看看最近的文章

摘要

目的:简单比较结构磁共振成像(sMRI)中的双感兴趣区和多感兴趣区(roi)，测试两种统计参数映射(SPM)包与轻度认知障碍(MCI)患者的淀粉样蛋白状态，这些患者使用匹兹堡化合物B (PiB-PET)进行正电子发射断层扫描。软件包为基于voxel的阿尔茨海默病特异性区域分析系统(VSRAD)和使用DARTEL的脑解剖分析(BAAD)。受试者数据:65例接受了sMRI扫描和PiB-PET β -淀粉样蛋白成像的MCI患者的数据从阿尔茨海默病神经成像计划(ADNI)数据库下载。在这65例MCI病例中，18例PiB-PET检测呈阳性。数据处理:BAAD在假彩色图像和98个大脑区域的z分数中解释sMRI。VSRAD还给出假彩色图像和一个双边双roi z评分，通常是海马和内嗅皮层区域，在MNI坐标中指定roi位置。结果:采用受试者工作特征(ROC)曲线，通过曲线下面积(AUC)来衡量每组roi的可靠性。VSRAD在内侧颞叶的默认roi下，AUC约为0.68。对于BAAD, AUC数字取决于选择的roi;AUC值范围从海马区域的0.69，到16个(双侧)roi的0.86，到经验选择的(大部分为单侧)roi的0.98或更多，但并不都是连续的。 Conclusions: Our results indicated that the multi-ROI approach offers greater versatility and better discrimination of the amyloid-positive MCI cases, improving the prospect of data-acquisition and diagnosis earlier than the MCI stage. Both the number and selection of ROIs are crucial to accuracy. Further testing will be needed to validate ROI combinations for MCI and earlier stages, for other populations and pathologies, and for mixed pathologies.

关键字

淀粉样蛋白，阿尔茨海默病型病理，PiB-PET，感兴趣区域，结构磁共振成像，基于体素，VSRAD, z评分

缩写和首字母缩写

阿尔茨海默病;ADNI:阿尔茨海默病神经成像倡议;AGD:嗜银性谷物病;AUC:曲线下的面积(即接收者工作特征曲线下的面积);BAAD:使用DARTEL进行脑解剖分析(版本2);DARTEL:通过指数李代数的分化胚解剖配准(来自惠康成像神经科学系);DLB:伴有路易小体的痴呆;ERC:内嗅皮层;额颞叶痴呆:额颞叶痴呆(FTLD的一种);额颞叶变性; HCScl: Hippocampal sclerosis; hsAD: hippocampus-sparing AD; JMP: statistical software (JMP 7.0 from SAS Institute, North Carolina, USA); LBD: Lewy body dementia; MCI: Mild cognitive impairment; MNI: Montreal Neurological Institute; MRI: Magnetic resonance imaging; Multi-ROI: More than one region of interest, usually more than one per side; ROC: Receiver operating characteristics analysis; ROI: Region of interest (similar to VOI, volume of interest); SD: Semantic dementia, a variety of FTLD; Twin-ROI: only one region of interest on each side, approximately symmetric, e.g., left + right entorhinal cortex; sMRI: Structural magnetic resonance imaging; SPM: Statistical parametric mapping (SPM8 in this study, from the Wellcome Department of Imaging Neuroscience, London, United Kingdom); SUVR: Standard uptake value ratio, in PiB-PET, a pseudo-quantitative measure of amyloid concentration; VaD: Vascular dementia; VBM: Voxel-based morphometry; VOI: Volume of interest (similar to ROI, region of interest); VSRAD: Voxel-based specific regional analysis system for Alzheimer’s disease (Advance version)

简介

痴呆的已知原因有很多。阿尔茨海默病(AD)是大多数人群中最常见的病因，AD类型的病理改变(包括淀粉样蛋白和tau蛋白代谢)在症状出现多年前就开始了;这些病变和其他病变越早被发现，就越有利于研究和干预。区分那些认知能力较差(许多只是暂时的)但其他方面正常的人也很重要。PET淀粉样蛋白显像对识别ad型病理非常有效，本研究使用了PET数据，但PET价格昂贵，且比MRI可用性低。核磁共振成像虽然不便宜，但无创和安全，虽然仍在发展中，但它可能会带来优势;它甚至被描述为全脑评估的理想工具[1]。

好的信息可能带来好的决策，而SPM可以产生大量的信息，但问题是要使用多少信息，以及如何使用。为了获得最大信噪比，我们可以将注意力集中在预期显示最早萎缩变化的一个或多个区域上。在典型的ad型病理中，这主要指内侧颞叶，特别是内嗅皮层和海马[2-4]。VSRAD在日本得到广泛信任，它使用经经验选择的内嗅/海马附近[5]的双侧ROI。

然而，由于一些原因，该区域既不是一个完美的生物标志物，也不是充分的。为了更好和更早的分化，可能需要更多的大脑数据;对于需要探索的其他区域的额外数据，以及研究之间和中心之间的数据比较，彻底使用基于地图集的区域是至关重要的。BAAD的设计目的是为所有90个MNI地图集区域加上8个额外区域提供无偏数据，并使用来自这些区域的任意数量和组合的数据。

本研究报告了对ADNI数据库中公开的样本进行双胞胎和多重roi测试的结果。

客观的

本研究的目的是通过结构磁共振图像(sMRI)的统计参数映射(SPM)对诊断神经成像中双胞胎和多个感兴趣区域的相对优点进行初步评估，使用两个软件包:VSRAD和BAAD。这些都是用sMRI数据与阿兹海默病神经成像计划(ADNI)提供的数据集中淀粉样蛋白阳性和淀粉样蛋白阴性结果进行测试的。

