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摘要

丰富的细胞死亡事件是一个至关重要的生物学过程，值得在形成时期进行广泛的审查，以发展我们关于其细胞和分子作用机制的最新数据的知识，以及它们可以在原生动物寄生虫中或被原生动物寄生虫操纵的方式。我们试图提供一个全面的概述，揭示干预点，可以利用发现新的治疗方法，疫苗策略和预防性干预点的原虫寄生虫，并了解寄生虫病的进展和感染后果。

关键字

细胞死亡，原生动物寄生虫，新疗法，疫苗策略和预防干预点

介绍

面对分裂(有丝分裂)、特化(分化)或细胞死亡是任何细胞的三种选择。为了保持宿主细胞数量的功能平衡，这些过程之间的平衡是必要的。细胞死亡指的是几种不同的现象，如坏死和程序性细胞死亡(PCD)。前者是一种混乱的死亡方式，引起强烈的炎症反应，而后者代表了一个紧密协调和调节的过程，具有明显的细胞途径。此外，PCD主要分为凋亡和自噬两类。自噬-凋亡-坏死连续体取决于寄生虫的侵袭、反应的强度和类型，以及细胞成分和信号通路的影响。有趣的是，自噬(自噬体)，细胞凋亡样(膜起泡)表型和坏死在萘咪唑处理中已被报道鲁兹锥体[1]。研究表明，原生动物对不同药物刺激的反应中，自噬、凋亡和坏死之间存在强烈的交叉对话，覆盖了上述过程的同一途径[2]。有趣的是，鉴于细胞凋亡和自噬相互关联，Li对在细胞自噬和细胞凋亡中具有双重作用的蛋白进行了重要的分析和讨论等．和泰特等．(3、4)。此外，最近的一些研究报道了细胞内ATP和caspase耗竭导致核心凋亡通路转移而导致细胞凋亡和坏死的连续性[5-7]。与这些观察结果一致，目前的报告提供了令人信服的证据，证明凋亡、坏死和自噬细胞死亡之间存在复杂的相互作用[8,9]。这些类型的形态特征和相互联系如下图(图1)。

图1所示。PCD主要类型的形态特征及相互作用。

细胞死亡过多或过少都可能导致多种病理，例如癌症、自身免疫、神经变性和损伤。细胞死亡的多种形态特征可能部分归因于不同的机械/免疫、生化和分子事件。程序性细胞死亡(PCD)是宿主-病原体相互作用的一个组成部分，因为微生物，例如原生动物，可以劫持宿主细胞的遗传控制细胞自杀程序，触发、延迟甚至阻止它。显然，了解寄生虫和宿主细胞如何处理细胞死亡可能使我们能够在各种过程中预防和治疗性地操纵它们，包括原生动物寄生虫。

细胞程序性死亡(PCD)或“细胞自杀”

细胞“自杀”

细胞凋亡的主要特征是质膜起泡、细胞核断裂、细胞色素c从线粒体释放到胞浆中以及磷脂酰丝氨酸暴露在细胞表面(攻击me/吃me信号)从而引发吞噬和抗炎反应(图2)。

图2。“找我”、“吃我”和“容忍我”信号。

细胞凋亡是正常发育所必需的，如蝌蚪的变态和月经周期子宫内膜脱落;它需要消除对机体完整性和初级淋巴器官免疫能力构成威胁的细胞。缺乏IL-2介导的细胞增殖和存在内部或外部死亡刺激物之间的平衡导致细胞凋亡和死亡。此外，细胞凋亡对于控制细胞内病原体和癌症等疾病的发展至关重要，而过度的PCD在神经元中失调时是神经退行性疾病的重要因素(图3)。

图3。细胞凋亡的不同作用。

启动细胞凋亡的一般信号有不同类型，包括导致线粒体膜渗透的细胞内应激信号，细胞外配体与死亡受体结合的信号，如Fas受体或TNF受体(TNFR)的刺激，以及凋亡刺激，如穿孔素和颗粒酶。线粒体通路与死亡受体介导之间存在交叉对话;例如，通过caspase-8切割蛋白质Bid和细胞死亡调节因子Smac/DIABLO(第二种线粒体衍生的caspases激活因子/低PI的直接IAP结合蛋白)。在细胞凋亡过程中，线粒体Smac/DIABLO抑制凋亡蛋白抑制剂(IAP)，从而打破细胞凋亡的刹车。为了获得更多信息，我们授权读者阅读评论文章[10,11]。

内部死亡刺激物“线粒体途径”:

