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摘要

胆道癌(CBT)是一种相对少见的肿瘤。它们通常在晚期被诊断出来，对化疗和放疗等传统疗法反应微弱。因此，需要一种全新的、不同的治疗方法。越来越多的证据表明其基因组病理生理学可能改变我们对该病的看法。许多分子通路已经被牵连其中，许多可能被寄予厚望的新药物所靶向。我们在这里回顾了胆道两种主要类型的癌症，胆囊癌(GBC)和胆道癌(CC)的分子背景和遗传/表观遗传异常。免疫治疗已成为许多肿瘤的有前途的新方法，包括CBT。我们将回顾当前和新兴的CBT免疫疗法背后的可用证据。它们被归类为食品药物协会(FDA)或不批准，因为有大量的新药物在临床试验中作为单一疗法或与传统化疗联合进行检查。为了达到个体化的靶向治疗，CBT肿瘤发生的分子基础需要更多的研究。

关键字

胆道癌，免疫治疗，单克隆抗体，激酶抑制剂，疫苗

缩写:CBT:胆道癌;GBC:胆囊癌;答:胆管癌;FDA:食品药品协会;ichcc:肝内胆管癌;EHCC:肝外胆管癌;PSC:原发性硬化性胆管炎;丙型肝炎病毒;HBV:乙型肝炎病毒;HER:人表皮生长因子受体; EGFR: epidermal growth factor receptor; KRAS: Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog; MAB: Monoclonal antibody; ARF: alternate reading frame protein; p16INK4a: multiple tumor suppressor 1; WAF-1: cyclin-dependent kinase inhibitor 1; mdm-2: Mouse double minute 2 homolog; NKG2D: Natural Killer Group 2D; AID: Activation-induced cytidine deaminase; SNP: single nucleotide polymorphisms; c-myc: myelocytomatosis cellular oncogene; IL: Interleukin; JAK: janus kinase; STAT: signal transducer and activator of transcription; TGFβ: transforming growth factor beta; Smad4: mothers against decapentaplegic homolog 4; HER-2: human epidermal growth factor receptor 2; COX-2: Cyclooxygenase-2; NO: nitric oxide; VEGF: vascular endothelial growth factor; MAPK or MEK: mitogen-activated protein kinase; WAF1/CIP1: wild-type activating fragment-1/cyclin-dependent kinase inhibitory protein-1; JNK: Jun N-terminal kinases; Bcl-2: B-cell lymphoma 2; TRAIL: TNF-related apoptosis-inducing ligand; Fas: first apoptosis signal; DNA: deoxyribonucleic acid; CDKN1A: cyclin-dependent kinase inhibitor 2A; MSI: microsatellite instability; FHIT: fragile histidine triad gene; HTERT: human Telomerase reverse transcriptase; EGFR: epidermal growth factor receptor; PDGFR: platelet derived growth factor receptor; RAF: rapidly accelerated fibrosarcoma; ERK: extracellular signal-regulated kinases; RET: rearranged during transfection; KIT: mast/stem cell growth factor; RTK: receptor tyrosine kinase; HGFR: hepatocyte growth factor receptor; FLT-3: FMS-like tyrosine kinase 3; TIE-2: TEK tyrosine kinase, endothelial; TRKB: tropomyosin-related kinase B; AXL tyrosine kinase: tyrosine-protein kinase receptor UFO ; FGFR: fibroblast growth factor receptors; ALK: anaplastic lymphoma kinase; FKBP-12: FK binding protein-12; mTOR: mammalian target of rapamycin; CSC: cancer cell stemness; Wnt: wingless-type mouse mammary tumor virus integration site family member; DKK1: Dickkopf-1; ATP: adenosine triphosphate: TK: tyrosine kinases; IDH: isocitrate dehydrogenase; PI3K: phosphatidylinositol 3-kinase; mRNA: messenger Ribonucleic acid; CEA: carcinoembryonic Antigen; ICAM-1: intercellular adhesion molecule 1; LFA-3: lymphocyte function-associated antigen 3.