其中一个软件包VSRAD已在日本广泛使用多年，另一个软件包BAAD也在日本由一组研究人员开发。

主题数据

从ADNI数据库下载了一组65例(平均年龄75±8 y/o，平均MMSE评分27±2)诊断为轻度认知障碍(MCI)患者的数据，这些患者均接受了sMRI结构扫描和匹兹堡化合物B (PiB)正电子发射断层扫描(PET)淀粉样蛋白成像。(组名称;Upitt - PIB PET分析[ADNI1]，地址，页面日期2014)。PiB-PET不是绝对定量的，SUVR阈值设置为1.5，定义所有值低于1.5的病例为淀粉样蛋白阴性，因此不代表ad型病理，而评分高于1.5的所有病例(n=18)被认为可能代表ad型病理。在最初被PiB-PET诊断为淀粉样蛋白阴性的MCI患者中，3例患者在初次就诊后的一年内，SUVR从低于1.5增加到超过1.5，但他们被归类为阴性，因为这是他们在MRI检查时的状态。

数据处理

基于体素的形态测量法(voxel- based morphometry, VBM)是一种“以体素为基础”评估大脑图像中的每一个体素的分析方法[6,7]。统计参数映射(SPM)是为VBM解释而开发的，本报告描述了基于英国伦敦惠康成像神经科学系SPM8软件开发的两个软件包。SPM依赖于通过分割和注册，从人群样本中编译大脑模板，完成每个体素的MRI信号强度分布的统计模型(组织概率图)。然后将该模型与患者的MRI图像或样本或人群的另一个组合模型进行比较，软件计算模型大脑与另一个大脑或模型之间的标准差差异;在这种情况下，z值为正表示受试者萎缩。在双roi方法中，只描述了两个roi，分别位于大脑的两侧，通常具有平均z分数。在多roi方法中，更多的区域被处理，而且不一定是双边的。

其中一个包，基于体素的阿尔茨海默病特定区域分析系统(VSRAD, http://www.vsrad.info/index2.html，日文)，被描述为“SPM8 + DARTEL”[8]的同义词。它是由Matsuda等人开发的[9]，经过进一步的开发，[10]已在日本广泛使用多年。它的目的是通过关注双边孪生区域或感兴趣的体积(ROI或VOI)来优化信噪比。VSRAD中一个典型的假彩色图显示了一个大部分为灰度的大脑两侧的假彩色斑块。顾名思义，它主要用于识别ad型病理。VSRAD roi可以放置在任何地方，但它们通常位于内嗅皮层和海马体区域，样本人群的SPM图在ad型病理病例早期显示最大的z得分。VSRAD默认ROI位置因此是经验推导的，不需要匹配标准解剖边界[10]。

使用DARTEL (BAAD)的大脑解剖分析(http://www.shiga-med.ac.jp/~hqbioph/saito/BAAD%28English%29.html)正在持续发展中，同样是由日本的一个研究小组进行的。如果VSRAD可以被描述为“SPM8 + DARTEL”，那么BAAD也可以，但在SPM基础上添加和集成了三个进一步的软件工具包:Wfu_Pickatlas (Maldigian等.， http://fmri.wfubmc.edu/software/PickAtlas)、MarsBaR(马赛Boîte À Région d 'Intérêt;布雷特et al .,用于SPM的MarsBaR感兴趣区域工具箱http://marsbar.sourceforge.net)和XjView(用于SPM的查看程序，http://www.alivelearn.net/xjview8/)。提高信噪比的其他方面出现在BAAD处理中:BAAD使用最大似然估计(MLE)和最大后验概率(MAP)算法进行更完整和更精确的分割，而MarsBaR在每个区域内重新计算t值，以避免任何掩蔽阈值效应，以提高精度。BAAD提供了从IXI数据库复制的标准数据集(Information Extraction from Images, Control Group IXI7080)，但可以选择使用任何备选数据集来适应目标人群。

将BAAD和VSRAD计算的z评分与PiB-PET结果进行比较，绘制ROC曲线(图1-6)，并使用JMP软件(SAS, http://www.jmp.com/en_us/home.html)计算2x2关联评分(表1)。

表1．对各种roi选择的AUC计算和2x2列联表的结果表明，准确性等数据不仅会随着roi数量的增加而增加，而且会随着roi的特定选择而增加。这里最好的分数是用a事后选择10个roi，甚至选择8个roi，都比常规的8个roi有了相当大的改进。AUC: ROC曲线下的面积。AUC增加:相对于VSRAD默认结果的变化

ROI的选择	AUC	AUC增加	灵敏度	特异性	精度	积极的可能性	消极的可能性	测试后问题
ROI集1 (VSRAD)	0.679	-	0.65	0.556	0.585	1.463	0.63	0.394
ROI集2(4个ROI)	0.694	2.2%	0.65	0.622	0.631	1.721	0.563	0.433
ROI集合3(8个ROI)	0.773	13.8%	0.65	0.778	0.739	2.925	0.45	0.565
ROI集合4 (12 ROI)	0.861	26.8%	0.65	0.8	0.754	3.25	0.438	0.591
ROI组5 (16 ROI)	0.860	26.7%	０．７５	0.756	0.754	3.068	0.331	0.577
ROI组6(11个ROI)	0.979	44%	0.8	0.867	0.846	6	0.231	0.727
ROI组7(10个ROI)	0.989	45.7%	1	0.956	0.969	22.5	0	0.909
ROI组8(8个ROI)	0.94	38.4%	0.8	0.844	0.831	5.14	0.237	0.696

结果

绘制ROC曲线来衡量每一个roi选择的可靠性，这样每条曲线下的面积(AUC)就可以解释正负、真假结果。我们找到了这里列出的结果，并通过2x2列联表计算灵敏度和其他度量，如表1所示:

ROI选择VSRAD默认ROI位于海马/内嗅附近时，AUC = 0.679(图1)。

BAAD的AUC结果根据所选roi的不同而不同:

图1所示。AUC = 0.679。通过VSRAD与默认roi区分MCI(针对PiB-PET状态)

