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摘要

接触烟草烟雾是婴儿发生突然和意外死亡的主要危险因素。尼古丁的成分主要由细胞色素P450 (CYP) 2A6代谢，由于其对胎儿发育的不利影响而受到特别关注。在本研究中，我们进行了一项关联研究体内CYP2A6基因表现与SIDS受试者的多态性。基因分型的体内CYP2A6基因表现采用PCR-RFLP法。受试者包括疑似SIDS受试者(n=71)和健康的日本成年人(n=225)的控件。主要等位基因频率* 1，* 1 b,* 4分别为0.436、0.364、0.200x²= 1.66)。相对于…的频率体内CYP2A6基因表现* 1的优势比和95%置信区间* 1 b和* 4SIDS组分别为1.20(0.79-1.80)和0.71(0.41-1.25)。以纯合子为基础的分析＊1/* 1的优势比和95%置信区间＊1 b/* 1 b和＊4/* 4健康对照组为1.50 (0.69 ~ 3.24)，SIDS为0.55(0.11 ~ 2.78)。本研究结果提示体内CYP2A6基因表现在不明原因的婴儿猝死易感性增加中没有作用。

关键字

SIDS, CYP2A6多态性，关联研究，尼古丁

介绍

通过公共卫生努力，特别是通过"重返睡眠"运动，婴儿猝死综合征(SIDS)已有所减少，但它仍然是新生儿早期死亡的一个主要原因。接触烟草烟雾是发生SIDS的主要危险因素，因为它对胎儿发育中的神经系统和出生后期间[1]的影响。许多流行病学研究表明，统计上小岛屿发展中国家的显著增加，如相对风险增加2至3倍，可归因于母亲吸烟[2,3]。烟雾中含有多种成分，但与SIDS有关的尼古丁尤其值得关注，因为它在胎盘中的外显率及其对胎儿发育的不利影响。

摄入的大部分(80-90%)尼古丁在肝[4]中通过细胞色素P450 (CYP) 2A6代谢为可替宁和3 ' -羟考替宁的非活性形式。个体间代谢差异明显，这主要归因于体内CYP2A6基因表现多态性。三个主要的等位基因* 1，* 1 b和* 4，在东亚人群中存在[5,6]。除了野生型* 1，* 1 b3'侧翼区域的部分基因转换与CYP2A7，使酶活性[7]的作用有限。相比之下,体内CYP2A6基因表现* 4，产生的不相等交叉事件之间的3-prime侧翼区域体内CYP2A6基因表现和CYP2A7是缺乏氧化酶活性[8]的空等位基因。各种等位基因的存在明显地影响了酶对药物的活性。特别是,* 4纯合子在人肝微粒体中几乎没有尼古丁代谢。本研究旨在澄清是否体内CYP2A6基因表现遗传多态性，包括基因的缺失* 4纯合子，可能与个体对SIDS的易感性有关。

材料和方法

主题

在2005年至2012年期间，从东海大学医学院和大阪大学医学院两个法医部门的尸检中提取了71名不满12个月的受试者的DNA，这些受试者在全面尸检和随后的检查后曾怀疑患有SIDS。作为对照，使用了225份来自没有亲缘关系的健康成年日本人的DNA样本。两组之间进行了性别调整。该项目已获东海大学医学院机构伦理委员会批准。健康的志愿者和疑似小岛屿发展中国家受害者的父母均已书面知情同意。

基因分型

采用限制性片段长度多态性(RFLP)技术对PCR产物进行基因型鉴定Acc二世和生态我是中岛所描述的那种人et al。[9]。该等位基因命名来源于人细胞色素P450 (CYP)等位基因命名数据库(http://www.cypalleles.ki.se/)。对照组各等位基因的Hardy-Weinberg平衡采用卡方检验。基因型和等位基因频率体内CYP2A6基因表现采用卡方检验或Fisher精确检验比较病例和对照，计算优势比(or)和95%置信区间(95% ci)，评估等位基因和基因型分布差异的影响。采用病例-对照模式进行基因型关联检验，假设共显性(纯合子和杂合子比较)和显性遗传模型[10]。比较的差异在t-测试和曼-惠特尼测试。

结果

疑似SIDS组71例(男性40例，56.3%;女性31例，43.7%)，平均年龄20.2±10.9周。详细情况见表1。在吸烟者和非吸烟者之间的比较中，较年轻且妊娠期较短的吸烟母亲更容易发生婴儿死亡，但差异不显著(表2)。

表1。CYP2A6多态性相关研究对象的基线特征

特征	SIDS疑似受试者(n= 71)
婴儿年龄(周)	20.2±10.9
婴儿的性别	男,40 (56.3%);女,31 (43.7%)
出生体重(g)	2864±513
孕周	38.2±2.3
现场俯卧位	* 35/62 (56.5%)
母亲的年龄	27.5±5.4
母亲吸烟	* 12/49 (24.5%)

*没有所有科目的资料。

表2。母亲吸烟者与不吸烟者的基线特征比较

	不吸烟者(n= 37)	吸烟者(n= 12)	P在t以及
婴儿年龄(周)	19.5±11.4	20.8±12.6	0.37
出生体重(g)	2931±439	2702±618	0．12
孕周	38.6±1.3	37.3±3.4	0.097
母亲的年龄(年)	27.7±5.6	25.4±5.8	0．14

