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摘要

分析疾病进展、肌肉力量下降、预期寿命、功能独立性和认知障碍率等参数，这是在观察肌萎缩性侧索硬化症(ALS)患者时获得的，这些患者在整个随访期间采用从妊娠5-10周的人胎儿中提取的胎儿干细胞(FSCs)和复杂的身体锻炼进行联合治疗。对56例不同类型ALS患者进行了对比研究。主要组(MG)包括30名患者，他们接受了综合治疗，包括个体方案和运动疗法，呼吸体操和移植含胎儿干细胞(FSCs)的悬液从人胎儿肝脏和大脑摘取妊娠5-10周的观察期间。对照组(CG)由26例患者组成，他们在观察期间遵循自己的个人计划，包括运动疗法和呼吸体操。将两组患者按性别、年龄和ALS病型进行比较。与肌萎缩性侧索硬化症患者相比，肌萎缩性侧索硬化症患者治疗后6 - 18个月的病程明显减缓，平均预期寿命延长。建议的治疗方法鼓励寻找更有效的管理ALS和延长患者的预期寿命，尽管这需要进一步的临床研究维持。

结合治疗ALS包括个人项目和一个复杂的运动疗法,呼吸体操管理fsc悬浮液客观上抑制了ALS的发展从一开始就从6到18个月的治疗和患者之间有助于延长寿命。

关键字

肌萎缩侧索硬化症，平均预期寿命，胎儿干细胞，手持式测力仪

介绍

肌萎缩侧索硬化症（ALS）或运动神经元病（MND）是一种独特的进行性神经退行性疾病，伴有上运动神经元（UMN）和下运动神经元（LMN）的随机原发性神经元变性导致延髓、四肢、胸肌和腹肌进行性萎缩，这与束状收缩、痉挛和其他表现有关。20–50%的患者出现认知障碍。与呼吸衰竭相关的死亡率平均发生在疾病发作后2-4年内，但中度高达7%的患者仍有可能达到5年或更高的生存率。大约每10万人中有6-8名患者患病。5-10%的患者报告了疾病的遗传特征，而其他散发病例的原因尚不清楚。[1,2]大量研究旨在阐明ALS的病因和发病机制[3-10]目前，已知几种机制可能与ALS疾病的进展有关：谷氨酸兴奋毒性、氧化应激、神经丝的紊乱、神经营养因子的缺乏、线粒体和其他细胞器的功能障碍、反应性星形细胞增多症和Cn的家族性（fALS）突变^2＋/ Zn.^2＋超氧化物歧化酶1（SOD1）、TDP-43、FUS或C90ORF72基因[3-5,11-13]由于ALS的触发机制尚不清楚，目前尚未建立病因治疗。基础疾病的治疗主要是通过减少谷氨酸的合成和代谢，抑制谷氨酸的突触后NMDA受体，抑制兴奋性毒性，并直接影响复杂的细胞内级联反应。目前，利鲁唑（Rilutek^®)是目前唯一一种能使患者平均寿命延长3个月以上的临床应用药物[14-18]。神经营养因子的使用最近被认为是一种前瞻性的治疗方法。在这方面，患者需要服用醋酸格拉雷、脑溶素和其他一些药物，但对于这些药物的疗效尚无明确的估计。正是由于这种治疗方式和药物副作用小的原因，发展当今有效的治疗方法是ALS治疗的一个具有挑战性的趋势。

干细胞疗法是治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症最有希望的方法之一，许多国家的科学家对它寄予厚望。干细胞易于分化为各种类型的细胞，并能促进神经组织细胞的再生甚至替代。如预期，干细胞注射可导致受影响的运动神经元或神经节神经细胞的替换，并倾向于维持营养功能，特别是，最终有助于恢复已丧失或受损的神经肌肉功能。在用于研究胚胎分化神经干细胞的多种类型干细胞中，诱导多能干细胞和间充质干细胞(MSCs)被经常使用[21]。目前FDA批准的临床研究已经建立，目标是治疗ALS患者[22,23]。