与活性氧(ROS)的情况一样，在文献中，该术语往往用于指分子氧衍生的活性分子和自由基，包括超氧化物;过氧化氢;氢氧自由基;羟基离子;还有一氧化氮。Bak和Bax是Bcl-2家族成员，在线粒体外膜渗透(MOMP)中起着至关重要的作用[12]。线粒体活性氧(mROS)已被证明在多种细胞过程中发挥作用，包括分化、自噬、代谢适应和免疫细胞激活，以响应各种刺激;例如，免疫受体结扎、细胞因子刺激和缺氧[13]。mROS引起内部损伤，线粒体细胞色素c (Cyto c)被释放到细胞质中。后者与凋亡蛋白酶激活因子-1 (Apaf-1)结合形成凋亡小体，将启动者caspase，如procaspase 9(无活性形式)活化为caspase 9(活性形式)，导致执行者caspase，如caspase 3的蛋白水解激活。 The final outcome is the degradation of the inhibitor of the caspase activating DNAse (I-CAD) by caspase 3, which in turn leads to nuclear DNA degradation by caspase activating DNase [14-18]. These contribute to the hallmark changes in apoptotic cells, including phosphatidyl serine (PS) residue externalization.

外源性死亡刺激物“死亡受体通路”:

细胞外配体，如肿瘤坏死因子(TNF-α)和淋巴毒素(TNF-β)，以及Fas配体(FasL)与积分膜蛋白结合;TNF和Fas (CD95)受体。接头蛋白fas相关死亡结构域(FADD)和tnfr1相关死亡结构域(TRADD)与caspase -8和-10结合，在活性受体上构建死亡诱导信号复合体(DISC)[19]。因此，下游激活caspase 3，进而通过级联反应加速DNA断裂(图4)。

图4。细胞凋亡的主要分子事件综述。

缩写:FasL, Fas配体;死亡诱导信号复合体;FADD, fas相关死亡域，TRADD, tnfr1相关死亡域;Cytoc，细胞色素c;ROS，活性氧;凋亡蛋白酶激活因子-1;CAD, caspase激活DNAse，也称为DFF40;ICAD，半胱天冬酶激活酶抑制剂;GAAD，颗粒酶a活化dna酶，例如NM23-H1;IGAAD，半胱天冬酶激活酶抑制剂; GrA, Granzyme A; GrB, Granzyme B and mROS, mitochondrial reactive oxgen species

线粒体起源的细胞器

氢酶体和有丝体是线粒体起源的双膜结合细胞器，在系统发育上广泛存在于原生生物中，如双滴虫和滴虫物种。氢基因体成分进化分析表明g . intestinalis有丝体是由氢酶体进化而来的，氢酶体早于旁核分裂和双核分裂[20]。氢基因体产生分子氢、h2和ATP;然而，有丝体(也称为隐粒或虚线粒体)不参与ATP的产生(图5)。

图5。流程图说明了线粒体和线粒体起源的细胞器的功能分类。

引人注目的是,大肠阿米巴有丝体具有区隔化的硫酸盐活化途径，在寄生虫增殖和阿米巴阶段转化中起重要作用[21,22]。线粒体和线粒体起源的细胞器之间的区别不再在于是否存在分隔的细胞计划(即初级/残余细胞器与发育良好的细胞器)，而是在于其复杂性。厌氧真核生物的线粒体，例如氢酶体和有丝体，广泛存在于各种厌氧/微嗜气真核生物中，如痢疾阿米巴，贾第虫属intestinalis，阴道毛滴虫,隐孢子虫以及孢子。它们是缺氧或缺氧环境的居民。哺乳动物肠道和生殖器官中的这种环境限制推动了真核生物及其细胞器的进化[23]。最近的证据表明，t .鞘突在其氢基因体中具有渗透诱导蛋白(OsmC)同源物，这些同源物对宿主-寄生虫相互作用过程中形成的氧化损伤敏感[24]。比较生物信息学考试阴道毛滴虫和贾第虫属intestinalis研究表明，NM23基因家族同源核酸酶的存在与DNA断裂有关。四环素(TET)处理的深度转录组特征t .鞘突表明氢酶体参与程序性细胞死亡[25]。对- lapachone治疗和饥饿的反应，兰伯氏贾第虫呈现出一些自噬样(大液泡中的髓鞘图和LC-3染色)和凋亡样(细胞收缩、染色质凝结、膜起泡和液泡化)的程序性细胞死亡特征，提示有丝分裂可能在这些过程中起作用，这是一种遗留的细胞器[26]。Bax是Bcl-2基因家族的一员，可诱导线粒体外膜的通透性，导致细胞色素c的释放兰伯氏贾第虫在美国，Bax对囊化特异性囊泡(esv)的脱靶膜透性导致细胞死亡，完全独立于线粒体遗物——有丝分裂体[27]。需要对元单胞虫和其他寄生原生动物的线粒体起源的有丝分裂体、氢酶体和细胞器的功能和进化进行研究，以评估这些细胞器在PCD中的进化作用，并揭示PCD中涉及的不同途径的全谱。对所有方法的追求将允许解剖潜在的PCD机制;因此，寄生虫介导的难治性PCD可以通过诱导其他PCD途径来规避。线粒体和细胞器的线粒体起源特异性治疗将为治疗寄生虫介导的pcd抗性提供有效的策略。

