PKC-δ、PKC-ε和CDK5[22,69]。随着最初的发现，人们认为STAT3的S727位点和pY705位点的磷酸化是STAT3完全激活的必要条件[70]。随后许多报道强调了pS727和pY705在癌症中调节STAT3功能的独立作用。它可能对pY705 STAT3功能有相互抑制作用，也可能有相反的作用。

在黑色素瘤[71]和慢性淋巴细胞白血病[72]中，观察到STAT3通路的持续激活，几乎所有病例中都检测到pS727，而极少数样本中存在pY705 STAT3。STAT3在S727残基处的磷酸化对细胞的存活和转录活性都很重要。对于胶质母细胞瘤(GBM)，高水平的pS727 STAT3导致较短的无进展生存期[73]。GMB细胞系中pS727 STAT3水平的升高与固有辐射抗性的增加相关，在那些pS727 STAT3水平较高、pY705 STAT3不表达或表达较弱的GBM细胞系中，使用Gö6976抑制剂治疗可诱导放射致敏[74]。pS727和pY705 STAT3的差异作用也决定了小鼠胚胎干细胞(mESC)的命运。pY705 STAT3对mESC的自我更新是绝对必要的，而pS727主要调控mESC从多能状态向神经元分化的转变[75]。结直肠癌中，当拓扑异构酶I抑制剂对DNA造成损伤时，cdk5在pY705缺失的情况下与STAT3在S727位点结合并磷酸化，并诱导DNA修复基因Eme1的表达，提示对化疗的另一种内在耐药机制[76,77]。

在细胞系和患者样本中，pS727 STAT3表达水平与乳腺癌ER阴性状态也存在显著相关性。pS727 STAT3与肿瘤大小和肿瘤分期均呈正相关，而pY705 STAT3与肿瘤大小和肿瘤分期无相关性。siRNA敲除ER表达后，ER阳性乳腺癌细胞系中pS727表达增加，表明ER直接或间接调节STAT3表达[78]。最近，位于线粒体的STAT3功能的重要性也得到了强调。线粒体定位的STAT3增加了ETC成分的活性，如琥珀酸氧化还原酶(复合体II)， ATP合酶(复合体V)和乳酸脱氢酶，从而调节癌症中的细胞呼吸。在乳腺癌中，与pY705 STAT3相比，定位于线粒体的主要pS727 STAT3通过抑制活性氧的产生促进肿瘤生长和转移[79]。

除了S727位点的磷酸化，STAT3还经历了位于SH2结构域685氨基酸位点的赖氨酸残基的乙酰化。STAT3的乙酰化是由p300/CBP组蛋白乙酰转移酶蛋白与STAT3的c端结构域相互作用诱导的，该结构域在与IL6或IL6和p300/CBP均为[23]的刺激下进一步增强。K685残基乙酰化后，STAT3的核定位增强，DNA结合能力增强，活化活性增强。元等．(2005)首次报道了lysine685残基的乙酰化对STAT3形成稳定的二聚体和调节基因转录至关重要，即使在没有pY075和pS727残基[24]的情况下也会发生转录。p300的乙酰化作用在HDAC 1或HDAC 2处理后减弱。而K685乙酰化的缺失导致调控细胞增殖和存活的关键STAT3下游基因如cyclin D1、c-myc和Bcl-xL的表达减少。

与使用免疫组化[43]检测的相邻正常组织样本相比，STAT3乙酰化形式在黑色素瘤、结直肠癌、卵巢癌[80]、肺癌以及三阴性乳腺癌中表达增强。STAT3乙酰化水平的增加促进了肿瘤的生长在活的有机体内而K685R突变表达细胞的肿瘤生长明显减慢。据报道，乙酰化的K685 STAT3与DNMT1相互作用，使CDKN2A、DLEC1、STAT1、TP53、SHP-1和SOCS3等抑癌基因启动子区CpG岛甲基化，从而降低它们的表达和抑癌功能。在TNBC细胞系中，K685乙酰化的STAT3-DNMT1相互作用也通过甲基化启动子抑制ERα的转录。白藜芦醇(一种组蛋白去乙酰化酶激活剂)显著降低了STAT3 K685的乙酰化，随后在蛋白质和mRNA水平上增加了ERα的表达，并使TNBC细胞对他莫西芬诱导的细胞死亡[43]敏感。已知乙酰化的K685 STAT3在胃癌中与CD44相互作用并调节细胞周期蛋白D1基因的转录[81]。