干细胞对人体机体的影响机制被认为是不同程度的。首先，这表明失去的细胞可以被替换和恢复;营养因子或基因传递的影响，最终免疫调节[24]。虽然移植间充质干细胞的能力及其向神经元表型分化的能力已在多个研究中得到证实，但这些成果的治疗载体尚不明确[25,26]。尽管肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的一个特征性特征是原发性运动神经元的缺失，但在很大程度上仍有一些特征可以确定神经节功能障碍在该病发病机制中具有重要意义。因此，以胶质细胞富集为目的的神经保护很可能成为我们安全有效的目标。骨髓间充质干细胞改善肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者治疗效果的作用可能与神经营养因子的分泌有关，神经营养因子具有调节和恢复神经功能。神经营养因子是影响神经干细胞功能、分化和增殖的重要肽结构。GDNF、VEGF、IGF-1可能引起人们对ALS神经保护的特别关注[27-29]。MSCs迁移到受影响组织的部位和营养因子的局部加重可能涉及内源性恢复、内源性神经发生的诱导、胶质发生和突触发生的影响[30,31]。

大量的研究和临床试验最近进行的基础上直接骨髓间充质干细胞移植。已证实脊髓腰段MSCs从注射部位向靠近运动神经元的腹侧部迁移[32-34]。尽管这种给药方式没有实质性的并发症，但微创的MSCs应用方法已经在治疗中发展起来。

越来越多的证据表明，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)神经退行性变的全身性(而不仅仅是自主细胞)机制可能存在潜在的权宜和全身性脑外给药MSCs[35,36]。因此，肌萎缩侧索硬化症模型小鼠经静脉输注MSCs后获得阳性结果[37-39]。在临床前研究中，间充质干细胞通过肌肉注射给予。就上述所述而言，这种管理模式可能具有优势，主要是因为直接接近受影响地区而无需直接干扰中枢神经系统[40,41]。

肌肉活动是影响神经营养维持的又一生理机制。因此，有规律的身体锻炼容易增强内源性生长因子的产生。为了达到最大的治疗效果，我们对ALS实验模型进行了体育锻炼，以增加该因子的释放。随后的临床研究发现身体锻炼对患者有良好的影响[42- 53]。

材料和方法

细胞治疗中心EmCell对56名ALS患者进行了研究。在研究中，30名（53.6%）患者显示为颈胸型ALS，15名（26.8%）患者报告为球型ALS，11名（19.6%）患者报告为球型ALS–患有腰骶部ALS。所有患者的主要临床表现和确诊之间的间隔为10.6±2.8个月。患者分为两组，其中MG包括30名患者，平均年龄为41.1±6.1岁，其中男性18名（60.0%），女性12名（40.0%）–女性。CG由26名患者组成，平均年龄为49.3±5.8岁，其中男性15名（58.0%），女性11名（42.0%）。两组患者均根据性别、年龄和疾病形式进行比较，且患者未接受任何特定治疗。

纳入患者的研究标准如下:经证实的ALS诊断，符合“修订El Escorial标准”(1998)，肺活量指数(FVC)不低于30%，身体质量指数(BMI)参数不低于18.5 kg/m².除此之外，研究组不包括失代偿期心血管疾病患者和过去病史中可能出现的并发症（心肌梗死、脑卒中），失代偿性肾功能和肝功能不全，记忆中的创伤性脑或脊髓损伤，只要没有任何证据表明存在任何原因的凝血障碍或存在恶性畸形。在研究之前，所有患者均根据mini-men量表进行评估，以确定认知功能tal状态检查（MMSE）[54]。

ALSFRS-R量表可用于动态评估患者状态[55,56]。定量测试评分确定肌肉力量被用作评估ALS疾病进展的一种方法[57,58]。最大自愿等距收缩(maximum voluntary isometric contraction, MVIC)的评估证实了该方法定量评估肌肉力量的可靠性、准确性和易感性[59,60]。测量到的肌肉张力以公斤(kg.)为单位，由病人对着张力计运动。使用手持式测功仪(HH-Dyn)(测功仪)以标准化的方式评估手指屈肌的功率指数ДМЭР-30，俄罗斯联邦，2005)。

根据功能独立性量表(FIM)对患者的评估[61]是由立即治疗之前和这个个人复杂的的物理练习（运动疗法、呼吸体操）是根据病人的身体能力而产生的吗．

在整个研究期间，两组的所有患者都根据个人计划进行了复杂的体育锻炼。对复杂的体育锻炼进行了修正6、12和18随访开始数月后．MG患者接受从胎儿肝脏和大脑的尸体组织中提取的FSCs悬浮液医学上流产妊娠5-10周的人类胎儿;根据计划生育和社会目的，没有任何发育病理或感染确诊。所有捐献者实际上都是健康的女性，血液感染测试结果呈阴性。患者在治疗前签署了知情同意书。