穿孔素/颗粒酶途径

已知半胱天冬酶可通过外在途径、内在途径和穿孔蛋白/颗粒酶途径激活。负责细胞介导的细胞毒性的免疫细胞统称为细胞毒性淋巴细胞(CLs)，包括自然杀伤细胞(NK)细胞和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。NK细胞和ctl可以通过结扎死亡受体或颗粒胞吐(如促凋亡蛋白，包括穿孔素和颗粒酶)杀死它们的靶标。GrA和GrB是颗粒介导的程序性细胞死亡的重要贡献者。随着粒酶A (GrA)的增加，线粒体活性氧(mROS)的产生介导了SET复合体HMG2、Ape1和SET从内质网向细胞核的易位。GrA激活复合体中的DNA酶(NM23-H1)来切割DNA[28-31]。对Granzymes家族更详细信息感兴趣的读者可以参考各种例外评论[32-34]。细胞凋亡在形态和生化上都不同于坏死，在病毒、细菌和寄生虫感染、组织稳态、多细胞生物衰老和组织发育过程中起着关键作用[14]。此外，在适应性免疫和先天免疫过程中，细胞凋亡被认为是一种重要的防御机制[15,35]。然而，细菌、寄生虫和病毒在细胞凋亡方面实施了多种策略[15,17]。 Clearly, protozoan parasites possess highly sophisticated systems for adapting to their host harsh environments that allow them to multiply and disseminate.疟原虫物种,包括恶性疟原虫和鼠体内诱导Fas-Fas配体介导的多种宿主免疫细胞凋亡[36-39]。此外，凋亡诱导已被报道隐孢子虫以及受感染的-胆道和肠上皮细胞[40-43];杜氏利什曼虫-感染的脾CD4 T细胞利什曼虫braziliensis-感染CD4和CD8 T细胞[44];疟原虫孢子虫感染Kupffer细胞凋亡[45]，以逃避宿主防御系统。原因之一鼠体内感染的肝细胞对凋亡产生抗性是肝细胞生长因子受体(HGF)的激活，HGF与受体酪氨酸激酶MET结合，导致肝细胞增殖、存活并有助于传播成功[46,47]。然而，一些原生动物寄生虫能够微调其宿主细胞中的凋亡信号以建立持续的相互作用，例如;焦parva细胞内复制并在淋巴细胞内扩散，特别是在T细胞内保护宿主t . parva感染的T细胞凋亡[48,49]。研究还表明，隐孢子虫以及感染的人回盲腺癌细胞系(HCT-8)和肠上皮细胞在滋养体阶段抑制细胞凋亡，在孢子体和裂殖体阶段促进细胞凋亡[50,51]。对这种凋亡通路双相调节机制的深入了解，可能成为治疗干预的一个新的潜在靶点，以改变早期预防和晚期刺激凋亡之间的微妙平衡。因此，更好地了解细胞凋亡和其他PCD的分子机制可能有助于诱导t . parva感染的T细胞死亡，并最终促进发现治疗该病的非常规治疗靶点。原生动物寄生虫的程序性细胞死亡在复杂性上似乎与多细胞生物的细胞凋亡相似，但也有其独特的特征，可能与它们反复暴露于环境应激源有关。拉索尔最近的一项研究et al。涉及caspase样vad - fmk结合蛋白酶在TSN- (Tudor葡萄球菌核酸酶)同源物中的作用恶性疟原虫剪接体复合体降解导致细胞凋亡样死亡疟原虫细胞应激[52]。同样值得注意的是，与活的寄生虫相反，它刺激CD4+ t细胞增殖，细胞凋亡样利什曼虫通过劫持宿主细胞的自噬机制诱导抗炎介质的产生，可能使宿主吞噬细胞沉默，有助于整体群体的生存[53]。倪诺曼(Ni Nyoman)和l德(l德)进行的一项小规模研究得出了不同的结论，发现古细胞拥有类似细胞凋亡的死亡机制弓形虫以及它被化疗药物如克林霉素靶向的能力[54]。引人注目的是,疟原虫yoelii例如，啮齿动物疟原虫干扰肝细胞促死亡蛋白(p53)通路，从而降低其在被感染肝细胞中的水平，以促进存活[18]。研究还表明，伪装的充满寄生虫的囊泡(粒体)从疟原虫-操纵宿主肝细胞(即磷脂酰丝氨酸暴露/“吃我”信号)进入窦腔，以确保红细胞感染形式传播，负责触发临床疟疾和宿主免疫规避[55]。2006年，卡门et al。发表了一篇论文，其中他们报告了劫持线粒体依赖性PCD途径的启动和执行阶段刚地弓形虫．Kaushansky等．[47]是第一个报告的——与之相反的是弓形虫介导的对线粒体启动的宿主细胞凋亡的抗性-肝期(LS) -疟原虫感染的肝细胞增加了宿主肝细胞对线粒体引发的凋亡的敏感性等．[18]。

