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摘要

microRNA146a rs2910164多态性与缺血性卒中的发生有关；然而，不同研究的结果并不一致。本报告旨在研究rs2910164 G/C多态性与缺血性卒中风险之间的关系。已经进行了几项研究来探讨这种单核苷酸多态性与亚洲人缺血性中风之间的关系，但发表的结果是相互矛盾的。在本研究中，我们进行了荟萃分析，以进一步评估亚洲人群中的这种关联。所有相关文章均从PubMed、EMBASE、CNKI、万方数据库和CQVIP数据库中检索，自成立日期至2015年2月。使用Stata 11进行统计分析。使用具有95%置信区间（95%CI）的合并优势比（OR）来评估关联强度。通过漏斗图、Begg试验和爱格试验检查可能的发表偏倚。有6项研究符合荟萃分析条件，包括2242例病例和2359例对照。总的来说，在等位基因（OR=1.051，95%CI:0.881，1.254）、显性（OR=1.092，95%CI:0.909，1.311）、隐性（OR=1.036，95%CI:0.738，1.454）、纯合子（OR=1.080，95%CI:0.726，1.608）和杂合子（OR=1.092，95%CI:0.961，1.242）下，rs2910164与缺血性卒中之间没有显著相关性亚洲人群的遗传模型。基于种族的分层分析表明，在中国人群中，rs2910164与缺血性卒中没有关联（均P>0.05），尽管这种关联在韩国人中存在。我们的荟萃分析表明，miR-146a单核苷酸多态性rs2910164在亚洲人群中与缺血性卒中无关，尽管它在韩国人群中是一个危险因素。

关键字

缺血性中风，microRNA-146a, rs2910164，单核苷酸多态性，meta分析

介绍

中风是老年人致残和死亡的主要原因，约73%-86%的中风是缺血性的[1，2]．所有缺血性中风的遗传率为37.9% [3.]MicroRNA是一类小的调节性RNA，通过与3′非翻译区的mRNA靶点相互作用影响细胞蛋白质组和转录组[4]．最近的研究表明，mirna在调节细胞发育、分化、生长和代谢的关键生物学过程中发挥着重要作用[5]．在过去的几年中，一些流行病学研究评估了SNP rs2910164与亚洲人缺血性中风之间的关系，但这些研究结果未能达到一个协议。用于调查SNP rs2910164和缺血性中风在亚洲人群中，我们使用新的可搜索数据进行了荟萃分析。

材料和方法

搜索策略

我们在电子搜索PubMed、EMBASE、CNKI、CQVIP、万方数据库成立至今。以下搜索词被单独使用或相互组合使用:“中风”或“脑缺血”或“脑梗死”与“脑梗死”组合使用。rs2910164”或“微rna - 146 a”或“mir - 146 a”。所有符合条件的研究都纳入了我们的meta分析。本文还对纳入文献的参考文献列表进行了回顾。

入选标准

选择的原始研究应符合以下纳入标准:a)关于两者之间的相关性rs2910164缺血性中风风险;B)病例对照研究，c)全文;d)基于亚洲人口;e)充分的基因型分布数据，以估计具有95%置信区间(CI)的优势比(OR);f)排除会议论文；g)对照群体的基因型分布必须处于Hardy-Weinberg平衡(HWE)。

数据提取

两位研究人员阅读所有符合上述纳入标准的出版物，并独立提取数据。通过讨论解决了分歧。每一项纳入的研究均收集以下数据:第一作者姓名、发表日期、国家、研究设计、病例总数和对照组总数以及发生频率rs2910164病例和对照组的多态性。

统计分析

采用Pearson拟合优度卡方检验对对照组各研究的基因型分布进行HWE检验。采用Q检验和不一致性指数(I²） ［6]．当P<0.10或I²> 50%6]，采用随机效应模型计算，否则采用固定效应模型计算pooled OR。效应大小用OR和95% CI表示。采用5种遗传模型进行数据汇总:等位基因模型(G等位基因vs C等位基因)、显性模型(G/C + G/G vs C/C)、隐性模型(G/G vs G/C + C/C)、纯合子模型(G/G vs C/C)和杂合子模型(G/C vs C/C)。按种族进行亚组分析。采用漏斗图、Begg检验和Egger检验评估可能的发表偏倚[7]．所有统计检验均由STATA 11 (STATA, College Station, Texas, USA)进行。统计学显著性水平设为P< 0.05。

结果

选择过程和学习特点

我们的文献搜索最初确定了38篇文章，PUBMED (n=9)， EMBASE (n=12)， CNKI (n=13)，万方(n=2)， CQVIP (n=2)。如果有重复的研究，只包括最新和最全面的研究。文章参考书目的手动搜索没有发现任何额外的研究。最后，六项研究[8-13]（2242例和2359例对照）符合纳入标准并参与当前的荟萃分析。在所有研究人群中，一个是韩国人群，另一个是中国人群。所有研究均采用病例对照设计。这些研究的所有对照均为医院人群，处于Hardy-Weinberg平衡。主要特征、基因型和等位基因d表1总结了这些研究的分布情况。

表1。纳入meta分析的所有研究的主要特征和等位基因分布

HWEP：PHardy-Weinberg平衡检验为每个研究对照组的值。

荟萃分析结果

meta分析的主要结果见表2。总的来说，SNP rs2910164与缺血性中风在所有遗传模型中均未发现显著相关(表2和图1)，在中国人群中也未发现显著相关。然而，在按种族划分的亚群分析中，在等位基因、纯合子和隐性模型下，在韩国人群中发现了显著的关联。