悬液制备的生物技术流程包括:从人胎儿(肝、脑)不同生长区分离细胞;细胞活力评估和程序冷冻保存;检查细菌和病毒感染。采用5%二甲基亚砜(DMSO)作为冷冻保护剂，葡聚糖-40进行3阶段冷冻，初始调整速度为1ºC/min，起始成晶。

在给予FSCs前立即用37.5℃水浴解冻冷冻悬液，控制细胞活力。然后用台台蓝染色检测胎儿干细胞活力，并使用Goryaev室和自动细胞计数器NC-100 (Nucleo Counter Type 900-004 Chemo Metec, Denmark 2010)并行计数细胞。冷冻前细胞活力为83.0±3.0%。在低温(t -196ºC)冷冻库中冷冻后，将冷冻悬浮液在37.5±0.1ºC水浴解冻后，细胞活力不低于74.8±1.0%。

2 d内给予胎肝干细胞:治疗第1天采用0.9%氯化钠溶液滴注胎肝干细胞静脉滴注;在治疗第2天将胎儿脑干细胞注射到前腹壁皮下。胎肝治疗剂量不小于0.1 mL悬液细胞，有核细胞数不小于2.64×10⁶/ ml每个移植和细胞前体PR34 +范围为0.4至2.42×10⁶/mL /一次。单独选取胎脑细胞，配制不小于0.1 mL的悬液细胞，有核细胞计数1.05×10⁶/mL /次，CD34+细胞前体占0.4 ~ 2.42×10⁶/mL /一次。悬浮液中干细胞存活率为70.0±10.0%[62]。

所有数据均在治疗前及给予干细胞后6、12、18和24个月进行分析。使用Statistica v.6.0软件(StatSoft Inc.， Tulsa, USA)对统计结果进行处理，并计算平均值和标准差。分数之间的显著差异通过使用学生的t检验(参数统计)来评估。

结果和讨论

MG组患者治疗6个月后的负动力无统计学意义，ALSFRS-R量表值为28.12±1.32分，基线值为29.52±1.40分，差异有统计学意义(p<0.05)。根据ALSFRS-R量表(表1)和患者的主观评估，在12和18个月以上，与之前记录的6个月的比率相比，各项指标显著稳定且无患者病情恶化^th观察月后- 28.12±1.32分，p > 0.05。然而,ALSFRS-R规模超过24个月的值对应于24.03±1.58分数如果重大的负面的证据显示动态基线29.52±1.40分数相比,同样由于先前研究的参数在18个月- 27.98±1.40评分(p < 0.05)。同时在CG分数的分析后的整个时期内研究重大的负面记录动力学与基线相比和价值观在毫克(表1)。根据记录结果可以得出结论,综合治疗与包容个人的程序使用一个复杂的运动疗法,呼吸体操和FSCs移植在治疗开始后的6至18个月期间促进了ALS疾病进展的减缓。然而，这种进展趋势可能在患者中保留下来，并且在24个月的研究中变得显著(p < 0.05)。

的规模, 分数	治疗前		在6个月后治疗		超过12个月后治疗		18岁以上个月后治疗		在24个月后治疗
	毫克	CG	毫克	CG	毫克	CG	毫克	CG	毫克	CG*
ALSFRS-R, M±M	29.52±1.40	28.98±1.54	28.12±1.32＃	26.72±1.61	28.63±1.20＃	25.02±1.33	27.98±1.40＃	21.18±1.12	24.03±1.58＃	21.15±1.01
的患者, M±M	27.39±0.78	27.96±0.82	27.86±0.92	27.12±0.86	27.55±0.68＃	26.65±0.78	27.03±0.48＃	26.01±0.78	27.09±0.80＃	25.23±0.51
鱼翅, M±M	107.25±1.41	105.15±1.83	105.05±1.53＃	103.45±1.23	104.95±1.32＃	102.35±1.42	103.95±1.44＃	81.95±1.44	96.92±1.35＃	80.92±1.35

表格1:研究期间分数的动态变化

注意:

*一些由于3名患者的去世，患者逐渐减少。

^＃与CG或数据基线相比，p < 0.05

我们研究的下一阶段是根据MMSE量表调查ALS患者认知缺陷的变化。认知能力的参数在MG病人的稳定,没有明显的变化是显而易见的整个时期内观察如果与基线相比——28.69±0.78分数,(p > 0.05)(表1)。几乎为零动力学符合测试的分数ММSE规模,并且根据患者的主观评估证明接受联合治疗的患者没有任何负面认知障碍。认知能力量表上的得分中病人的CG透露逐渐消极动力学在整个时期都与基线数据和相应的指标相比,在毫克(p > 0.05)(表1)。信息可能显示联合治疗在预防的积极影响的认知功能impairment among the patients with ALS.

根据我们的统计数据，ALS患者的平均预期寿命仍在15.7-47个月的范围内[63,64]，平均值为发病时39.2个月，诊断时30.6个月[65]。研究中患者诊断到开始治疗的平均时间间隔为11.9±4.2个月。随着时间的推移，在MG患者的研究后，没有死亡结局的案例报道。患者自确诊时起的平均预期寿命为35.9±4.2个月。同时有3例CG患者于19日死亡^th,20^th和23^{理查德·道金斯}分别观察月份。Bulbar形式的呼吸衰竭Als的呼吸衰竭是所有案例中死亡率结果的原因。全周期内CG的死亡率占12.5％。得到的结果表明MG患者之间的延长平均寿命，与CG相比，并按照总体统计（所有P <0.05）。

分析函数依赖的功能独立性测量(鳍)的规模在ALS患者毫克/ 6个月治疗后指的是105.05±1.53分数与基线相比107.25±1.41分数表明显著倾向于自我保健恶化的患者(p < 0.05)。在CG中也发现了同样的阴性动态。研究结束6个月后，与基线105.15±1.83分相比，103.45±1.23分显示患者自理能力恶化呈显著负向(p < 0.05)。相比之下规模参数的CG超过12个月的患者是102.95±1.32分数和前面105.05±1.53的分数,稳定的疾病是可论证的评估患者在18个月后仍然是- 103.95±1.44的分数,然而,它揭示了不显著的消极动态。与此同时，如果与基线相比，12个月和18个月的CG中保留了负显著的动态(p < 0.05)，(表1)。重大的负面动力学中可以观察到两个组(p < 0.05)(表1)。MG和CG在24个月的成绩呈现显著差值目前研究终止在患者的CG (p < 0.05)(表1),结果收到证明联合治疗可能会保持功能肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者在6 - 18个月期间的MG的独立性，与超过24个月的CG相比，值仍然显著较高(均p < 0.05)(表1)。

在处理后6个月内的手持动力术（HH-DYN）数据的相关性Rs = 23.99±1.14公斤和LS = 19.81±1.17千克，基线得分 - Rs = 24.87±1.06千克。LS = 20.11±1.12千克，两只手数字屈肌肌肉沉降的显着趋势是明显的，这是通过患者的主观评估而证明的（所有P <0.05）证明。在治疗后6个月内，也观察到两只手数字屈肌肌肉中的功率沉降的显着负动态，并在治疗后6个月内的HH-DYN数据Rs = 21.19±1.09公斤;LS = 18.01±1.11千克和分数基线RS = 23.21±1.12千克;LS = 19.98±1.16千克，也通过对患者的主观评估证明（所有P <0.05）。在CG中的分数相关的相关趋势在12个月内超过12个月= 20.27±1.24kg;LS = 16.62±1.16千克与治疗后6个月内的速率相比，在18个月的时间内= 19.07±1.13公斤;如果与超过12个月的结果相比（所有P <0.05）相比，LS = 16.13±1.11 kg（图1）。通过在6个月内的MG中的HH-DYN数据相关，超过6个月的时间Rs = 23.99±1.14千克和LS = 19.81±1.17公斤，并在12个月内得到的结果Rs = 23.67±1.07 kg和Ls = 19.62±1.23kg观察到两只手的数字屈肌肌肉中的功率稳定，而无明显证明动态（所有P> 0.05）。 The same tendency is preserved in correlation of the scores of the MG over 12 months RS = 23.99 ± 1.14 kg and LS = 19.81 ± 1.17 kg and the results obtained over 18 months after treatment beginning (all p > 0.05).