在t淋巴细胞和其他白细胞中引起的细胞凋亡导致免疫应答取消弓形虫。这种寄生虫已经进化出抑制宿主细胞凋亡的策略，包括干扰caspase级联反应，被感染的宿主细胞(Bcl-2蛋白家族，如Bfl-1或Mcl-1)和IAPs的抗凋亡分子上调，抑制线粒体释放细胞色素c，以及降低聚adp核糖聚合酶(PARP)的活性。弓形虫-介导的细胞凋亡可能与神经变性和神经病理的发病机制有关[56]。研究表明，凋亡程序性细胞死亡不仅发生在多细胞分化之前，也发生在单细胞分化之前[57]。从原生动物寄生虫和自由活原生动物的研究中获得的证据有助于了解自由活原生动物的关键分子(如nm3基因家族同系物、metacaspase和内切酶G)利什曼虫spp,疟原虫spp,锥虫属SPP和细胞色素c疟原虫细胞凋亡样程序性死亡的开始和执行。各种促凋亡刺激，如化疗药物，可引起古老的细胞凋亡样死亡弓形虫[54]。大肠阿米巴滋养体本身通过PCD过程死亡。钙内流和氧化应激激活多种非半胱天冬酶蛋白酶(Ca^{2 +}依赖蛋白酶)，如钙蛋白酶。一旦被激活，细胞质溶胶、细胞核和膜中的calpain底物被水解，导致细胞凋亡[58]。然而，研究表明，钙蛋白酶激活启动物(caspase 12)，随后激活下游效应物caspase, caspase 3[59,60]。变形虫和半胱氨酸蛋白酶可能直接激活半胱天冬酶3。与此相关，白藜芦醇治疗大肠阿米巴滋养体导致活化的钙蛋白酶、磷脂酰丝氨酸外化和DNA断裂(细胞样死亡)[61]。有趣的是，对于疟疾寄生虫属疟原虫它通过被感染的蚊子叮咬传播，细胞凋亡疟原虫寄生虫(限制感染负荷以防止媒介在孢子成熟前死亡)和蚊子媒介中的细胞(通过滤泡上皮细胞死亡改变资源分配，从而降低繁殖力)共同作用，增加了连续发生的可能性疟原虫传播。单细胞真核生物具有来自宿主和载体的多种因子参与细胞凋亡样死亡，包括按蚊NOS、哺乳动物NOS II、Ca^{2 +}以及nos独立因子，如ROS和TGF-b1[62,63]。线粒体蛋白酶机制恶性疟原虫与细胞凋亡样死亡有关[64]。上游调节因子caspase样蛋白酶metacaspase (MCA)被认为在原生动物、寄生虫、植物和真菌中发挥caspase的功能。它们是钙激活的精氨酸特异性肽酶。MCA释放自噬的刹车，导致植物液泡性细胞程序性死亡[65]。弓形虫metacaspase (TgMCA)有助于弓形虫-凋亡样细胞死亡[66]。单细胞生物利什曼虫donovani在外部应激或暴露于抗利什曼原虫药物(如3-O, 28- o -二氨基白介素(DiSB))时发生细胞凋亡样死亡，类似于高等真核生物的PCD。高水平的metacaspase导致内切酶G (LdEndoG)从线粒体易位到细胞核进行DNA降解[67]。令人惊讶的是，启动蛋白，例如mca -精氨酸蛋白酶，来自两种原生动物寄生物种，如恶性疟原虫和利什曼虫主要可通过Z-VAD-FMK抑制效应蛋白酶诱导凋亡细胞死亡[68]。

据报道，来自几个来源的数据表明鲁兹锥体cruzipain，一种半胱氨酸蛋白酶抑制导致小鼠存活和寄生虫程序性细胞死亡和额外的肽酶，包括组织蛋白酶b样酶，两个metacaspase和两个自噬蛋白t . cruzi。更好地利用cruzi蛋白酶抑制剂将有助于制定针对寄生虫的干预策略。新的研究表明，锥虫酶的自噬蛋白和元胞酶分别在自噬途径和凋亡细胞死亡的调控中发挥重要作用[69]。细胞程序性死亡的标志性特征恶性疟原虫哺乳动物在这两个亚王国中发现了有趣的相似之处。下图举例说明了cq敏感的实验室菌株cys蛋白酶介导的程序性细胞死亡恶性疟原虫， 3D7 (MRA-102, MR4, ATCC, Manassas, Va, USA)和动物caspase-3(图6)[70]。