乙酰化的STAT3也被认为调节非典型的NF-κB信号通路。在p300/CBP存在时，STAT3的激活增强了STAT3的K685乙酰化，从而激活STAT3。乙酰化的STAT3反过来激活IKKα激酶，导致p100蛋白C端两个关键丝氨酸残基的磷酸化，这是p100到p52的过程所必需的。p52过表达可保护细胞不经历凋亡途径。过表达K685R乙酰化突变体可显著减少p100到p52的过程，从而诱导细胞死亡。因此，乙酰化K685 STAT3与p100到p52处理的相互作用提供了癌细胞可能采用的另一种生存途径来逃避治疗[82,83]。也有报道强调uSTAT3 (unphospylated STAT3)与NFκB相互作用并形成复合物，通过与importin-α3相互作用转移到细胞核。细胞核内uSTAT3和NFκB复合体调节RANTES、IL6、IL8、MET和MRAS等基因的转录(图2)[84]。

图2:STAT3激活的经典规范和非规范途径。在各种生长因子或细胞因子的刺激下，STAT3的典型通路被受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶激活。激活的受体磷酸化Stat3的Y705残基，导致二聚体的同型二聚体和核易位，随之而来的是细胞周期、增殖和细胞生存基因的转录增加。活跃的Stat3信号通过各种负极被不断地保持在检查之下

像SOCS3, PIAS和ptp这样的反馈循环来抑制活性途径。已知Stat3的S727残基在各种上游激酶(MAPK, ERK, CDK5, CK2)的响应下被激活，但一些未知的机制。pS727单独或与pY705共同形成非典型通路，下游激活与细胞增殖、存活、DNA修复、耐药和一些未知基因有关的基因。除了S727残基磷酸化外，STAT3在K685残基上也发生乙酰化，即使在没有pY075和pS727的情况下也能诱导STAT3同质二聚。乙酰化的Stat3二聚体与DNMT1相互作用，甲基化肿瘤抑制基因的启动子，如CDKN2A, DLEC1, STAT1, TP53，

SHP-1和SOCS3抑制其表达。已知STAT3的非磷形式与NFκB相互作用并形成复合物，下游激活NFκB相关基因的转录。

已知STAT3在K140残基处也会发生可逆甲基化。组蛋白甲基转移酶Set9使STAT3甲基化，而赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1使STAT3去甲基化。K140残基的甲基化是一个次要于S727磷酸化的核事件。已知这种特殊的修饰会降低STAT3分子的DNA结合和转录活性[85]。

STAT3抑制剂

众所周知，STAT3广泛存在于肿瘤中，其有效的功能抑制可能被证明是一种有价值的抗癌策略。这导致了许多关于识别STAT3靶向化合物的研究。已经报道了几种STAT3靶向策略。针对STAT3多个激活步骤的抑制剂已经被开发出来。多种细胞表面受体抑制剂，如肽适体KDI1和小分子PD153035与EGFR相互作用，抑制STAT3在Y705的磷酸化，防止其激活和二聚。Ponatinib抑制FGFR可以降低STAT3磷酸化和肿瘤生长在活的有机体内[86]。来自STAT3蛋白n端结构域螺旋的短肽与STAT3蛋白结合并抑制其转录活性。在另一种方法中，为了阻断STAT3活性，STAT3二聚体是药物开发研究界的目标。靶向阻断STAT3 SH2结构域的STAT3二聚阻断剂是STAT3抑制肽，如15-DPP、rPP-C8、LLL12、FLLL31和FLLL32。这些化合物抑制活性二聚体的形成，因此抑制STAT3的激活[87]。也有去磷酸化STAT3的抑制剂，如白藜芦醇，顺铂，姜黄素。G四聚寡核苷酸在微摩尔浓度下抑制STAT3，但由于该化合物体积大且依赖钾，限制了细胞传递，因此其使用存在问题。诱饵寡脱氧核苷酸(dodn)具有dsDNA的短片段，包含转录因子共识结合序列[31]。显示STAT3组成表达的细胞，在这种情况下，使用STAT3 dodn处理可通过阻止其核易位诱导细胞死亡。