介绍/流行病学

胆道癌(CBT)不是一种常见的癌症。主要包括胆囊癌(GBC)，约占2/3^{理查德·道金斯}和胆管癌(CC)。这些通常是非常具有侵袭性的恶性肿瘤，因为它们是在疾病晚期发现的。他们的预后较差，对化疗和放疗反应甚微。根据GLOBOCAN 2012，估计发达国家男性和女性GBC发病率分别为2.3 /10万和2.0/10万和2.4 /10万。另一方面，发展中国家的死亡率略高，男性为1.6 /10万，女性为2.0 /10万，而发达国家的死亡率分别为1.5 /10万和1.4 /10万，[1]。在美国，预计2016年将有11420例新病例被诊断为GBC, 3710例患者将死于GBC。

然而，在世界范围内和美国，CC的发病率和死亡率没有精确的数字，原因是缺乏一个统一的国际CC分类，它分为肝内CC和肝外CC，而肝外CC又分为肝门周围CC和肝外CC，通常ichcc被包括在原发性肝癌中，有时会混淆肝内和肝外疾病。此外，其地理分布也有很大差异。1997年至2007年期间，它在全球东部的发病率较高，主要是泰国、中国和韩国，泰国东北部的发病率最高，约为85例/10万。而在世界西部地区，则要少得多，意大利、英国和美国的记录病例最高，分别为3.36 /10万、2.27 /10万和1.67 /10万。在美国，1998 - 2009年，ichcc和EHCC的发病率几乎相似，分别为0.88 /10万和0.72 /10万，高峰发生在75岁及[4]以上。值得注意的是，在全球范围内，ichcc的发病率正在上升，而EHCC的发病率正在下降[5-6]。

风险因素

在大多数患者中，CBT的发展没有明确的病因;然而，CBT的多种危险因素已经确定。这些危险因素导致CBT的确切机制尚不清楚，但可能是它们与胆道系统[7]的慢性炎症直接相关。这种炎症会引起异型增生，随之而来的是基因异常[8-9]。

1. 肝吸虫病的肝感染:寄生感染的肝吸虫，比如Clonorchis sinensis而且Opisthorchis viverrini，与ichcc和EHCC的高发相关，特别是在亚洲国家[10-11]。
2. 胆结石:是GBC最重要的危险因素。长期炎症导致瓷质胆囊[8-9]。
3. 影响胆道的病理条件:胆管囊肿、胆管炎/原发性硬化性胆管炎(PSC)、继发性胆汁性肝硬化、胆管结石和肝吸虫均与ichcc和EHCC的发展相关。10-30%患有[3]胆管囊肿的成年人存在CC。原发性硬化性胆管炎患者胆管癌的患病率为5% ~ 10%。[12]。除胆囊癌外，胆石症和胆囊切除术只与EH-CCA相关。相比之下，HCV、HBV、肝血吸虫病、肝结石和肝硬化只与IH-CCA[3]相关。
4. 本文主要maljunction:这是一种先天性的胰腺和胆道的结合异常，位于十二指肠壁外相关的括约肌系统。它只与EHCC和GBC相关。根据不同的病例系列，2 - 27%的患者被诊断为EHCC。PBM的发生率被认为是1.5-2.0%[13-15]。
5. 炎症性肠病:溃疡性结肠炎和克罗恩病都会增加胆管癌的风险[7,16]。
6. 年龄:与年轻人相比，老年人更容易患胆管癌和胆囊癌[3]。
7. 肥胖:它会增加胆囊癌和胆管癌的风险。[17,18]。
8. 糖尿病:有研究表明，糖尿病患者患胆管癌的风险较高[7,16]。
9. 酒精和烟草:像许多其他恶性肿瘤一样，饮酒和吸烟都会增加胆管癌的风险[7,16]。
10. 工业和环境化学品:橡胶和纺织行业的工人比一般公众更容易患胆囊癌。
11. 伤寒:感染沙门氏菌会增加胆囊癌的风险[20]。

胆管癌的病理生理和分子基础

在CC的发展过程中，K-ras、p53、p14ARF、p16INK4a、β-catenin等基因发生突变。p53基因突变的发生率很高，在20 - 80%的病例中发生[21];在某些情况下，p53蛋白与其他分子如waf1和mmm -2形成复合物，这有利于其失活[22]。

NKG2D和AID (Activation-induced cytidine deaminase)基因也被发现在CC的发展中发挥重要作用。NKG2D也被称为自然杀手2族，成员D细胞受体，在细胞介导的细胞毒性肿瘤监测中发挥重要作用。Melum等人在最近的一项研究中注意到，在psc影响的患者[23]中，NKG2D基因的两个单核苷酸多态性(SNPs)与CC风险的增加有关。