图6。程序细胞死亡的类比恶性疟原虫以及哺乳动物细胞凋亡。

缩写:cq敏感实验室菌株恶性疟原虫， 3D7 (MRA-102, MR4, ATCC, Manassas, Va, USA)和MOMP，线粒体外膜通透性。

粘附(Gal/GalNAc粘附凝集素)、接触依赖性细胞溶解(诱导宿主细胞凋亡机制)和吞噬是一个多步骤的过程，导致宿主组织损伤痢疾阿米巴感染。Gal/GalNac凝集素、钙通量、变形虫、半胱氨酸蛋白酶、半胱天冬酶激活、磷脂酰丝氨酸暴露(PS)和形态变化都与此有关痢疾阿米巴-触发的细胞凋亡(图7)[71,72]。

图7。原理图痢疾阿米巴诱导宿主细胞凋亡。

缩写:MBL:甘露糖结合凝集素;C1q C1qRs;PS，磷脂酰丝氨酸暴露和IECs，肠上皮细胞

此外，调理素，如收集家族成员(如甘露糖结合凝集素(MBL))和结构相关蛋白C1q结合痢疾阿米巴(Eh) C1q受体(C1qRs)允许并促进凋亡肠细胞的摄取大肠阿米巴(73、74)。在文献中，“胞质作用”一词往往用于指质膜和膜蛋白活性[75]。在后续的综述中，研究人员已经阐明了巨噬细胞增多在先天免疫信号水平转移、抗原呈递(包括细胞间MHC的可能转移)和细菌在宿主内传播中的作用[76,77]。此外，寄主与寄主细胞膜交换(也就是说,细胞质增生症(Trogocytosis)在鲁兹锥体入侵。有趣的是,大肠阿米巴滋养体咬掉并内化不同的人类活细胞，导致细胞内钙含量增加，最终导致细胞死亡。因此，阿米巴细胞形成是组织损伤的中介[78,79]。阿米巴细胞吞噬和吞噬的信号转导是由PI3K和c2结构域蛋白激酶(C2PK)介导的肌动蛋白聚合;然而，Eh形细胞增多症在活细胞中普遍存在。材料的转移恶性疟原虫-感染的红细胞(IRBC)通过类似巨噬细胞的过程进入脑内皮细胞(ECs)质膜，导致EC转化为细胞毒性T细胞的靶标，并导致血管周围水肿和脑疟疾(CM)[80]。在细胞间交换过程中，胞浆形成是一个进化保守的过程，通过在感染早期促进传播使一些病原体受益，并提高了我们对这一过程如何影响CM的理解。这将是重要的破译的分子机制，潜在的卵胞症。

自噬“Self-Cannibalism”

自噬是一个高度可控的过程，将大量细胞内货物，如错误折叠或聚集的蛋白质，受损的细胞器引导到溶酶体进行降解和随后的再循环。有趣的是，在极端环境条件下，如盐度升高、温度冲击、缺氧和饥饿，某些纤毛原生动物进入一个囊-囊循环。在包囊过程中，营养细胞经历了一些剧烈的变化，包括一些细胞内细胞器的受控自噬，口腔纤毛和体细胞纤毛的吸收[81]。自噬是细胞对应激源的反应，如饥饿、错误折叠的蛋白质、内质网应激、细胞内病原体和活性氧。Kelekar的一篇综述表明，在应激反应中，I类和III类PI3激酶信号通路和三聚体G蛋白介导了自噬体的形成调节。自噬主要有三种类型:伴侣介导的自噬(CMA)、宏观自噬和微自噬。CMA是一个转运蛋白与细胞质伴侣蛋白HSC70复合物在溶酶体膜上易位的过程[82]。下一节将主要关注巨噬过程，随后将其称为自噬。格里克等．描述了自噬的五个关键阶段:(a)由Beclin-1/VPS34控制的吞噬体形成和成核;(b)自噬相关基因，Atg5-Atg12与吞噬体Atg16L的结合和相互作用;(c) LC3加工并插入延伸的吞噬体膜，作为受体选择性地与货物相互作用;(d)捕获随机或选择性货物进行降解;(e)自噬溶酶体形成[83]。如下图8所示，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)[84,85]是通过unc -51样激酶(ULK)复合物，包括ULK、自噬相关蛋白13 (Atg13)和200 kDa的fak家族相互作用蛋白(FIP200)，作为自噬的主要负调节因子，受到营养状况和应激的调节。ULK复合物磷酸化Beclin-1- regulated Autophagy (AMBRA1)激活分子，激活磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)复合物(液泡蛋白分选15 (VPS15)、VPS34、Beclin-1和AMBRA1)。磷脂酰肌醇3-磷酸激酶(P13K) III介导吞噬细胞成核。自噬过程涉及多种自噬基因(ATG)的协调作用，这些自噬基因介导这些储存能量的分解代谢过程。 Ubiquitin-like ligases Atg7/Atg10 activate the conjugation of Atg12 onto Atg5, which complex in pairs with Atg16L. The latter complex elicits curvature into the growing phagophore membrane through recruitment of Atg4 - cleaved LC3B-II/Atg8, which is conjugated to phosphatidylethanolamine (PE) for initiating the formation and maturation of autophagic vesicles following its activation by Atg7/Atg3 (Figure 8) [86] for more detailed discussion of the molecular mechanisms of autophagy in unicellular eukaryotes).