ROI选择BAAD仅使用双侧海马前后区(图2，每侧2个roi，共4个roi)， AUC = 0.694。

图2。AUC = 0.694。通过BAAD对这些roi(前海马体+后海马体)的z评分进行MCI区分(针对PiB-PET状态)，双侧(共4个roi)。这比VSRAD实现的AUC略好，这是出乎意料的，因为VSRAD使用了经验推导的默认ROI以获得最大精度。一个可能的原因是VSRAD中内置的ABP数据库与BAAD中默认使用的IXI数据库之间的差异，另一个原因是为了提高BAAD中的准确性而使用了额外的软件(上文所述的MLE和MAP)

ROI选择BAAD使用双侧海马和内嗅区，(图3，每侧有4个roi，共8个roi);Auc = 0.773。鉴于VSRAD双边ROI推导的性质，在此选择下，人们可能期望AUC等于VSRAD。

图3。AUC = 0.773。通过BAAD对这些双侧roi的z评分进行MCI区分(针对PiB-PET状态):前海马体+后海马体+ Ba28 + BA34(共8个roi)

ROI选择使用12个roi(那些相同的双侧海马和内嗅区加上双侧杏仁核和海马旁回)进行BAAD。图4，每边有6个roi，共12个roi)。Auc = 0.861。

图4。AUC = 0.8611。在这些双侧roi:前海马体+后海马体+ Ba28 + BA34 +杏仁核+海马旁回(共12个roi)中，BAAD利用z-score对MCI进行区分(针对PiB-PET状态)

ROI选择BAAD使用相同的双侧海马和内嗅区，加上杏仁核，加上后扣带，加上梭状回，加上颞下区(图5，每侧有8个roi，共16个roi)。Auc = 0.860。

图5。AUC = 0.860。通过BAAD对这些roi(前海马+后海马+ Ba28 + BA34 +杏仁核+后扣带+梭状回+颞下，双侧)的z评分进行MCI区分(针对PiB-PET状态)。显然，海马旁回的作用等同于扣带后+梭状回+颞下区

ROI选择BAAD有11个roi(多数为单边roi)事后(“采樱”)通过逐步前向选择逻辑回归，对样本进行检验。(图6，具有以下roi:左侧海马前区，右侧BA28，(内嗅区部分)，左侧杏仁核，右侧额下叶(三角形部分)，额中回，左侧额内侧上叶，右侧额内侧上叶，右侧顶叶下叶，左侧顶叶上叶，左侧楔前叶，左侧颞上极。)AUC = 0.979。

图6。AUC = 0.979。在选定的这11个roi中，通过BAAD使用z-score对MCI进行区分(针对PiB-PET状态)事后但尚未验证:左侧海马前区，右侧BA28，(内嗅区一部分)，左侧杏仁核，右侧额下缘，三角形部分，右侧额中回，左侧额内侧上缘，右侧额内侧上缘，右侧顶叶下缘，左侧顶叶上缘，左侧楔前叶，左侧颞上极

ROI选择BAAD与之不同事后选择10个roi:右侧BA28、左侧杏仁核、左侧角回、左侧额叶下盖、左侧内侧额叶上+右侧内侧额叶上、左侧枕中、左侧顶叶上、左侧罗兰盖、左侧颞中极。这个备选选项显示了最佳的总体性能，尽管其roi比集合5和6要少。在验证之前，这似乎表明使用基于图集的形态测量法计算的roi -选择可以提高性能。AUC = 0.989。

ROI选择第三个是BAAD事后选择8个roi:左前海马、左杏仁核、右三角额叶下、右额叶中、左顶叶下、左顶叶上、左颞极上、右丘脑。AUC = 0.94。这表明了测试分数的提高，不仅是在双ROI VSRAD结果上，而且在ROI集5上，而使用的ROI只有集5的一半。这也需要在获得进一步数据时进行外部验证。

值得注意的是,不所有这些roi都是连续的，从直观上看，选择也不明显。楔前叶离海马体/内嗅区特别远，在不放弃主要目标区域的情况下，楔前叶不能合理地包含在双roi方法中。

讨论

检验结果如AUC、特异性和准确性分数随每次检验参数的不同而有很大差异。测量到的差异越大、越明显，测试似乎表现得越好;AD患者与正常健康对照之间的形态学差异通常比淀粉样阳性和淀粉样阴性MCI之间的差异更大，因此任何用于前者差异的测试似乎都比应用于后者要好得多，因为吸引MCI临床诊断的记忆障碍类型可能涉及海马功能障碍，这使得形态学鉴别诊断更加困难。许多内侧颞叶附近的形态测量评估报告显示，AUC和准确性得分至少为0.8或85%。2005年，Hirata等人报道了VSRAD评分的AUC几乎为0.95[9]。在本报告中，VSRAD对更难的目标样本和未经验证的对照组的AUC仅为0.68。VSRAD被纳入本研究，部分是为了显示BAAD结果是否在一个合理的范围内。

聚焦于预期最佳信噪比附近的原理(也就是说,如图1和图2中的ROC曲线所示，在广泛认为可接受的水平上区分ad型病例。尽管ROC曲线形状不同，但VSRAD和BAAD之间的AUC值大致相等，这可能是由于对照组的不同和/或ROI位置略有不同造成的。尽管使用了经验推导的ROI(因此可能更好)，VSRAD的结果并不明显优于BAAD，这一事实可能是由于控制组之间的差异，或者是由于BAAD的处理更精确，但可能需要大量的进一步测试来确定不同控制组的效果。

随着BAAD中显著萎缩roi的增加，AUC提高。如果VSRAD roi扩大到包括更多的内侧颞叶，预期也会有类似的改善;然而，VSRAD将没有标准的位置，没有基于地图集的z-score地图，也没有区域边界，所有这些对于多中心研究都是有用或不可或缺的。其他中心的研究人员，可能使用其他采集协议甚至其他软件包，应该仍然能够使用相同的图集标准共享和比较数据;由于集成了图谱组件，这在BAAD中是可能的。