图1。双手数字屈肌肌肉研究和分数的分数。

2021年版权燕麦。所有权利reserv

两组患者中明显倾向于权力沉陷在数字屈肌肌肉在一段时间内保持双手从18到24个月已经证明了一个主观评估的患者(p < 0.05)(图1)。尽管如此,相关成绩的毫克(RS = 20.17±1.20公斤;LS = 16.52±1.19 kg)， CG = 16.17±1.21 kg;LS =14.72±1.16 kg)，表明CG患者终止研究时的LS值显著降低(p < 0.05)。结果收到确定减速沉降的数字屈肌肌肉的力量作为一个群体的身体的肌肉经常参与ALS的干细胞从6到18个月后政府和个人项目的完成复杂的运动疗法和呼吸体操(p < 0.05)。

结果是,ALS病人fsc治疗,完成了个人项目的复杂运动疗法和呼吸体操在一段时间内从6到18个月报道放缓的疾病进展和延迟沉降肌肉数字双手屈肌的肌肉的力量,例如,由于客观和主观的评价;他们还显示了更长的预期寿命，功能独立和预防认知功能恶化。

尽管如此，我们了解该研究的信息良好基础对于这种方法的广泛临床应用是不够的。在研究过程中（24个月）施用FSCs后，我们没有观察到可能影响脑和心血管系统功能的任何不利影响，并且患者中没有报告过敏反应的临床病例。因此，人们可以谈论所有进一步的长期观测的安全性。建议的治疗方法提高了对als更有效的待遇的巨大预期，尽管它需要未来的随访。

结论

fsc治疗的综合疗法与包容的个人计划的一个复杂的运动疗法和呼吸体操是安全有效的方法针对ALS进展放缓从6到18个月期间,导致平均寿命的延长患者(p < 0.05)。综合治疗包括fsc移植以及个人计划的一个复杂的运动疗法和呼吸体操积极影响认知功能的ALS患者结果显示在ММSE规模,由于患者的主观评价和报告缺乏消极的认知研究结束后24个月的损伤，(均p < 0.05)。手持式测功分析的结果显示，作为肌萎缩侧索硬化症患者受影响的一组身体肌肉之一，手部指屈肌的力量沉降减慢，在治疗开始后的6 - 18个月期间，在运动疗法和呼吸体操的个人项目中同时给予FSCs (p < 0.05)。

根据分析鳍量表上的得分在接受联合治疗的患者使用fsc和完成个人项目的复杂运动疗法和呼吸体操,研究结果证明积极影响维持功能独立的ALS患者(p < 0.05)。所收到的数据证实，使用FSCs联合治疗和完成运动疗法和呼吸体操的综合个体方案对延长患者的平均预期寿命有积极的作用(p < 0.05)。

致谢

细胞疗法中心Emcell的所有作者都致力于研究：“使用胎儿干细胞的组合治疗和治疗肌营养侧面硬化患者的患者通过对其构成和材料分析进行了实质性的贡献，这是我们的概念学习。