在CC患者中，AID的产生增加，并导致肿瘤相关基因如p53、c-myc和INK4A/p16序列的启动子区域[24]的体细胞突变。

参与CC的分子途径有:IL-6、JAK/STAT、TGFβ、Smad4、HER-2、COX-2、NO、凋亡、VEGF、雌激素、神经肽和激素。检查是否还有其他人。

il - 6

CC患者胆汁和血清中IL-6水平升高。该细胞因子通过自分泌/旁分泌机制刺激细胞增殖，并特别促进p44/p42和p38丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路的激活，这反过来又降低细胞周期控制蛋白[25]的p21 (WAF1/CIP1)的表达。

JAK/STAT和TGFβ

JAK/STAT通路是CC细胞的关键信号机制之一，介导CC细胞抗凋亡[26]。TGFβ受体的突变和细胞内信号介质(如Smad4)的改变，以及CC细胞中细胞周期蛋白D1的细胞内过表达，诱导了对TGFβ细胞[27]抑制作用的抵抗。

ErbB-2

环氧合酶-2 (COX-2)的生成由ErbB-2增加，后者与IL-6受体的一个亚基形成复合物。此外，这也暗示了IL-6和ErbB-2[28]之间的信号传递密切相关。

COX-2和NO

诱导型一氧化氮合酶通过激活p38 MAPK和JNK1/2增强COX-2的表达。这两种蛋白质之间的联系涉及到CC[29]的发育和生长。

细胞凋亡

Bcl-2是一种抗凋亡蛋白，在胆管癌细胞中表达量较高。Notch-1和COX-2减少trail介导的细胞凋亡，而高水平COX-2抑制fas诱导的CC细胞[30]的凋亡。

VEGF

胆道肿瘤因其周围有丰富的血管网络而增殖，血管网络为恶性胆道细胞提供充足的氧和代谢产物支持，以促进肿瘤的发育和生长[31]。

胆囊癌的病理生理和分子基础

GBC是多种基因改变积累的结果，包括致癌基因、肿瘤抑制基因、DNA修复基因以及微卫星不稳定和重要的表观遗传改变，主要表现为基因启动子区域的甲基化。^(32、33)

喀斯特

胰胆管排列异常的患者K-ras基因突变的频率高于无这种情况的受试者[34]。

p53

在27 - 70%的GBC病例[35]中发现了TP53基因突变。

p21 / CDKN1A

在28%的GBCs中观察到细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21的表达。无p21表达和p53突变的患者比p21表达和p53突变的患者存活时间更长。另一方面，无p21表达但有p27表达的患者比p21和p27[36]均阳性的患者生存率更高。

p16 / CDKN2 / INK4

在一半的GBCs中，在9p21区域观察到该基因的缺失。41%的p16基因失活，11%的杂合子缺失，24%的甲基化[37]也被观察到。

cox - 2

在腺癌中，COX-2的表达从59.2%到71.9%不等，这表明COX-2早期参与了胆囊癌[38]的发生。

10%的GBC存在高度的微卫星不稳定性(MSI)。脆性组氨酸三联体基因(FHIT)免疫组化反应性的显著降低或丢失及其等位基因的丢失在GBC[39]中几乎是普遍存在的。

HTERT在73%和66%的胆囊癌中均有表达，癌基因c- erbb - b2与胆囊癌的肿瘤进展相关。基因启动子区高甲基化是一种常见的表观遗传机制，使肿瘤抑制基因[40]失活。

胆管癌的免疫治疗

然而，FDA还没有批准用于胆管癌和胆囊癌的免疫治疗药物。

较新的免疫治疗药物目前正处于临床试验阶段。这些药物针对癌细胞的特定部位或其周围环境。Sorafenib, bevacizumab, pazopanib和regorafenib是靶向血管生长的药物的例子，正在研究作为CC的治疗。

西妥昔单抗和帕尼单抗作为CC的治疗在临床试验中，通常与化疗或其他靶向药物联合使用。MEK抑制剂Trametinib也在CC的临床试验中。

A.单克隆抗体(mab)

a.非FDA批准的单克隆抗体:目前FDA尚未批准MAB作为胆管癌的治疗药物。非fda批准的单克隆抗体已在下面的表1中提到。

表1。非FDA批准的单克隆抗体[41-43]

单克隆抗体	临床试验标识号。	阶段	研究设计	目标
西妥昔单抗	NCT01267344	二期	随机，有效性研究，双盲	表皮生长因子受体
贝伐单抗	NCT01007552	二期	安全性/有效性研究，开放标签	VEGF
帕尼单抗	NCT00779454	二期	非随机，安全性/有效性研究，开放标签	表皮生长因子