本研究的一个重要限制来自于sMRI + PET病例的数据稀缺:可用的病例太少，无法进行外部验证，因此，尽管这里提出的结果显示了相当大的准确性潜力，验证将不得不等待数据库的扩大。同时，AUC评分之间的差异，特别是图2和图5显示AUC增加了24%，图2和图6显示AUC增加了41%，看起来非常有希望。

对比图4和图5,auc显示并非所有区域对鉴别诊断都具有相同的价值;海马旁回的贡献似乎大致等于后扣带+梭状回+颞下的贡献之和。显然，可能存在一个收益递减定律:roi越多越好，但只是与每个roi获得的信号质量成比例。

图6-8显示了非常高的auc，从令人惊讶的和大多数单边的roi选择。值得注意的是，并非所有这些roi都是连续的;楔前叶距离海马体/内嗅区特别远，在不放弃主要目标区域的情况下，不能合理地将其包含在双roi方法中。这些集合是由事后“采樱桃”，并应用于其衍生的样本;虽然他们还需要进一步的案例验证，但测试分数比平时高得多，值得进一步调查。

图7。AUC = 0.989。这与图6类似，但是在这10个roi中使用z分数事后尚未验证:右侧BA28，左侧杏仁核，左侧角回，左侧额叶下盖，左侧内侧额叶上+右侧内侧额叶上，左侧枕中，左侧顶叶上，左侧罗兰特脑盖，左侧颞中极

图8。AUC = 0.94。这也类似于图6，但在这8个roi中使用z分数事后还没有证实:左海马前区，左杏仁核，右三角额叶下区，右额叶中区，左顶叶下区，左顶叶上区，左颞极上区，右丘脑

尽管VSRAD允许改进AUC结果，如果一个人使用扩展的双边孪生ROI，它缺乏一个真正的多ROI包在使用和数据处理方面的通用性。这并不意味着它的z分数在某些情况下不可靠;当Matsuda等人在内侧颞叶结构上大幅扩大VSRAD ROI时，他们的数值结果与本文报道的较好的BAAD结果(参见下面的补充材料)[10]是相同的顺序。

尽管简单形状的区域或多或少可以通过其MNI坐标和径向大小来描述，但标准图集对于一般用途更有用，图6中所示的选择可能只能从一系列基于图集的z-score(如BAAD自动生成的z-score)中得到。在VSRAD中，z值最高的地方也同样可以绘制出一幅地图，但只有一个ROI会附上数值分数，而且没有标准的大脑区域会被定义。这么多roi的单一性并没有明显的原因，在进一步的样本验证之前，我们不得不怀疑这种或类似的方法是否会像看起来那样成功，以及其他不明显的选择是否会对其他人群有更好的效果。特别是，我们不知道有什么理由相信这个特定的集合对更早期的阶段是最优的，这将是一个值得称赞的前瞻性研究项目:如果足够多的无症状和早期mci患者可以在一段时间内成像，就可以推断出非常早期预警的最佳多roi选择(也许通过机器学习)。有了完整的地图集链接的z得分数据，在标准化的大脑区域的帮助下，寻找模式变成了统计数学的问题。尽管有一系列相关研究，但我们认为，对于AD中的z得分分布，以及不同人群中其他病理的z得分分布，我们仍然了解得不够多，但数据输出的标准化BAAD范围似乎为找出这些问题提供了很好的研究材料。通过长期的多中心多roi研究，即使异常蛋白沉积刚刚开始，也有可能设计出可靠的基于spm的AD和其他病理筛查试验。

我们怀疑，使用基于地图集的区域的z分数电子表格来推导其他条件下萎缩分布的良好拟合剖面可能是可行的。编译对比模板来区分混合病理中的成分可能进一步可行。

双胞胎roi似乎足够了。在神经影像学中，可以通过只测量病变中显示最早/最大变化的区域(sMRI中的“信号”为萎缩)来最大化信噪比(又称源噪比)，而排除其他部分，这就是VSRAD方法。在典型的ad型病理中，sMRI测量到的最早萎缩变化被广泛认为开始于内侧颞区，顺序如下:(1)内嗅皮层，(2)海马体，(3)然后是杏仁核，海马体旁和新皮层[2-4]。前两个区域似乎是形态测量法或体积测量法的明显目标，而且海马体被发现比内嗅皮层更容易测量。同时，形态测量学检测到的海马损伤与AD最明显的特征相对应，即丧失形成记忆的能力[11-13]。

文献中有许多关于海马体作为生物标志物的赞扬;它是AD中最先显示损伤的区域之一，无论是从形态学检测到的海马损伤[13,14]，还是从AD病理早期积累的淀粉样斑块和神经纤维缠结来看[15,16]。通过形态测量可检测到的海马萎缩已多次被发现可预测认知能力下降或痴呆[12]。据报道，在遗忘性轻度认知障碍(aMCI)阶段，甚至在症状被注意到之前，可能在痴呆症通常被诊断10年之前就可以检测到它[17,18]。在后期阶段，它与认知丧失的严重程度大致相关[19]，并与AD的Braak和Braak阶段密切相关[20]作为AD的生物标志物，它得到了各种各样的赞扬，被称为“最成熟的”，[21]“最成熟的……到目前为止”，[22]和“one of the best…”[13]。

开发VSRAD是为了测量与日本对照组(“健全人数据库”或ABPDB)相对较小的、经验选择的海马/内嗅附近[5]的双侧ROI的结构异常。VSRAD的双侧ROI小的明显优势是速度:在运行Windows 8的标准桌面PC上，通过VSRAD处理一个病人的MRI数据只需一刻钟或更短的时间，包括输入时间。缺点是不可能进行批处理。另一个原因是VSRAD在其当前迭代中不允许替代ABPDB的对照组。此外，据我们所知，除了日文，还没有其他语言的版本。

临床医生可能倾向于把痴呆主要看作是AD，如果大约三分之二的痴呆病例中都存在AD(实际数字随人群差异很大)，这也不是完全错误的。与此同时，我们应该记住，大约三分之二的痴呆患者患有其他疾病，无论是否患有AD。记住，内侧颞区可能不是定量评估可能被证明有信息的唯一位置。还有其他原因，不能毫无保留地相信海马体形态测量法。