我在细胞治疗中心EmCell的同事开发了一个设计，积极参与数据的采集。所有医生都对所获得的数据进行了统计分析和解释。作者批准了这份手稿并同意发表。

相互竞争的利益

该论文的目的是原创论文;手稿的所有作者都是乌克兰基辅EmCell细胞治疗中心的成员。作者已批准该手稿并同意提交。投稿作者之间不存在利益冲突的问题。

参考

1. Kaspar BK(2008)间充质干细胞作为特洛伊木马用于ALS患者GDNF的传递。摩尔其他16：1905-1906。［Crossref]
2. 肌萎缩性侧索硬化症。英国医学杂志344: 1688 - 1700。［Crossref]
3. Bruijn LI, Miller TM, Cleveland DW(2004)阐明ALS运动神经元变性的相关机制。为>27日:723 - 749。［Crossref]
4. 王浩，关颖，王旭东，等。去甲替林延缓慢性神经退行性变模型的发病EUR J Neurosci.26日:633 - 641。［Crossref]
5. [王鑫(2009)褪黑素在神经退行性疾病中的抗凋亡作用。]中枢神经系统>其他15: 345-357. [Crossref]
6. Li M, Ona VO, Guégan C, Chen M, Jackson-Lewis V, et al. (2000) caspase-1和caspase-3在ALS转基因小鼠模型中的功能作用。科学288：335-339。［Crossref]
7. Zhu S, Stavrovskaya IG, Drozda M, Kim BY, Ona V, et al.(2002)二甲胺四环素抑制小鼠细胞色素c释放，延缓肌萎缩性侧索硬化症进展。自然417: 74 - 78。［Crossref]
8. Guan YJ, Wang X, Wang HY, Kawagishi K, Ryu H, et al.(2007)成年肌萎缩侧索硬化症转基因小鼠脊髓干细胞增殖增加。神经化学杂志102: 1125 - 1138。［Crossref]
9. Rhodes J, Lutka FA, Jordan-Sciutto KL, Bowser R (2003) ngf诱导PC12细胞突起生长过程中FAC1的表达和分布改变。Neuroreport14: 449 - 452。［Crossref]
10. Towne C, Setola V, Schneider BL, Aebischer P(2011)针对单个运动神经元群中SOD1突变体的基因治疗的神经保护作用在fALS小鼠中并未转化为治疗益处。摩尔其他19日:274 - 283。［Crossref]
11. Liu J，Akhavan A，Lu M，Gruzman A，Lingappa VR等。（2010）人体脊髓提取物生物素化后，碳酸酐酶I被SOD1抗体识别。int j mol sci11: 4051 - 4062。［Crossref]
12. Liu-Yesucevitz L, Bilgutay A, Zhang YJ, Vanderwyde T, Citro A, et al. (2010) Tar DNA结合蛋白-43 (TDP-43)与应激颗粒的关系:培养细胞和病理脑组织的分析。《公共科学图书馆•综合》5 (10): e13250。［Crossref]
13. Turner MR, Hardiman O, Benatar M, Brooks BR, Chio A，等(2013)肌萎缩性侧索硬化症的争议和优先级。柳叶刀神经12: 310 - 322。［Crossref]
14. Riluzole治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)/运动神经元疾病(MND)Cochrane数据库SYST REV3:CD001447[Crossref]
15. Chen M, Valenzuela RM, Dhib-Jalbut S (2003) Glatiramer醋酸反应T细胞产生脑源性神经营养因子。J Neurol Sci.215: 37-44。［Crossref]
16. Angelov DN，Waibel S，Guntinas Lichius O，Lenzen M，Neiss WF等（2003）急性和慢性运动神经元疾病的治疗性疫苗：对肌萎缩侧索硬化的影响。美国国立科学院科学研究所100: 4790 - 4795。［Crossref]
17. Mhatre M, Floyd RA, Hensley K(2004)阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症的氧化应激和神经炎症:共同的联系和潜在的治疗靶点。J老年痴呆症说6: 147 - 157。［Crossref]
18. 警惕自身免疫:自然发生的调节性CD4(+)CD25(+) T细胞是“需要”和“风险”之间进化妥协的一部分。趋势Immunol23: 530-534. [Crossref]
19. Maragakis NJ(2010)干细胞和ALS神经学家。Amyotroph横向sci11: 417 - 423。［Crossref]
20. Papadeas ST，Maragakis NJ（2009）肌萎缩侧索硬化症干细胞研究进展。生物科技当今》20: 545 - 551。［Crossref]
21. Naegele JR, Maisano X, Yang J, Royston S, Ribeiro E(2010)神经系统疾病和难治性癫痫的干细胞和基因治疗的最新进展。神经药理学58: 855 - 864。［Crossref]
22. de Filippis L(2011)神经干细胞介导的治疗罕见脑疾病:lsd和mnd的近期前景。Histol Histopathol26日:1093 - 1109。［Crossref]
