A2A制药公司，旧金山，美国
美国纽约布朗克斯阿尔伯特·爱因斯坦医学院雅可比医学中心内科
DOI: 10.15761 / IMM.1000255
大数据和治疗靶点验证技术的进步已经产生了许多新的靶点，这些靶点将构成一流的药物。尽管有大量的信息表明更安全、更有效的药物策略，但近一半的新分子实体的靶标属于三类(gpcr、离子通道、核受体)。
研发成本的上升，加上获得批准的可能性较低，导致许多大型制药公司对风险不利，不太可能追求新的目标。从研发到营销成本一直在以高于通胀水平8.5%的年增长率增长。大约90%进入临床试验的化合物不符合FDA批准的要求。安全性和有效性不足估计分别占III期失败的66%和21%。考虑到这些项目失败的相关成本，一种新的处方药批准估计需要25.88亿美元。
如何降低开发成本并减轻风险?常见的策略是尽可能多地走这条路。事实证明，对现有药物进行微小修改是一条不那么艰难的发展之路。这也使得重磅药的收入流得以保留，而不是“从专利悬崖上跌落”到仿制药市场，仿制药市场估计从2010年到2017年几乎翻了一番[4,5]。但是这些新的变种构成了一种改进吗?对1999年至2005年间批准的122种药物的分析表明，只有13种优于现有药物bbb。这种方法的缺点在抗生素发现领域是显而易见的。第三代和第四代头孢菌素迅速出现耐药性，导致第五代药物，如头孢双prole的出现。其他方法包括根本不创造新药，这些方法包括:利用现有疗法的新组合、新配方或针对新适应症的药物再利用。
人们已经从高风险(和高回报)的药理学目标转向创造真正新颖的化学实体。这可以部分归因于大型制药公司的重大研究计划所面临的挑战。许多人认为，通过与其他蛋白质的非酶相互作用引发生理效应的蛋白质是尚未开发的靶类中最迫切的。在检查阿斯利康(2004-2008)高通量筛选项目(按靶标类型)的成功率时，在16个不同类别中，只有蛋白质-蛋白质相互作用靶向项目(总共5个)未能提供主要候选bb0。另一个例子是1995年至2001年间葛兰素史克公司在抗生素开发方面所做的努力。为了超越这些“我也是”抗生素的局限，他们评估了300多个基因对新药物靶点细菌菌株的重要性。这导致了70个高通量筛选活动，其中大多数甚至没有产生任何命中。
虽然这些令人沮丧的结果为追求风险较低的替代方案提供了信心;哪里有挑战，哪里就有机会。
对葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、诺华(Novartis)、赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis)和惠氏(Wyeth)筛选集合的规模进行分析，范围从大约30万到200万分子/桶不等。对于分子量小于500 Da的化合物的化学空间(所有可能的稳定分子)的一致估计是10的数量级60不同的分子b[10]。为了把这些数字放在背景中，截至2016年11月11日，PubChem数据库中有92,366,303个分子——这只是可能性的一小部分。
为了成功地调整这些理想的未开发目标，我们需要扩展到现有库的范围之外。这就需要以一种方式探索化学空间，以瞄准与目标特定特征相匹配的分子，并具有能够成功开发的物理化学性质/结构特征。以多样性为导向的合成是一种与化学空间新区域的成员建立库的方法，其中的策略是在尽可能少的反应中获得尽可能多的结构不同的体系结构。然而，这受到化合物合成资源可用性的限制。
最近，对C、N、O、S和卤素原子的每一个稳定组合的计算枚举产生了166,443,860,262个不同的分子(GDB17数据库)。GDB17中的许多化合物具有奇异的环系统和多个立体中心，并且是非常困难的合成技术。挑战在于如何最准确、最有效地解析数十亿个分子，以获得可合成的、与治疗相关的结构。