首先，海马体可能不是ad相关萎缩真正开始的地方;顺序似乎是中缝背在内嗅皮层之前，然后是海马，然后是杏仁核、海马旁和新皮层[2-4,15,23]，可能是扣带后区和楔前叶区也很早就出现了萎缩。

其次，海马萎缩是非特异性的。每一种病理可能会产生一种或多或少可以通过结构神经成像观察到的特征性损伤模式，但这些损伤可能会在受影响的组织方面显著重叠，因此任何部分的萎缩——比如海马体——可能很难单独诊断。海马体萎缩可能是由各种其他病理引起的，可能除了AD之外，包括以下:

例如，除了在死后组织学检查中发现1-5%的AD患者[25]中存在AGD外，几乎不可能与AD区分开来。和AD一样，AGD会损害内嗅皮层、海马体和杏仁核。

额颞叶痴呆(FTD)是导致海马区萎缩的另一个原因，也是需要考虑其他大脑区域的另一个例子，以正确看待内侧颞叶区z分数。额叶和顶叶区域萎缩可能意味着颞叶痴呆[26,27]。

海马硬化(HCScl)和AD有不同的病因和起病率[27,28]，但它们在内嗅皮层、海马、杏仁核、[29]甚至海马亚区(CA1和[30]亚区)引起的萎缩分布非常相似，因此效果非常相似，以致75%的HCScl病例即使在最终诊断[29]时也被误诊为AD。HCScl并不像人们想象的那么罕见;这是最常见的非淀粉样蛋白引起的疑似AD的尸检系列，[31]，在5-30%的90岁老人尸检中发现，[27]，尽管作为尸检的单一病理，只有0.4%[30]报告。因为HCScl引起AD损伤的速度比预期的要快，所以可能怀疑它是由于与大脑其他区域不相称的内侧颞叶变化所致。换句话说，为了形态测量的目的，只评估内侧时间区域和子区域没有什么意义，除非也评估其他区域以提供上下文。

语义性痴呆(SD, FTLD的一种)是另一种与AD非常相似的疾病;AD和SD不仅在海马体中，而且在CA1子野中也会导致早期等量的萎缩，[18]使得CA1本身与海马体整体一样，在诊断时具有非特异性。同样，需要一些更广泛的视角，如发现语言区域萎缩，以区分早期SD与AD早期[18,27]。

血管性痴呆(VD)，可能是痴呆的第二大常见原因，[32]和其他脑血管疾病也会导致海马萎缩。

内嗅皮层和海马体在阿尔茨海默症中并不孤单。ad型病理改变被认为在出现症状前很多年就开始了，而且对于大多数患者来说，检测只在症状出现后才开始，在这个阶段，其他区域也会受到影响。例如，Scahill注意到，当ad型病理症状被注意到时，颞下外侧和内侧顶叶区域可能已经表现出明显增加的萎缩率。

本文的ROC结果显示，内嗅皮层和海马体外的roi所取得的显著差异也就是说,值得强调的是，从ADNI中选择的测试用例都是MCI用例，因此与完整的AD用例相比，更不萎缩，更不容易被sMRI区分。即使我们可以排除除了最常见的AD之外的所有病理，我们仍然不能证明只将sMRI局限于内鼻皮层和海马体是合理的。

部分AD病例不引起海马萎缩;一些发病率数据的变化是可以预料的，而Bobinskiet al。仅报道了“超过90%”的AD病例显示海马萎缩[34]。海马保留AD (hsAD)混淆了已建立的双roi解释。Murray等人报道，11%的AD病例为hsAD，在这11%中，超过一半被误诊为AD[28]以外的疾病。这三种类型的区别在于它们过度的神经纤维缠结分布:额叶、顶叶和颞叶。这些病例容易被误诊为额颞叶痴呆、皮质基底综合征和原发性进行性失语[28]。

版权所有OAT。版权所有

其他roi已在其他研究中使用;如下6个来源所示，在通常的内嗅/海马附近发现了与ad型萎缩相关的各种roi: Arimuraet al。脑脊液(CSF)体积、脑皮质厚度、灰质体积、白质体积[35]。汲沦谷et al。测量脑脊液容积和颞部灰质体积[36]。麦克唐纳et al。测量颞角和海马[37]。

多尔et al。测量后扣带、楔前叶和海马[38]的皮层厚度。Whitwell等人注意到梭状回、内侧顶叶和中后颞叶[39]受累。

Kilimaneet al。发现基底前脑胆碱能系统(BFCS)的所有部分都有明显的体积减少，其中最明显的是基底后核(NbM)。他们报告说:“后侧NbM体积的诊断准确性优于海马体积……尽管BFCS测量的多中心变异性更高。”[40]。

真正意义上的BAAD自动覆盖了所有这些区域;它的SPM、WFU_Pickatlas、MarsBAR和xjView的组合允许对一个或多个解剖脑区域进行任何所需的选择，无论是灰质、白质或脑脊液，单侧或双侧，加上颅内容量和脑脊液的测量。通常，MarsBaR阶段会为PickAtlas所划定或“掩盖”的98个区域中的每一个产生一个z得分;这些是标准的90个蒙特利尔神经研究所(MNI)区域，加上4个额外的双边区域:前海马和后海马以及覆盖内嗅皮层的BA28和BA34区域，这些额外的区域被添加以提高清晰度。

痴呆症的病因可以以不同的方式分类，如(a)可逆的，(b)固定的，(c)渐进的，在考虑可能性时，最好记住至少两个关键事实。

首先，诊断越早越好，这是有充分理由的。有些病因至少是部分可逆的(如代谢紊乱)抗ad药物过量、激素异常、维生素缺乏或常压性脑积水);针对阿尔兹海默病，几种药物治疗已经显示出在抵消大脑功能变化和延迟症状出现方面的前景，而其他治疗方法还在研究和开发中，但在每一种情况下，病理(无论是典型的还是非典型的)越早确定越好，不仅有利于治疗，而且有利于及时研究和为未来做准备。