23. Karussis D, Karageorgiou C, Vaknin-Dembinsky A, Gowda-Kurkalli B, Gomori JM, et al.(2010)间充质干细胞移植在多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症患者中的安全性和免疫学效应。拱神经67: 1187 - 1194。［Crossref]
24. 任庚，陈X，董F，李W，任X，等。（2012）简明综述：间充质干细胞与转化医学：新兴问题。干细胞移植医学1: 51-58。［Crossref]
25. Dezawa M，Kanno H，Hoshino M，Cho H，Matsumoto N等（2004）从骨髓基质细胞特异性诱导神经细胞并应用于自体移植。中国投资113: 1701 - 1710。［Crossref]
26. (2010)成年大鼠间充质干细胞在体外向神经元样表型分化并表达多种神经调节分子。神经科学研究所66: 46 - 52点。［Crossref]
27. Dodge JC, Treleaven CM, Fidler JA, Hester M, Haidet A，等(2010)aav4介导的心室系统细胞组分中IGF-1和VEGF的表达改善了家族性ALS小鼠的生存结果。摩尔其他18: 2075 - 2084。［Crossref]
28. Acsadi G, angelov RA, Yang H, Toth G, Thomas R, et al.(2002)胶质细胞源性神经营养因子基因治疗后SOD1小鼠的存活率和功能增加。哼基因其他13:1047 - 1059。［Crossref]
29. 在CNTF治疗运动神经元疾病中，运动神经元轴突的选择性缺失和修剪。Nat >9: 408 - 419。［Crossref]
30. 陈静，李勇，Katakowski M，陈旭，王磊，等。(2003)静脉注射骨髓基质细胞治疗降低雌性大鼠脑卒中后细胞凋亡并促进内源性细胞增殖。J > Res73: 778 - 786。［Crossref]
31. Gutierrez-Fernandez M，Fuentes B，Rodriguez-Frutos B，Ramos-Cejudo J，Vallejo-Cremades Mt，等。（2012）缺血性卒中后促进脑修复的营养因子和细胞疗法．《细胞与分子医学杂志》16: 2280 - 2290。［Crossref]
32. Forostyak S, Jendelova P, Kapcalova M, Arboleda D, Sykova E(2011)间充质基质细胞延长肌萎缩侧索硬化症模型大鼠寿命。Cytotherapy13: 1036 - 1046。［Crossref]
33. Vercelli A、Mereuta OM、Garbossa D、Muraca G、Mareschi K等。人间充质干细胞移植可延长肌萎缩侧索硬化小鼠模型的存活时间，改善运动能力并减少神经炎症。一般人说31日:395 - 405。［Crossref]
34. Blanquer M，Moraleda JM，Inista F，Gomez-Espuch J，Meca-Lallana J，等。（2012）神经营养性骨髓细胞巢，防止肌营养侧面硬化症患者脊柱运动神经元变性：试验安全研究。干细胞30:1277 - 1285。［Crossref]
35. Mundra V, Gerling IC, Mahato RI(2013)间充质干细胞治疗。摩尔制药10: 77 - 89。［Crossref]
36. Krakora D, Macrander C, Suzuki M(2012)肌萎缩性侧索硬化症潜在治疗的神经肌肉连接保护。神经Res Int2012: 379657。［Crossref]
37. 赵春平，张超，周顺，谢玉梅，王玉华，等(2007)人间充质基质细胞改善SOD1-G93A ALS小鼠表型。Cytotherapy9：414-426。［交叉参考]
38. Uccelli A, Milanese M, Principato MC, Morando S, Bonifacino T, et al.(2012)静脉间充质干细胞可改善实验性肌萎缩性侧索硬化症患者的生存和运动功能。Mol Med.18:794 - 804。［Crossref]
39. Marconi S, Bonaconsa M, Scambi I, Squintani GM, Rui W，等。神经科学248 c: 333 - 343。［Crossref]
40. Suzuki M，MChugh J，Tork C，Shelley B，Hayes A等。（2008）具有人间充质干细胞的GDNF的直接肌肉递送改善了家庭ALS大鼠模型中的运动神经元存活率和功能。摩尔其他16: 2002 - 2010。［Crossref]
41. Krakora D, Mulcrone P, Meyer M, Lewis C, Bernau K, et al. (2013) GDNF和VEGF对家族性ALS模型大鼠寿命和疾病进展的协同作用。摩尔其他21日:1602 - 1610。［Crossref]
42. 42.Carro E, Trejo JL, Busiguina S, Torres-Aleman I(2001)循环胰岛素样生长因子I介导了体育锻炼对不同病因和解剖学损伤的保护作用。神经科学21日(15):5678 - 5684。［Crossref]
43. Carro E, Nuñez A, Busiguina S, Torres-Aleman I(2000)循环胰岛素样生长因子I调节运动对大脑的影响。神经科学20：2926-2933。［Crossref]