1.西妥昔单抗:一种靶向表皮生长因子(EGFR)的重组嵌合单克隆抗体，具有抗肿瘤活性。西妥昔单抗与EGFR的胞外结构域结合，从而阻止受体的激活和随后的二聚;受体激活和二聚的减少可能导致信号转导和抗增殖作用的抑制。该药可能抑制egfr依赖性原发肿瘤的生长和转移。EGFR在各种实体肿瘤细胞表面均有过表达。

2.贝伐单抗:一种针对促血管生成细胞因子VEGF的重组人源化单克隆抗体。贝伐珠单抗与VEGF结合，抑制VEGF受体结合，从而阻止肿瘤血管的生长和维持。

3.帕尼单抗:一种在转基因小鼠中产生的人单克隆抗体，可与跨膜EGFR结合帕尼单抗可能抑制表达EGFR的肿瘤细胞自分泌EGF的刺激，从而抑制肿瘤细胞增殖。

B.激酶抑制剂

a.非FDA批准的激酶抑制剂:没有FDA批准的激酶抑制剂可用来治疗胆管癌。正在进行临床试验的激酶抑制剂已在下面表2中提及。

表2。．非FDA批准的激酶抑制剂[44-50]

激酶抑制剂	临床试验标识号。	阶段	研究设计	目标
索拉非尼	NCT00955721	第一阶段，第二阶段	非随机，安全性/有效性研究，开放标签	VEGF
Pazopanib	NCT01438554	第一阶段	安全研究，打开标签	VEGFR-1,2,3, c-kit和PDGF-R
Regorafenib	NCT02053376	二期	安全研究，打开标签	VEGF
Trametinib	NCT02042443	二期	随机，有效性研究，双盲	MEK
Cabozantinib	NCT01954745	二期	疗效研究，开放标签	RTK
BGJ398	NCT02150967	二期	安全性/有效性研究，开放标签	FGFRs
LDK378	NCT02374489	二期	安全研究，打开标签	碱性

表3。非FDA批准的mTOR抑制剂[51]

mTOR	临床试验标识号。	阶段	研究设计	目标
RAD001	NCT00973713	二期	随机，疗效研究，开放标签	FKBP-12

表4。非FDA批准的癌症细胞干细胞抑制剂[52]

测评中心	临床试验标识号。	阶段	研究设计	目标
BBI503	NCT02232633	二期	安全性/有效性研究，开放标签	癌症干细胞

1.索拉非尼:它是一种靶向生长信号和血管生成的合成化合物。Sorafenib阻断RAF激酶，RAF/MEK/ERK信号通路的关键成分，控制细胞分裂和增殖;此外，索拉非尼抑制VEGFR-2/ pdgfr - β信号级联，从而阻断肿瘤血管生成。

2.Regorafenib:一种具有潜在抗血管生成和抗肿瘤活性的口服生物可利用性小分子。Regorafenib结合并抑制VEGF受体2和3，以及Ret、Kit、PDGFR和Raf激酶，可能导致抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖。vegfr是在肿瘤血管生成中起重要作用的受体酪氨酸激酶;受体酪氨酸激酶RET、KIT和PDGFR以及丝氨酸/苏氨酸特异性Raf激酶参与肿瘤细胞的信号传导。

3.Trametinib:有潜在抗肿瘤活性的丝裂原活化蛋白激酶(MEK MAPK/ERK激酶)口服生物有效抑制剂。曲美替尼可特异性结合并抑制MEK 1和MEK 2，从而抑制生长因子介导的细胞信号传导和各种癌症的细胞增殖。MEK 1和MEK 2是两种双特异性苏氨酸/酪氨酸激酶，常在各种癌细胞类型中上调，在RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的激活中起关键作用，调节细胞生长。

4.Pazopanib:多种蛋白酪氨酸激酶的小分子抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。Pazopanib选择性抑制VEGFR-1， -2和-3,c-kit和PDGFR，这可能导致抑制这些受体上调的肿瘤的血管生成。