其次，目前已知的神经退行性疾病都不能预防其他疾病;患者可能会出现多种并存的病理(或共病)，不需要期望其中两种同时发生，也不需要以相同的速度进展。进行性或退行性原因(其中一些已在上文描述为导致海马萎缩)包括退行性神经疾病或"脑破坏疾病"，包括:阿尔茨海默病(AD)，包括3种海马保留型AD (hsAD)，银质粒细胞病(AGD)，艾滋病相关痴呆，酒精性痴呆，路易体痴呆，额颞叶变性(FTLD)，包括额颞叶痴呆(FTD)，进行性不流畅失语，语义性痴呆(SD)，海马硬化(HCScl)，克雅氏病(CJD)和可传播的新型CJD (nvCJD)，科萨科夫精神病，路易体痴呆，帕金森相关痴呆、原发性进行性失语、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、血管性痴呆和韦尼克脑病。

病理的绝对和相对发病率随时间和人群的不同而不同，但没有一种罕见到对患者及其护理人员和家人不重要的程度。虽然AD通常被描述为痴呆最常见的原因，但报道的AD发病率差异很大，在一些人群中，血管性痴呆(VaD)比AD更常见[41,42]。

多原因痴呆的发病率也各不相同，虽然大多数报告将混合状态置于纯AD的发病率之下，但至少有一个来源表明，混合状态“可能比纯痴呆综合征更常见”[42]。

关于各种疾病之间的相互作用还需要进行大量的研究，但已有研究表明，一些疾病，如AD和VaD，可能具有协同作用，而如果仅使用狭窄的生物标志物范围，则有些疾病可能给出完全错误的适应症。例如，如果患者患有hsAD + VaD或AD + SD，即使对内嗅区和海马区进行精确的监测也可能过于狭窄。

结论

我们的结果表明，以BAAD为代表的多roi方法在评估和诊断方面比以最初的单一用途VSRAD为代表的双roi方法提供了更大的通用性，并且由于BAAD的图谱组件，促进了研究中心之间的信息交换。

通过BAAD和VSRAD获得的结果之间的比较的一个明显的限制是组之间的不匹配:VSRAD中的ABP数据库，BAAD中的IXI集，以及产生ADNI数据库的种群。这说明了SPM中的一个基本需求:从其中派生模板的控制组是至关重要的。BAAD允许替换任何控制数据库，从而允许BAAD在任何地方使用，但据推测VSRAD的软件可以更新以实现类似的适应性，因此这不是该方法的固有限制。另一个可能的限制是PiB-PET淀粉样成像的使用;PiB-PET通常被认为是AD的标志，但关于淀粉样蛋白和tau蛋白的作用仍缺乏明确的认识，特别是关于内侧颞区萎缩，该区域可能在淀粉样蛋白斑块之前就受到tau蛋白变化的影响。如果也有牛头显像数据，它们就会被使用。

即使考虑到本研究的局限性，在淀粉样蛋白阳性和淀粉样蛋白阴性的MCI病例中，多roi组合比双roi组合表现出更好的辨别能力。某些roi在准确鉴别病因方面比其他roi贡献更大。尽管“精选的”帖子特殊在进一步的案例验证之前，本文中展示的选择不应被认为是可靠的，它们优异的初始分数似乎表明在这种MCI背景下，多roi组合具有相当大的潜力。如果在BAAD或任何其他多ROI系统中为ROI组合开发可靠的数据库，以考虑其他人群、除典型AD以外的其他病理和混合病理，那么验证和进一步的测试也可能是值得的。

制度利益冲突:

:为本报告进行计算的Akihiko Shiino博士也是BAAD开发团队的成员;然而，ADNI数据和BAAD软件在公共领域是可用的。没有其他利益冲突，财务或其他方面的。

VSRAD roi的补充材料

我们的研究结果表明有选择性地增加BAAD中roi的数量增加了PiB阴性和阳性病例的区分准确性。松田et al。在VSRAD中，通过扩大VOI，将“涉及内嗅皮层、海马和杏仁核整个区域的内侧颞结构”包括在内，获得了类似的效果，对非常轻微的AD[10]病例报告的准确性为91.6%，特异性为97.5%，敏感性为86.4%。这些数据是通过适用于日本患者的日本人口数据库获得的，因此可能与用于ADNI病例的BAAD相媲美，尽管由于非常轻微的AD应该比MCI表现出更多的萎缩，在这种情况下应该得到更好的分数。

在此背景下的一个重要区别是，只有当多个标准MNI脑区相邻或非常接近时，扩展双胞胎ROI就相当于合并多个标准MNI脑区。

VSRAD在日本广泛用于诊断和研究，自2005年推出以来经历了持续的发展。VSRAD侧重于下列各区域:

• 1)内嗅皮层[43-45]
• 2)内侧颞区(包括内嗅皮层)[9,46]
• 3)海马体区。(9, 47-49)
• 4)杏仁核+海马旁[50]
• 5)海马体旁[51,52]

6)与大脑其他区域一样，白质损伤很难与任何一种具体原因联系起来，而白质损伤可能来自三种相对常见的痴呆病因:AD、DLB和VaD[54]。Nakatsukaet al。使用VSRAD识别dlb特异性白质萎缩，[55]表明，尽管VSRAD是根据AD的目标病理命名的，但它可以应用于任何地方，用于AD以外的病理。当然，BAAD也是如此。