图8。自吞噬体形成和成熟的示意图模型。

缩写:MOMP，线粒体外膜通透性;哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR;PI3KIII，磷脂酰肌醇-3-激酶III;Bcl-2, b细胞淋巴瘤2;unc -51样激酶1;ATG，自噬相关基因;PE:磷脂酰乙醇胺;LC3-I，微管相关蛋白轻链3-I和LC3-II，微管相关蛋白轻链3-II。

生物信息学证据揭示了ATG基因的推测同源物的存在，包括TgATG1、TgATG3、TgATG7、TgATG8、TgATG18、TgATG20和TgVPS34，而TgATG5和TgATG12不存在[87,88]，这支持了自噬的进化保守性的观点。已经证明l .主要和阴道毛滴虫利用金属蛋白酶gp63破坏Akt/mTOR通路[89,90]，从而提高寄生虫的感染性和生存率。毫不奇怪，某些原生动物寄生虫劫持Tor信号级联迄今为开发新的基于Tor的治疗方法来对抗原生动物感染开辟了现代途径。Besteiro等．TgAtg3在维持线粒体完整性和发育弓形虫个速。因此，控制自噬可以改善对细胞的控制弓形虫感染[87]。因此，控制自噬可以改善对细胞的控制弓形虫感染。凋亡和巨噬细胞之间的相互联系已在四膜虫偶联事件中的程序性核死亡，其中只有亲本大核和微核通过自噬与caspase样酶和线粒体协同消除[91]。某些纤毛原生动物在盐度升高、缺氧、温度冲击和饥饿等不利环境条件下进入囊-囊循环。口腔纤毛、体细胞纤毛、基础设施和一些细胞器的动态重排被隔离在自噬体内，并传递给降解发生的溶酶体，这对自噬的系统性进展至关重要[92,93]。已证实，细胞凋亡样利什曼虫/amstigote通过抑制t细胞介导的寄生虫消除来劫持巨噬细胞的自噬机制[53]。因此，单细胞真核寄生虫的凋亡样细胞死亡可能有利于整个种群的生存，并且可能适合治疗干预(图9)。

图9。Apoptotic-like利什曼虫引起抗炎反应。

缩写:LC3，微管相关蛋白轻链3;il - 10,白细胞介素- 10”;TGF β，转化生长因子β;TNF α，肿瘤坏死因子和IL-6，白细胞介素-6和IL-1 β，白细胞介素-1 β

Xenophagy

它是细胞内微生物选择性自噬清除并将其靶向自噬机制进行降解的过程。寄生液泡和LC3共定位，LC3是自噬的标志弓形虫CD40分子刺激感染小鼠和人巨噬细胞;因此，吞噬体捕获弓形虫寄生物液泡并将其重新定向到溶酶体降解[94]。

坏死

严重的非生理性损伤，如机械力、热或冷，优先诱导缺乏凋亡特征的原发性坏死，而凋亡细胞的吞噬清除失败破坏了质膜的完整性，通常称为继发性坏死[95-97]。除原发性坏死外，细胞内ATP和半胱天冬酶可用性的改变引起继发性或凋亡后坏死，这反过来代表了凋亡-继发性坏死连续体。通常，细胞凋亡引起抗炎反应，减少DAMP的释放，从而主动下调免疫反应[98]。然而，在没有吞噬作用清除凋亡细胞的情况下，细胞凋亡和坏死相互作用刺激促炎反应。内源性危险/损伤相关分子模式(DAMPs)或警报器的释放通过TLR信号传导等机制激活抗原呈递细胞，包括巨噬细胞和树突状细胞[99]。DAMPs激活并促进dc成熟，随后迁移到淋巴结，通过加工抗原并将抗原呈递给抗原特异性T细胞来启动获得性免疫。一项具有里程碑意义的研究表明，坏死细胞被NLRP3炎性小体感知，导致随后的促炎细胞因子IL-1ß释放(图10)[100]。早期的研究报道，caspase可以灭活DAMPs([101-103])，因此caspase可以被视为细胞死亡效应器和炎症调节剂[103]。