5.Cabozantinib:一种口服生物可利用的小分子受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。Cabozantinib强烈结合并抑制几种rtk，这些rtk通常在多种癌细胞类型中过表达，包括肝细胞生长因子受体(MET)、RET(转染时重新排列)、VEGFR-1/ 2/ 3、KIT、fms样酪氨酸激酶3 (FLT-3)、TIE-2 (TEK酪氨酸激酶，内皮)、原肌球蛋白相关激酶B (TRKB)和AXL酪氨酸激酶。这可能会导致肿瘤生长和血管生成的抑制，并最终导致肿瘤消退。

6.BGJ398:一种口服生物有效的人成纤维细胞生长因子受体(FGFRs) pan抑制剂，具有潜在的抗血管生成和抗肿瘤活性。泛fgfr激酶抑制剂BGJ398选择性结合并抑制FGFRs活性，可能导致抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞死亡。FGFRs是受体酪氨酸激酶家族，在各种肿瘤细胞中可能上调，可能参与肿瘤细胞分化和增殖、肿瘤血管生成和肿瘤细胞存活。

8.LDK378:一种具有抗肿瘤活性的间变性淋巴瘤激酶(ALK)受体酪氨酸激酶活性的口服有效抑制剂。给药后，ceritinib结合并抑制野生型ALK激酶、ALK融合蛋白和ALK点突变变体。ALK的抑制既会导致ALK介导的信号通路的中断，也会抑制过表达ALK的肿瘤细胞的生长。ALK属于胰岛素受体超家族，在神经系统发育中起着重要作用。ALK异常和基因重排与多种肿瘤细胞类型相关。

C. mTOR抑制剂

a.非fda批准的mTOR抑制剂

1.Everolimus:天然大环内酯西罗莫司的衍生物，具有免疫抑制和抗血管生成的特性。在细胞中，依维莫司与免疫亲和蛋白FK结合蛋白-12 (FKBP-12)结合产生免疫抑制复合物，该复合物结合并抑制雷帕霉素哺乳动物靶蛋白(mTOR)的激活，mTOR是一种关键的调节激酶。抑制mTOR激活会抑制T淋巴细胞的激活和增殖，与抗原和细胞因子(IL-2、IL-4和IL-15)刺激相关，并抑制抗体的产生。

D.癌细胞干细胞抑制因子

a.非fda批准的癌细胞干细胞抑制剂

1.BBI503:一种具有潜在抗肿瘤活性的口服癌细胞干细胞激酶抑制剂。虽然确切的靶点尚未完全阐明，但BBI503靶向并抑制与癌症干细胞存活有关的一条或多条通路。结果，CSC生长和非均质癌细胞生长受到抑制。CSCs是一种能够自我复制并分化成异质性癌细胞的细胞，似乎与肿瘤复发和转移有关。

细胞干性抑制剂(CCSIs) [52]

胆囊癌的免疫治疗

目前正在进行临床试验的药物有:

A.单克隆抗体

a.非FDA批准的单克隆抗体:目前还没有FDA批准的单抗可用于治疗胆囊癌。正在进行临床试验的药物已在下面表5中提及。

表5所示。非FDA批准的单克隆抗体[53-57]

单克隆抗体	临床试验标识号。	阶段	研究设计	目标
帕尼单抗	NCT01308840	二期	非随机，安全性/有效性研究，开放标签	表皮生长因子受体
贝伐单抗	NCT00361231	二期	安全性/有效性研究，开放标签	VEGF
曲妥珠单抗	NCT00478140	二期	疗效研究，开放标签	HER2
DKN-01	NCT02375880	第一阶段	非随机，安全性/有效性研究，开放标签	DKK1
Ramucirumab	NCT02520141	二期	非随机，安全性/有效性研究，开放标签	VEGF2

1.贝伐单抗:一种针对促血管生成细胞因子VEGF的重组人源化单克隆抗体。贝伐珠单抗与VEGF结合，抑制VEGF受体结合，从而阻止肿瘤血管的生长和维持。

2.帕尼单抗:一种在转基因小鼠中产生的人单克隆抗体，可与跨膜EGFR结合帕尼单抗可能抑制表达EGFR的肿瘤细胞自分泌EGF的刺激，从而抑制肿瘤细胞增殖。

3.曲妥珠单抗:一种靶向人表皮生长因子受体2 (HER2)的重组人源化单克隆抗体。在与肿瘤细胞表面的HER2结合后，曲妥珠单抗诱导对过表达HER2的肿瘤细胞产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒性。HER2在许多腺癌中都有过表达，尤其是乳腺腺癌。