参考文献

1. Kakeda S, Korogi Y(2010)基于体素的形态测量在精神分裂症、颞叶癫痫和阿尔茨海默病/轻度认知障碍影像学分析中的有效性:一项综述。神经放射学52: 711 - 721。［Crossref］
2. Apostolova LG, Dutton RA, Dinov ID, Hayashi KM, Toga AW，等。(2006)通过海马萎缩图预测轻度认知障碍转化为阿尔茨海默病。拱神经63: 693 - 699。［Crossref］
3. Johnson KA, Fox NC, Sperling RA, Klunk WE(2012)阿尔茨海默病的脑成像。冷泉港远景医院2: a006213。［Crossref］
4. Lehéricy李志刚，李志刚，李志刚，等。(1994)阿尔茨海默病早期杏仁体海马MR的测定。神经放射醇15: 929 - 937。［Crossref］
5. Goto M, Aoki S, Abe O, Masumoto T, Watanabe Y，等(2006)轴向图像在早期阿尔茨海默病诊断支持系统(VSRAD)中的应用。日本hohon hoshen Gijutsu Gakkai Zasshi62: 1339 - 1344。［Crossref］
6. Ashburner JT (2009) SPM软件的计算解剖学。磁共振成像27日:1163 - 1174
7. Ashburner JT (2010) VBM教程。维康信托神经成像中心的技术代表。
8. Waragai M, Hata S, Suzuki T, Ishii R, Fujii C, et al. (2014) SPM8 + DARTEL (VSRAD)结合磁共振波谱作为辅助技术在临床实践中筛查和预测阿尔茨海默病痴呆的应用。阿尔茨海默病41: 1207 - 1222。［Crossref］
9. Hirata Y, Matsuda H, Nemoto K, Ohnishi T, Hirao K，等(2005)基于体素的形态测量法在早期阿尔茨海默病与对照组中的鉴别。>列托人382: 269 - 274。［Crossref］
10. Matsuda H, Mizumura S, Nemoto K, Yamashita F, Imabayashi E，等(2012)利用SPM8和指数李代数微分解剖配准的结构MRI自动体素形态测量提高了可能的阿尔茨海默病的诊断。美国神经放射学杂志33: 1109 - 1114。［Crossref］
11. Arlt S, Buchert R, Spies L, Eichenlaub M, Lehmbeck JT，等(2012)遗忘性轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者不同脑区全自动mri容量测量与神经心理测试表现之间的关系。欧洲Arch精神病学临床神经科学263: 335 - 344。［Crossref］
12. den Heijer T, van der Lijn F, Koudstaal PJ, Hofman A, van der Lugt A, et al.(2010)磁共振成像对早期痴呆和认知衰退患者海马体积的10年随访。大脑133: 1163 - 1172。［Crossref］
13. Maruszak A，图雷特S(2014)为什么只观察整个海马是不够的——前后轴、分场和激活分析对增强海马变化对阿尔茨海默病诊断的预测价值至关重要。前细胞神经科学8: 1 - 11。［Crossref］
14. Miller MI, Priebe CE, Qiu A, Fischl B, Kolasny A, et al.(2009)协同计算解剖学:通过差分度量映射对人脑的MRI形态测量研究。哼哼脑图30: 2132 - 2141。
15. Braak H, Braak E(1995)阿尔茨海默病相关神经纤维改变的分期。一般人衰老16: 271 - 278。［Crossref］
16. Gerardin E et al.(2009)海马形状特征的多维分类将阿尔茨海默病和轻度认知障碍与正常衰老区分开来。科学杂志47: 1476 - 1486。
17. Scahill RI, Schott JM, Stevens JM, Rossor MN, Fox NC(2002)绘制阿尔茨海默病区域萎缩的演变:液体记录的连续MRI无偏分析。美国国家科学研究院99: 4703 - 4707。［Crossref］
18. La Joie R, Perrotin A, de La Sayette V, Egret S, Doeuvre L，等(2013)轻度认知障碍、阿尔茨海默病和语义性痴呆的海马亚场容量测定。杂志中国3: 155 - 162。［Crossref］
19. Apostolova LG, Dinov ID, Dutton RA, Hayashi KM, Toga AW等(2006)遗忘性轻度认知障碍与阿尔茨海默病海马萎缩的三维比较。大脑129: 2867 - 2873。［Crossref］
20. Apostolova LG, Morra JH, Green AE, Hwang KS, Avedissian C，等(2010)490名ADNI受试者的三种非言语记忆测量与海马萎缩之间的基线和12个月的自动3D映射。科学杂志51: 488 - 499。［Crossref］
21. Teipel SJ, Grothe M, Lista S, Toschi N, Garaci FG，等。(2013)磁共振成像在阿尔茨海默病早期发现和诊断中的相关性。美国北部诊所97: 399 - 424。［Crossref］
22. Apostolova LG等(2014)EADC-ADNI协调海马协议的病理验证(P6.331)。
23. Grinberg LT, Rüb U, Ferretti RE, Nitrini R, Farfel JM, et al.(2009)阿尔茨海默病中缝背核在经肠区之前显示磷tau神经纤维的改变。早熟发作?Neuropathol应用Neurobiol35: 406 - 416。［Crossref］
24. 格林伯格，吕伯，海因森(2011)脑干:神经退行性疾病中被忽视的位点．前神经2: 42。［Crossref］
25. Delacourte A, Jellinger KA(2009)嗜银谷物病(AGD)。
26. Ashburner J, Csernansky JG, Davatzikos C, Fox NC, Frisoni GB，等(2003)评估健康和患病大脑结构的计算机辅助成像。柳叶刀神经2: 79 - 88。［Crossref］
27. Nelson PT, Smith CD, Abner EL, Wilfred BJ, Wang WX, et al.(2013)老年海马硬化是一种流行的高发病率的脑部疾病。Acta Neuropathol126: 161 - 177。［Crossref］
28. Murray ME等(2014)海马保留型AD的局灶性皮质模式揭示了显著的临床差异(S48.001)。