有一种观点认为STAT3是一种“不耐药靶标”，因此旨在针对JAK激酶抑制激活的STAT3信号。各种靶向JAK激酶的抑制剂，如Ruxolitinib, Tofacitinib, Momelotinib, Fedratinib等[3]已经被评估。JAK抑制剂如WP-1066、LS-104和CEP-701继续进入临床试验，但其中一些因不良反应[40]而停止。通过靶向JAK抑制STAT3的激活也值得怀疑，因为JAK抑制也会改变其他下游蛋白靶点。因此，开发直接靶向STAT3激活的抑制剂仍然是一项复杂而富有挑战性的任务。综上所述，STAT3是一个很有吸引力的癌症治疗靶点，其在癌症进展中的作用有明确的证据。针对STAT3上下游激活子的靶向药物尚待开发。一些靶向STAT3的抑制剂已在临床试验中(表1)。然而，确定STAT3的直接抑制剂具有挑战性，但进一步深入分析分子变异及其在STAT3下游信号调控中的作用将为开发新的抑制剂铺平道路。

抑制剂	IC50值	抑制方式	临床试验阶段	参考
Ruxolitinib	JAK1 = 2.7海里 JA JAK2 = 4.5海里	JAK1/2抑制剂	二期	［88］
Tofacitinib	1海里	激酶抑制剂	第三阶段	［89］
Baricitinib	JAK1 = 5.9海里 JAK2 = 5.7海里	JAK1/2抑制剂	第三阶段	［90］
Momelotinib	JAK1 = 11海里 JAK2 = 18海里	JAK1/2抑制剂	第三阶段	［91］
Filgotinib	JAK1 = 10海里 JAK2 = 28 nM, JAK3 = 810海里TYK2 = 116海里	JAK1抑制剂	二期	［92］
Pacritinib	23海里	激酶抑制剂	二期	［93］
金诺芬	3.37μM	STAT3磷酸化	二期	［94］
Indirubin	5μM	抑制STAT3的磷酸化	-	［95］
Nifuroxazide	3μM	抑制STAT3激活	＿	［96］
Stattic	5.1μM	抑制STAT3激活和核易位	＿	［97］
氯硝柳胺	0.7μM	STAT3的激活、核易位和转活化	二期	［98］
Cerdulatinib	JAK1 = 12海里 JAK2 = 6海里 JAK3 = 8海里	激酶抑制剂	二期	［99］
FLLL32	< 5μM	JAK2 / STAT3抑制剂	-	［One hundred.］
s31 - 201	86μM	抑制STAT3二聚	-	［101］
姜黄素	15.9μM	抑制STAT3的磷酸化	阶段I / II / III	［102］
3, 3 ' -diindolyl-methane	17μM	抑制STAT3的磷酸化	阶段I / II / III	［103］
齐墩果酸/CDDO - Me	4μM	抑制STAT3的磷酸化	阶段I / II / III	［104］
AZD1480	0.26纳米	JAK2抑制剂	第一阶段	［105］

表1．目前应用于各种癌症临床试验的潜在STAT3抑制剂列表

结论

越来越多的研究证据表明，除了在乳腺癌和其他癌症中已经确立的经典经典激活途径(pY705 STAT3)外，非典型信号(pS727和K685Ac)在激活和调节STAT3功能方面发挥着不明确的作用。pS727 STAT3在CLL、黑色素瘤、乳腺癌和肺癌中的意义表明，STAT3通路可以独立于pY705磷酸化作用，控制细胞生存和肿瘤生长。即使没有pY705残基，STAT3的K685乙酰化也能独立诱导STAT3二聚。形成的稳定二聚体可与DNMT1相互作用，抑制肿瘤抑制基因的表达，促进肿瘤细胞生长。STAT3的不同翻译后修饰很可能改变了STAT3二聚体的转录偏好，并调节了一组不同的转录程序，这些程序可能是刺激依赖性的。因此，根据上述证据，现在很明显，STAT3 pY705不应该再被认为是STAT3激活的唯一签名，而需要考虑和评估其他修饰作为STAT3靶标同样重要的PTM标记。这不仅有助于靶向活化的STAT3的正确人群，而且还有助于将该靶点的不同PTM形式与特定疾病条件相关联，并可能在未来被证明是一个有前途的药物靶点。

确认

我们感谢机构和设施对这项工作的支持。感谢来自印度新德里DBT (BT/PR3651/MED/32/210/2011)的研究支持。

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