4.DKN-01:一种靶向Wnt拮抗剂Dickkopf-1 (DKK1)的人源化单克隆抗体，具有潜在的抗骨溶解活性。中和DKK1的单克隆抗体DKN-01，结合并抑制DKK1，恢复Wnt通路信号。Wnt信号通路的重新激活可能导致骨基质中成骨细胞的分化和激活，并逆转肿瘤诱导的溶骨性疾病。循环中的DKK1是一种强有力的Wnt信号通路拮抗剂，其升高水平与许多肿瘤疾病相关。

5．Ramucirumab:它是一种重组的、完全人单克隆抗体，靶向人VEGFR-2，具有抗血管生成活性。Ramucirumab特异性结合并抑制VEGFR-2，这可能导致抑制肿瘤血管生成和肿瘤营养供应的减少。VEGFR-2是内皮细胞表达的促血管生成生长因子受体酪氨酸激酶。

B.激酶抑制剂

a.非FDA批准的激酶抑制剂:目前还没有FDA批准的激酶抑制剂可用来治疗胆囊癌。正在进行临床试验的激酶抑制剂已在下面的表6中提到。

表6所示。非FDA批准的激酶抑制剂[47,58- 69]

激酶抑制剂	临床试验标识号。		阶段	研究设计	目标
埃罗替尼		NCT00033462	二期	疗效研究，开放标签	表皮生长因子受体
索拉非尼		NCT01093222	二期	安全性/有效性研究，开放标签	VEGF
Trametinib		NCT02042443	二期	随机，有效性研究，双盲	MEK
Selumetinib		NCT01859182	二期	疗效研究，开放标签	MAPK / ERK激酶
伊马替尼		NCT01153750	二期	非随机，疗效研究，开放标签	TK
Pazopanib		NCT01855724	二期	疗效研究，开放标签	VEGFR-1,2,3, c-kit和PDGF-R
MEK 162		NCT02105350	第一阶段	安全性/有效性研究，开放标签	MEK1/2
MEK 162		NCT01828034	PhaseI /二世	安全性/有效性研究，开放标签	MEK1/2
Ponatinib盐酸盐		NCT02265341	二期	非随机，疗效研究，开放标签	FGFR2融合
达沙替尼		NCT02428855	二期	非随机，疗效研究，开放标签	IDH突变
BKM120		NCT01501604	二期	安全性/有效性研究，开放标签	PIK3CA基因突变
spi - 1620		NCT01773785	二期	安全性/有效性研究，开放标签	endothelin-B受体
BBI608		NCT01325441	阶段I / II	安全性/有效性研究，开放标签	CSC

1.索拉非尼:它是一种靶向生长信号和血管生成的合成化合物。Sorafenib阻断RAF激酶，RAF/MEK/ERK信号通路的关键成分，控制细胞分裂和增殖;此外，索拉非尼抑制VEGFR-2/ pdgfr - β信号级联，从而阻断肿瘤血管生成。

2.Trametinib:有潜在抗肿瘤活性的丝裂原活化蛋白激酶(MEK MAPK/ERK激酶)口服生物有效抑制剂。曲美替尼可特异性结合并抑制MEK 1和MEK 2，从而抑制生长因子介导的细胞信号传导和各种癌症的细胞增殖。MEK 1和MEK 2是两种双特异性苏氨酸/酪氨酸激酶，常在各种癌细胞类型中上调，在RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的激活中起关键作用，调节细胞生长。

3.埃罗替尼:一种具有抗肿瘤特性的喹唑啉衍生物。厄洛替尼与三磷酸腺苷竞争，可逆地结合到EGFR酪氨酸激酶的胞内催化区域，从而可逆地抑制EGFR磷酸化，阻断与EGFR激活相关的信号转导事件和致瘤效应。

4.Selumetinib:一种具有潜在抗肿瘤活性的口服活性小分子。Selumetinib是一种独立于atp的丝裂原激活蛋白激酶(MEK或MAPK/ERK激酶)1和2的抑制剂。MEK 1和MEK 2是双特异性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK通路激活的必要介质，经常在各种癌细胞中上调，是多种细胞反应的驱动因素，包括增殖。selumetinib对MEK1和me2的抑制可以阻止MEK1/2依赖的效应蛋白和转录因子的激活，从而抑制各种癌症中的细胞增殖。