44. Gómez-Pinilla F, Ying Z, Opazo P, Roy RR, Edgerton VR (2001) BDNF和NT-3对大鼠脊髓和骨骼肌的运动调控差异。EUR J Neurosci.13: 1078-1084. [Crossref]
45. Kirkinezos IG, Hernandez D, Bradley WG, Moraes CT(2003)定期运动对肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型有益。安神经53: 804 - 807。［Crossref]
46. 胰岛素样生长因子-1与运动在肌萎缩性侧索硬化症中的协同作用安神经57: 649 - 655。［Crossref]
47. Liebetanz D, Hagemann K, von Lewinski F, Kahler E, Paulus W(2004)广泛运动对肌萎缩性侧索硬化症没有害处。EUR J Neurosci.20：3115-3120。［Crossref]
48. Carreras I, Yuruker S, Aytan N, hosain L, Choi JK，等(2010)适度运动可以延缓转基因ALS模型的运动性能下降。大脑研究1313: 192 - 201。［Crossref]
49. belo - haas VD, Florence JM, Kloos AD, Scheirbecker J, Lopate G, et al. (2007) ALS患者抵抗运动的随机对照试验。神经学68: 2003 - 2007。［Crossref]
50. 肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, als)患者肌肉运动的价值。J Neurol Sci.191: 133 - 137。［Crossref]
51. Norris FH Jr, Sang UK, Denys EH, Archibald KC, Lebo C(1978)肌萎缩性侧索硬化症。梅奥中国Proc53: 544。［Crossref]
52. Bohannon RW(1983)抵抗运动对肌萎缩性侧索硬化症患者的效果。一个案例报告。phy其他63: 965 - 968。［Crossref]
53. Dalbello-Haas V, Florence JM, Krivickas LS(2008)对肌萎缩侧索硬化症或运动神经元疾病患者的治疗性锻炼。Cochrane数据库SYST REV(2): CD005229。［Crossref]
54. Zimmerman EK, Eslinger PJ, Simmons Z, Barrett AM(2007)肌萎缩侧索硬化症患者的情绪感知缺陷。Cogn Behav神经20：79-82。［Crossref]
55. http://www.rehabmeasures.org/Lists/RehabMeasures/DispForm.aspx?ID=1126
56. Kaufmann P, Levy G, Thompson JL, Delbene ML, Battista V, et al. (2005) ALSFRSr预测ALS临床人群的生存时间。神经学64:中山。［Crossref]
57. Andres PL, Hedlund W, Finison L, Conlon T, Felmus M, et al.(1986)肌萎缩性侧索硬化症定量运动评估。神经学36: 937 - 941。［Crossref]
58. Andres PL, Thibodeau LM, Finison LJ, Munsat TL (1987) ALS神经肌肉缺损的定量评估。神经中国5: 125 - 141。［Crossref]
59. Andres PL，Skerry LM，Thornell B，Portney LG，Finison LJ等（1996年）ALS疾病进展三个指标的比较。J Neurol Sci.139年增刊:64 - 70。［Crossref]
60. Hoagland RJ, Mendoza M, Armon C, Barohn RJ, Bryan WW，等(1997)肌萎缩性侧索硬化症患者最大自愿等距收缩试验的可靠性。Syntex/Synergen神经科学合资公司rhCNTF ALS研究组。肌肉神经20: 691 - 695。［Crossref]
61. (1)功能独立性量表中的损伤特异性维度。Arch Phys Med Rehabil78: 636 - 643。［Crossref]
62. 专利# 97540的实用新型:从胎儿材料和从其获得的细胞中提取药物制剂治疗肌萎缩性侧索硬化症的方法。
63. Zoccolelllla S，Beghi E，Palagano G，Fraddosio A，Guerra V等人。（2008）肌营养侧面硬化症长期存活的预测因子：基于人群的研究。J Neurol Sci.268: 28-32。［Crossref]
64. MartínezHR，Molina-LópezJF，Cantú-MartínezL，González-Garza MT，Moreno-Cuevas Je，等。（2011）西班牙裔肌营养侧升硬化症患者的存活和临床特征。Amyotroph横向sci12: 199-205. [Crossref]
65. milll A, Beghi E, Logroscino G, Micheli A, Vitelli E, et al.(2005)肌萎缩侧索硬化症患者在以人群为基础的登记中的生存率。神经细胞学25日:114 - 119。［Crossref]