表2。rs2910164多态性与缺血性中风相关的meta分析结果

遗传模型	种族渊源	或(95%置信区间)	P	我2	P-heter
等位基因
	整体	1.051 (0.881, 1.254)	0.582	75.80%	０．００１
	中国人	1.011 (0.820, 1.245)	0.921	76.20%	0．002
	朝鲜文	1.241 (1.055, 1.460)	0.009
纯合子
	整体	1.080 (0.726, 1.608)	0.703	78.00%	< 0.001
	中国人	0.985 (0.616, 1.575)	0.949	78.20%	０．００１
	朝鲜文	1.594 (1.134, 2.240)	0.007
杂合子
	整体	1.092 (0.961, 1.242)	0.175	0.00%	0.474
	中国人	1.068 (0.915, 1.245)	0.404	5.10%	0.378
	朝鲜文	1.163 (0.907, 1.491)	0.233
占主导地位的
	整体	1.092 (0.909, 1.311)	0.348	53.60%	0.056
	中国人	1.051 (0.842, 1.311)	0.661	56.90%	0.055
	朝鲜文	1.259 (0.995, 1.592)	0.055
隐性
	整体	1.036 (0.738, 1.454)	0.839	74.70%	０．００１
	中国人	0.952 (0.641, 1.415)	0.809	74.30%	0.004
	朝鲜文	1.461 (1.072, 1.990)	0.016

中国人口1564/1806(病例/对照)，韩国人口678/553;P:综合效应的P值;或:优势比;置信区间:置信区间;P-heter: Q的p值进行异质性检验;P-heter <0.05或I时，采用随机效应模型²> 50%;否则，采用固定效应模型。等位基因模型(G等位基因对C等位基因);主导模式(G/C + G/G vs. C/C);隐性模型(G/G vs. G/C + C/C)纯合子模型(G/G vs. C/C);杂合子模型(G/C vs. C/C)。

图1．rs2910164多态性和缺血性中风的meta分析与种族亚组分析。随机效应模型下的ORs森林样地。等位基因模型:G等位基因对C等位基因;纯合子模型:G/G vs. C/C杂合子模型:G/C vs. C/C主导模式:G/G +C/G vs. C/C;隐性模型:G/G vs. C/G + C/C。或:优势比;置信区间:置信区间。

发表偏倚

采用Begg漏斗图和Egger’s线性回归检验评估纳入研究的发表偏差。rs2910164多态性与缺血性卒中相关性漏斗图的形状没有显示任何明显不对称的证据(图2)。Begg’s和Egger’s检验也没有显示在整体研究中所有遗传模型下发表偏倚的任何统计证据(Begg’s检验:P等位基因模型=0.26，P=0.26为纯合子模型，P=0.85对于杂合子模型，P=0.85为主导模型P=0.10，分别为隐性模型;症的测试:P等位基因模型=0.37，P=0.25纯合子模型P杂合子模型=0.83，P=0.49为主导模型P=0.24为隐性模型，分别)和亚组分析。因此，本研究没有发表偏倚的证据。

图2。在整体meta分析中，rs2910164在缺血性卒中风险中的漏斗图。(A)等位基因模型(G vs. C);(B)主导模式(G/G+C/G vs. C/C)。王新宏。:标准误差;日志:对数;或:优势比。

敏感性分析

进行敏感性分析以确定纳入标准的修改是否会影响分析结果。每次删除一项涉及荟萃分析的研究，以确定单个数据集对所研究的每个miR-146a多态性的合并ORs的影响。我们的结果表明，没有个体研究显著影响了总体OR（图3）。

图3．每项研究对rs2910164合并OR对缺血性卒中风险影响的敏感性分析。(A)等位基因模型(G vs. C);(B)主导模式(G/G+C/G vs. C/C)。置信区间:置信区间。

讨论

miRNA多态性的变化可能会影响pre-miRNA向其成熟、调节形式的加工，因此可能有助于对常见人类疾病的易感性[14]．已知miRNA基因表达的改变与中风的发病机制有关，包括动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、神经元细胞死亡、氧化损伤、炎症和水肿的形成[15]．然而，miRNA基因高度保守，在miRNA序列中发生SNPs相对较少[16]．越来越多的证据表明，单核苷酸多态性可能对疾病易感性有重要的贡献。

一些研究报道了miR-146a多态性与缺血性卒中易感性之间的关联。Huang报道，携带G等位基因或GG基因rs2910164的受试者可能增加缺血性中风的风险[13]Jeon发现在韩国人群中rs2910164的G等位基因与缺血性中风相关[12，与胡适的研究相一致et al。［9]在中国人口中。另一方面，刘et al。［11和朱et al。［10]未发现rs2910164等位基因/基因型与缺血性中风之间的任何关联，而Li报道了G等位基因的保护作用[8]．

目前的荟萃分析显示，没有证据表明rs2910164多态性与缺血性中风的风险相关。基于种族的分层分析也显示rs2910164在中国人群的所有遗传模型中没有关联，尽管它在韩国人群中增加了缺血性中风的风险。尽管Begg’s或Egger’s检验表明没有发表偏倚，敏感性分析也表明没有单独的研究显著改变汇总结果，但这项荟萃分析仍有一些局限性。例如，每项研究中队列的种族、地理位置和遗传背景的多样性可能会影响结果。样本量较小的研究可能会影响统计能力，因为我们的分析只包含了中国和韩国的研究数据，进一步的研究需要更多的亚洲其他国家的研究数据。

总之，我们的荟萃分析表明，在亚洲人群中，miR-146a单核苷酸多态性rs2910164与缺血性卒中无关。考虑到上述局限性，未来需要更多的研究来证实这种关系。

利益冲突陈述书

所有作者声明没有利益冲突。

确认

作者要感谢所有参与这项研究的人。

工具书类

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