的体内CYP2A6基因表现采用PCR-RFLP法确定基因型。对照组(n=225)，等位基因频率* 1，* 1 b,* 4，分别为0.436、0.364、0.200。的分布体内CYP2A6基因表现对照组的基因型与哈迪-温伯格平衡(x²= 1.66,P= 0.89)。

表3显示了SIDS与对照组之间的等位基因和基因型差异。当OR为等位基因的频率体内CYP2A6基因表现* 1的or和95% CI为1.00，体内CYP2A6基因表现b * 1和体内CYP2A6基因表现* 4健康对照组为1.20 (0.79 ~ 1.80)，SIDS为0.71(0.41 ~ 1.25)。在基因型分析中，or和95% ci分别为＊1/* 1 b，＊1/* 4，＊1 b/* 1 b，＊1 b/* 4,＊4/* 4来＊1/* 1健康对照组和SIDS样本的患病率分别为0.54(0.25 ~ 1.19)、0.59(0.24 ~ 1.44)、1.50(0.69 ~ 3.24)、0.51(0.19 ~ 1.35)和0.55(0.11 ~ 2.78)。在显性遗传模型中未发现显著差异。这些结果表明体内CYP2A6基因表现遗传多态性不是影响SIDS的重要决定因素。

表3。基因型之间的联系体内CYP2A6基因表现和小岛屿发展中国家的发生

基因型	控制(n= 225)	SIDS (n= 71)	或	95%可信区间
* 1 / * 1	47 (0.21)	19日(0.27)	1．00
* 1 / * 1 b	64 (0.28)	14 (0.20)	0.54	0.25 - -1.19
* 1 / * 4	38 (0.17)	9 (0.13)	０．５９	0.24 - -1.44
* 1 b / b * 1	33 (0.15)	20 (0.28)	１．５０	0.69 - -3.24
/ * 4 * 1 b	34 (0.15)	7 (0.10)	0.51	0.19 - -1.35
/ * 4 * 4	9 (0.04)	2 (0.03)	0．55	0.11 - -2.78
* 4占主导地位的
* 1 / * 4 a, b * 1 / * 4 * 4 / * 4	81 (0.36)	18 (0.25)	1．00
其他人	144 (0.64)	53 (0.75)	1.66	0.91 - -3.02
等位基因
* 1	196 (0.44)	61 (0.43)	1．00
* 1 b	164 (0.36)	61 (0.43)	1．20	0.79 - -1.80
* 4	90 (0.20)	20 (0.14)	0．71	0.41 - -1.25

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讨论

婴儿猝死的真正原因尚不清楚，但婴儿猝死(SUDI)是由外部窒息到自然疾病的多因素事件。小岛屿发展中国家必须尽可能地从SUDI病例中排除。单基因疾病如QT延长[12]、脂肪酸代谢不足[13]和先天性中枢性通气不足综合征[14]是潜在的原因。另一方面，与中枢神经系统通路相关的多基因因素也被认为是导致发病的原因[15,16]。作为烟草烟雾的主要神经毒性成分，尼古丁通过影响脑干核中的尼古丁乙酰胆碱受体来影响呼吸和唤醒[17]。

尼古丁的主要代谢途径是C可替宁的氧化。在体内CYP2A6基因表现* 4纯合子，血药浓度的可替宁/烟碱比值在循环烟碱半衰期2 h[18]时为零。这一结果意味着负责尼古丁代谢的主要基因是体内CYP2A6基因表现,这* 4纯合子表现出严重的代谢受损。而且，由于* 4在东亚人群[6]中，等位基因频率在0.1 ~ 0.2之间广泛分布，我们推断体内CYP2A6基因表现在日本人口中可以清楚地评估多态性。虽然我们收集了尽可能多的DNA样本，但在目前的相关性研究中，未观察到与不明原因的婴儿猝死有显著关系。

通过对怀孕期间和出生后吸烟状况的问卷调查，确认了12例SIDS患者的母亲吸烟情况。此外，两个完全不足的课题体内CYP2A6基因表现* 4基因分型证实为纯合子，但两位母亲均不吸烟。我们意识到家长吸烟的不安。另一项设计的研究可能是为了澄清个体间尼古丁代谢差异的影响。

一些研究小组报道了SIDS与尼古丁代谢相关基因多态性的相关性研究。兰德et al。[19]显示在三种基因型分布或等位基因频率中均未观察到与SIDS的关联GSTT1和CYP1A1多态性。然而,王et al。[20]报道这些基因的多态性与低出生体重有关，提示对烟草烟雾暴露带来的其他健康问题的易感。Poetschet al。[21]显示在G472A (E158K)中FMO3， A/A纯合子在SIDS病例中出现的频率高于对照组，提示G472A多态性FMO3可能是小岛屿发展中国家的遗传风险因素。除了对与5 -羟色胺转运体和自主神经系统早期发育相关的各种基因的广泛研究外，尚未确定关键的决定因素[15,21,22]。除了单基因关联研究外，在未来的[23]中，使用下一代测序仪进行大量DNA序列分析或使用微阵列技术进行全基因组SNP分析也是必要的。

总之，流行病学分析表明，吸烟是偶发SIDS的主要危险因素。目前的遗传学研究体内CYP2A6基因表现日本人群法医尸检中SIDS疑似受试者的多态性表明无显著相关性。然而，为了评估个体间尼古丁代谢差异的影响，另一种策略可能是必要的，因为收集涉及吸烟父母的病例很困难。

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