图10。坏死细胞死亡促进促炎反应。

缩写:DAMPs，危险/损伤相关分子模式和NLRP3，含有pyrin结构域3的nod样受体

Necroptosis

它是一种不依赖caspase的程序性坏死细胞死亡的炎症形式，由受体相互作用蛋白激酶(RIP) 1- rip3复合物介导，并由死亡受体诱导，包括肿瘤坏死因子受体(TNFR) 1、TNFR2和Fas。RIP1/RIP3复合物促进坏死下垂;然而，caspase-8的激活会导致坏死体的分裂并形成细胞凋亡[104]。坏死和凋亡都是消除受损或原生动物寄生感染细胞的必要条件。坏死下垂抑制剂坏死他汀-1(nec1)作为一种工具的使用，促进了对坏死下垂生理作用的科学理解。对不同细胞死亡模式和途径之间的串扰关系的认识对于理解它们在炎症过程和原生动物寄生虫感染中的作用是必要的。对于缓慢复制的细胞内病原体，抑制细胞凋亡是完成生命周期所必需的(例如，弓形虫);因此，细胞凋亡刺激有望治疗弓形虫病。随着研究人员对程序性细胞死亡分子途径的深入了解，人们期待着针对细胞生存和死亡信号通路的方法能够在控制炎症性疾病和原生动物寄生虫方面得到发展。

Pyroptosis

它是一种程序性溶解性细胞死亡的炎症形式，由炎性小体和caspase-1/11介导的程序性细胞死亡介导。焦亡的特征是细胞形态和生化变化明显，液体内流，细胞肿胀和溶解，膜孔形成，DNA无阶梯断裂。炎症反应是由胞浆内容物(如ATP、高迁移率组盒1 (HMGB1)和IL-1α、乳酸脱氢酶(LDH)、炎症细胞因子IL-1β和IL-18)的释放引起的热亡性程序性细胞死亡触发的(图11)[105,106]。

图11。焦亡和凋亡细胞事件。

缩写:rip1，受体相互作用蛋白激酶1和rip3，受体相互作用蛋白激酶3;HMGB1，高迁移率组框1;乳酸脱氢酶;白细胞介素-1 α

De Vasconcelos等．曾报道炎性小体、多蛋白平台作为多价细胞死亡平台，包括焦亡、焦坏死和细胞凋亡[107]。细胞程序性死亡是炎症的重要对应，可能由炎症引起。细胞死亡诱导的多种途径可能已经进化到疏远液泡或细胞质原生动物寄生逃避细胞死亡途径。

炎性小体介导的细胞热亡和凋亡(多价细胞死亡平台)，以及对原生动物寄生虫病的防御

炎性小体是一种先天免疫感知细胞质蛋白复合物，由效应半胱天蛋白酶(caspase-1、caspase-11)、适配器分子(如ASC)和传感器蛋白(如NLRP1、NLRP3、NLRP12、NAIP1、NAIP2、NAIP5或AIM2)组成。炎性小体的组装由细胞质传感器(即几个核苷酸结合寡聚结构域样受体家族成员)启动，包括NLRP3，它识别病原体和危险相关的分子模式(分别为PAMPs和DAMPs)，并在炎性小体激活中发挥重要作用。炎性体募集和激活caspase-1可促进IL-1β和IL-18的分泌和焦亡。此外，最近的研究工作表明，炎症小体在诱导程序性细胞死亡中的作用，如通过募集procaspase-8诱导细胞凋亡[107]。炎性小体现在已经有了详细的描述，并在其他地方进行了综述[108-111]。炎性小体对抗寄生虫的复制，并通过称为焦亡的炎性细胞死亡程序清除被感染的细胞。作为对策，各种各样的利什曼虫已经有报道进化出毒力因子，如表面金属蛋白酶GP63来对抗炎性体通路[112]。寄生半乳糖(Gal)/ n-乙酰半乳糖胺(GalNAc)凝集素介导的粘附、靶细胞钙内流、假定的细胞毒性效应蛋白(如变形虫、蛋白酶和其他皂苷相关蛋白)是寄生虫入侵和宿主细胞死亡的原因。如图12所示，寄生物引起钙内流，导致酪氨酸去磷酸化和caspase 3激活[71]。痢疾阿米巴-巨噬细胞接触触发α5β1整合素的募集，也称为纤维连接蛋白受体，它是I型跨膜异二聚体糖蛋白受体的成员，与寄生虫表面的半胱氨酸蛋白酶结合，称为EhCP5。EhCP5配体与整合素受体结合可诱导NLRP3炎性小体的激活，使宿主能够在感染部位调动高度促炎反应[113]。因此，NLRP3炎性小体激活通过大肠histolyitca在不限制阿米巴虫生长的情况下对宿主有害。