29. Onyike CU, Pletnikova O, Sloane KL, Sullivan C, Troncoso JC，等人(2013)海马硬化痴呆:额颞叶变性的失忆变型．疯狂的Neuropsychol7: 83 - 87。［Crossref］
30. Ala TA, Beh GO, Frey WH 2(2000)纯海马硬化症:一种类似阿尔茨海默病的罕见痴呆病因。神经学54: 843 - 848。［Crossref］
31. Rasmusson DX, Brandt J, Steele C, Hedreen JC, Troncoso JC等(1996)阿尔茨海默病临床诊断的准确性和非阿尔茨海默病神经病理患者的临床特征。阿尔茨海默病相关疾病10: 180 - 188。［Crossref］
32. 陈冬梅，陈晓燕，陈晓燕，等。(2001)语义性痴呆和阿尔茨海默病颞叶萎缩模式的研究。安神经49: 433 - 442。［Crossref］
33. 林安，郑文伟，安凯杰，袁文英，韩志刚，李淑娟，等。(2012)drug-naïve老年痴呆症患者海马形状与认知能力的关系。神经科学博士516: 124 - 129。［Crossref］
34. Bobinski M, de Leon MJ, Wegiel J, Desanti S, Convit A, Saint Louis LA，等(2000)阿尔茨海默病患者死后磁共振成像测定海马体积的组织学验证。神经科学95: 721 - 725。［Crossref］
35. Arimura H, Yoshiura T, Kumazawa S, Tanaka K, Koga H, et al.(2008)基于三维MR图像的阿尔茨海默病患者自动识别方法。阿德莱德大学Radiol15: 274 - 284。［Crossref］
36. Kidron D, Black SE, Stanchev P, Buck B, Szalai JP，等(1997)阿尔茨海默病的定量MR容量测定。地形标志及其对性别和教育的影响。神经学49: 1504 - 1512。［Crossref］
37. 柯德华、巴特利特JW、梁家强、乌尔斯林S、巴尼斯J;ADNI研究者(2013):海马和颞角体积的价值和变化率在预测未来转化为AD方面的价值。阿尔茨海默病相关疾病27日:168 - 173。［Crossref］
38. Doré V, et al.(2013)认知未受损个体和阿尔茨海默病患者Aß沉积、皮质厚度和记忆之间关系的横断面和纵向分析70:903-911。
39. Whitwell JL, Przybelski SA, Weigand SD, Knopman DS, Boeve BF等(2007)多重MRI 3D图显示了受试者从轻度认知障碍发展到阿尔茨海默病时萎缩模式的变化。大脑130: 1777 - 1786。［Crossref］
40. Kilimann I, Grothe M, Heinsen H, Alho EJ, Grinberg L等。(2014)阿尔茨海默病分区域基底前脑萎缩:一项多中心研究。阿尔茨海默病40: 687 - 700。［Crossref］
41. Massoud F, Devi G, Stern Y, Lawton A, Goldman JE, et al.(1999)基于社区和基于临床的痴呆患者队列的临床病理比较。拱神经56: 1368 - 1373。［Crossref］
42. (2002)老年痴呆症。《柳叶刀》360: 1759 - 1766。［Crossref］
43. Hayashi H, Kawakatsu S, Suzuki A, Shibuya Y, Kobayashi R, et al. (2012) VSRAD，一种特异性和敏感的基于体素的形态测量方法，在比较lewis体痴呆和阿尔茨海默病之间的内嗅皮层萎缩的应用。痴呆和老年认知障碍34: 328 - 331。［Crossref］
44. 郭美玲，王晓燕，王晓燕，王晓燕，等(2010)轻度认知障碍患者阿尔茨海默病发展的预测。日本Ronen Igakkai Zasshi47: 147 - 152。［Crossref］
45. 李旭，Shimizu S, Jibiki I, Watanabe K, Kubota T(2010)阿尔茨海默病伴轻度认知障碍患者VSRAD z值与SPECT局部脑血流的相关性。精神病学临床神经科学64: 284 - 292。［Crossref］
46. Makizako H, Shimada H, Doi T, Yoshida D, Ito K等。(2011)社区居住的老年遗忘性和非遗忘性轻度认知障碍患者身体功能下降与内侧颞区萎缩的关系。Arch Phys Med Rehabil92: 1992 - 1999。［Crossref］
47. Anan F, Masaki T, Shimomura T, Fujiki M, Umeno Y，等(2010)非痴呆2型糖尿病患者腹部内脏脂肪积累与海马体积相关。科学杂志49: 57 - 62。［Crossref］
48. Kamiyama K, Wada A, Sugihara M, Kurioka S, Hayashi K，等。(2010)基于体素形态测量的2型糖尿病患者潜在海马区萎缩的研究。jjradiol28日:266 - 272。［Crossref］
49. Shimomura T, Anan F, Masaki T, Umeno Y, Eshima N，等，(2011)2型糖尿病患者的同型半胱氨酸水平与海马体积相关。eurj clinin投资41: 751 - 758。［Crossref］
50. Matsuda H(2007)神经影像学在轻度认知障碍中的作用。神经病理学27日:570 - 577。［Crossref］
51. Koumi H(2013)阿尔茨海默病患者认知功能与海马旁回萎缩关系的基础研究:应用含有韦氏记忆量表修正(WMS-R)的神经心理学评估和基于体素的阿尔茨海默病特异性区域分析系统(VSRAD)。21日:85 - 95。
52. Suzuki Y, Oishi M, Ogawa K, Mizutani T(2010)慢性酒精患者海马旁回萎缩与边缘系统局部脑血流。酒精44: 7。［Crossref］
53. 白质病变与阿尔茨海默病:老年痴呆患者的OAB和大小便失禁哪个负担更大?
54. Barber R, Scheltens P, Gholkar A, Ballard C, McKeith I, et al.(1999)伴有Lewy体、阿尔茨海默病、血管性痴呆和正常衰老的痴呆的磁共振成像白质病变。神经外科精神病学杂志67: 66 - 72。［Crossref］
55. Nakatsuka T, Imabayashi E, Matsuda H, Sakakibara R, Inaoka T, et al.(2013)使用基于体素的白质形态测量法，通过统计参数映射8加上指数李代数的微分解剖配准，识别阿尔茨海默氏病的Lewy小体痴呆。神经放射学55岁:559 - 566。［Crossref］