用于基于结构的药物设计的计算工具在发现和/或优化已经进入临床的十几个小分子中发挥了作用。在众多可用的计算资源中，分子对接程序是应用最广泛的。对接程序使用选定的三维目标结构，并为配体输入提供亲和力(得分)和预测结合方向(位姿)的计算。这些程序通常用于可用文库的虚拟高通量筛选，以选择实验室分析中物理测试的一小部分。与传统的HTS[16]相比，在测试之前进行对接可以显着提高命中率。然而，由于多个潜在的误差点(评分函数的准确性、所使用结构的生理相关性、溶剂化效应等)，得分与观察到的亲和力不相关，这是出了名的。这种方法已被证明是缩小可能性范围的最有价值的方法，而不是精确的亲和比较;促进更集中的测试。通过使用复杂的目标生物化学知识和结合多种计算工具[18]，命中识别的准确性大大提高，这些工具是根据目标和配体集的具体特征选择的。
近年来，在新药开发方面，其他方法也取得了丰硕的成果，包括基于片段的药物发现(FBDD)[19]。FBDD已经导致超过30种化合物进入临床试验，其中包括两个FDA批准。一般的概念很简单——从小处开始，然后逐步提高。这需要在高浓度(> 500µM)[19]下对低分子量化合物(< 300 Da)进行初步筛选。在片段筛选中发现的通常非常弱的靶结合物经过反复的模拟和分析评估，直到产生有效的药物样铅以进行进一步测试。虽然FBDD方法通常是劳动密集型的，但它超越了现有库所包含的化学空间的限制，有助于产生具有高特异性的新化合物。治疗慢性淋巴细胞白血病的突破性药物venetoclax就是一个例子。这种口服生物利用度为868 Da的小分子是一种全新的结构，其起始片段低至150 Da[19]。
虽然研发成本持续上升，项目成功的可能性很低，但先进的技术和新策略显示出药物发现的巨大希望。如何进一步提高生产力和创新能力?-跨学科相声。
我们需要从“一刀切”的“类药”模式中转变出来，并根据特定适应症的生物学特性来调整新兴的发现方法。这对抗生素的开发尤其紧迫。在生化检测活性与对活菌[20]的有效性之间存在着令人望而生畏的脱节。这在很大程度上归因于独特的原核生物生理学，以及缺乏对是什么使化合物具有“抗生素样”的理解。通过生物化学家、微生物学家和合成化学家的密切协调努力，可以最有效地促进克服诸如细胞壁渗透和外排泵挤出药物等生物学挑战。
一般来说，根据适应症的不同，药物的理化性质和占据的化学空间区域会有很大的不同[21,22]。发现计划将受益于更广泛的分子描述谱，并结合更好的毒理学预测模型和与磨损相关的其他因素[23,24]。在一个项目中，越早实施跨学科的发现框架，创新新药的机会就越大。
我们建议从更小的起点(<100 Da)开始，并利用计算枚举和反合成分析来创建广泛的目标特定库，从而提高成功率。这些导致片段筛选成功的相同原则可以使用计算工具，并以目标的三维结构和对其生物化学的全面了解为指导进行简化。从亚结构开始，比如成功的药物[25]中的环系统，在分子画布上有更大的空间。这为设计的灵活性打开了大门，以补充目标生物化学的独特特征;同时在迭代设计和选择过程中结合与损耗相关的因素的更好的预测模型。
为了应对这些挑战，需要将新兴的计算技术与多个学科更加紧密地结合起来，为早期发现过程形成一个简单的框架。
伊凡痛风
伦敦大学学院
简短的沟通
收稿日期:2016年11月5日
接受日期:2016年11月19日
出版日期:2016年11月21日
©2016 Welsch ME。这是一篇根据知识共享署名许可协议发布的开放获取文章，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是要注明原作者和来源。
Welsch ME, Stergiopoulos SG(2016)加速新药发展的计算工具和跨学科的独创性。integrated Mol Med 3: DOI: 10.15761/IMM.1000255。
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