图12。炎性小体介导的细胞凋亡和凋亡程序性死亡对多种原生动物寄生刺激和内源性危险信号的反应及其抑制利什曼虫gp63。

缩写:DAMPs，危险/损伤相关的分子模式;PAMPs，病原体相关分子模式;寄生虫表面的半胱氨酸蛋白酶EhCP5和ASC(含有c -末端caspase募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白[CARD])

靶向α5β1整合素可能是对抗侵袭性滋养体形式的新型潜在治疗药物大肠阿米巴．因此，这种微生物似乎驱动细胞凋亡和坏死性死亡(和炎症)作为破坏肠上皮细胞并移动到全身部位的机制。同理,弓形虫刚感染触发模式识别受体NLRP3和NLRP1炎性体反应，对宿主具有保护作用，控制寄生虫的复制、传播和持久性[114-116]。疟疾血色素沉着素和dsDNA可被视为危险信号，导致NLRP3激活，而在黑色素瘤2、AIM 2炎性体复合物中则不存在，从而引发焦亡和IL-1β和IL-18的产生[117,118]。然而，炎性体的激活对各种寄生原生动物感染起着双刃剑的作用。NLRP3炎性体被激活l .主要感染易感BALB/c小鼠导致IL-1β和IL-18的产生。IL-18引发th2偏向性适应性免疫反应，其特征是CD4 + T细胞产生IL-4，从而传播疾病并对宿主具有潜在危险。IL-18中和可能是治疗利什曼病的一个有希望的靶点[119]。最近,l .主要Seidman菌株(LmSd)感染的C57BL/6小鼠导致了一种不可愈合的病变。最可能的原因是NLRP3炎性小体依赖性IL-1β与局部中性粒细胞募集有关[120]。要扩大我们目前对炎性小体激活或由原生动物寄生虫或其成分调节的知识，以确定激活和操纵NLRP3炎性小体复合物的其他宿主分子或寄生原生动物成分，还需要做更多的工作。因此，它将有助于开发干预措施，以防止组织损伤和宿主死亡，以应对各种寄生原生动物感染。

程序性核死亡(PND)

PND是纤毛虫原生动物的一种自噬，四膜虫thermophila．这一过程的特点包括核凝聚、DNA断裂、溶酶体酸化和最终的吸收。多种纤毛原生动物，包括t . thermophila，在有性生殖或交配过程中，亲本体细胞大核降解过程受到控制，并为下一代分化新的大核[121]。下面的图(图13)显示了在受精卵前微核解体过程中所涉及的相同过程。此外，阴囊纤毛虫在囊化过程中表现出PND，以应对各种环境压力，例如饥饿。最近的证据表明，一种新的线粒体核酸酶相关蛋白(TMN1)是细胞程序性核死亡的主要执行者t . thermophila参与PND[122]。在一项旨在确定PND中央监管机构的研究中，赤松等．[124]发现t . thermophila酵母Vps34的同源基因TtVPS34及其人类同源基因PIK3C3参与了自噬体内PND的核降解事件。TtVPS34与两个TtATG8s、糖和磷脂酰丝氨酸(PS)暴露一起在亲本大核和微核上的自噬体形成中起关键作用，使溶酶体与大核和微核包膜融合[123,124]。PND在接合过程中起着关键作用，接合过程是营养细胞遗传组成的基础。因此，PND最好被视为一种避免死亡的生存策略。

图13。纤毛原生动物的程序性核死亡。

缩写:患产后抑郁症;程序性核死亡;TMN1，线粒体核酸酶相关蛋白;PS磷脂酰丝氨酸;TtVPS34,t . thermophila与酵母Vps34同源的TtVPS34;

TtATG8-2,t . thermophila自噬基因8-2和TtATG8-65;t . thermophila自噬基因8-65

综上所述，PND作为一种遗传编码过程，作为PCD的一个极端例子，其本身就值得研究，这对于理解单细胞原生动物寄生虫PCD的机制是有用的，并且可以为新的治疗策略提供令人兴奋的新途径。

结论及未来发展方向

在细胞死亡的背景下，宿主和原生动物寄生虫之间的分子斗争导致了多种措施/反措施反应。这篇综述的读者可能会被矛盾的数据和涉及细胞死亡的众多机制所迷惑，并可能会问一个关键问题:作为一个简洁的蓝图，可行的方法实际上是什么?利用细胞死亡的这些细胞和分子机制，可以为广谱的宿主和寄生虫防治措施找到当代的治疗和预防干预点，并确定感染结果。

致谢

本研究得到国家重点基础研究计划(973计划)(批准号:2015CB150300)资助。此外，资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。

相互竞争的利益

作者宣称他们没有竞争利益。

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