5.伊马替尼:具有抗肿瘤活性的酪氨酸激酶抑制剂。伊马替尼与位于酪氨酸激酶(TK)内的细胞袋结合，从而抑制ATP结合，防止磷酸化和生长受体及其下游信号转导通路的后续激活。这种药物抑制由bcr-abl致癌基因编码的TK以及由c-kit和PDGFR致癌基因编码的受体TK。抑制bcr-abl TK可导致费城阳性血液恶性肿瘤(如CML和ALL)恶性细胞增殖减少和凋亡增强;对c-kit TK活性的影响可抑制肥大细胞和肥大细胞增殖，如肥大细胞增多症和胃肠道间质瘤。

6.Pazopanib:多种蛋白酪氨酸激酶的小分子抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。Pazopanib选择性抑制VEGFR-1/2/3, c-kit和PDGF-R，这可能导致抑制这些受体上调的肿瘤的血管生成。

7.MEK 162:一种具有潜在抗肿瘤活性的口服有效的MEK1/2抑制剂。比尼替尼与ATP无竞争性，与MEK1/2结合并抑制其活性。抑制MEK1/2可以抑制MEK1/2依赖的效应蛋白和转录因子的激活，这可能会抑制生长因子介导的细胞信号转导。这可能最终导致抑制肿瘤细胞增殖和抑制各种炎症细胞因子的产生，包括IL-1， -6和肿瘤坏死因子。MEK1/2是双特异性苏氨酸/酪氨酸激酶，在RAS/RAF/MEK/ERK通路的激活中发挥关键作用，在多种肿瘤细胞类型中经常上调。

8.Ponatinib盐酸:它是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶向泛fgfr1至4。Ponatinib被设计用来有效对抗这些类型的肿瘤。一种口服生物有效的多靶点RTK抑制剂，具有潜在的抗血管生成和抗肿瘤活性。该试剂抑制其他酪氨酸激酶，包括与vegfr和FGFRs相关的酪氨酸激酶;此外，它还能抑制酪氨酸激酶受体TIE2和fms相关酪氨酸激酶受体-3 (Flt3)。盐酸ponatinib抑制RTK可抑制细胞增殖和血管生成，并可诱导细胞死亡。

9.达沙替尼:它是一种口服生物有效合成的src家族蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂。达沙替尼结合并抑制这些激酶的促生长活性。src家族蛋白酪氨酸激酶与多种细胞表面受体相互作用，参与细胞内信号转导途径;致瘤形式可以通过改变内源性蛋白的调节或表达，并通过病毒编码激酶基因的方式发生。异柠檬酸脱氢酶(IDH1/IDH2)突变定义了ICC的一个独特亚型。IDH突变的ichcc细胞对达沙替尼过敏，严重依赖SRC活性生存和增殖。

BKM120 (buparlisib):这是一种具有潜在抗肿瘤活性的泛I类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)家族脂质激酶的口服生物有效特异性抑制剂。buparisib以atp竞争的方式特异性抑制PI3K/AKT激酶(或蛋白激酶B)信号通路中的I类PIK3，从而抑制二级信使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸的产生和PI3K信号通路的激活。这可能导致在敏感肿瘤细胞群中抑制肿瘤细胞的生长和存活。PI3K信号通路的激活通常与肿瘤的发生有关。PI3K信号的失调可能导致肿瘤对多种抗肿瘤药物的抵抗。

SPI-1620:它是一种内皮素b受体的高选择性肽激动剂。内皮素B受体激动剂SPI-1620与肿瘤血管内皮细胞上的内皮素B受体结合，与正常血管的血管结构不同，肿瘤血管内皮细胞相对缺乏平滑肌。这种药物可能引起短暂的、选择性的肿瘤血流量增加，这可能导致抗癌药物输送到肿瘤的增加，从而增加抗癌药物的疗效

BBI608 (napabucasin):它是一种具有潜在抗肿瘤活性的口服癌细胞干细胞抑制剂。尽管确切的靶点尚未完全阐明，但napabucasin似乎靶向并抑制与癌细胞干细胞形成有关的多种途径。这可能最终抑制癌症干细胞的生长以及异质癌细胞的生长。CSCs是一种能够分化成异质性癌细胞的自我复制细胞，似乎是恶性生长、复发和对常规化疗耐药的原因。

C.疫苗治疗

a.非FDA批准的疫苗治疗:目前还没有FDA批准的治疗胆囊癌的疫苗疗法。非fda批准的生物已经在下面的表7中提到。

表7所示。非FDA批准的疫苗[70-72]

版权所有OAT。版权所有

疫苗	临床试验标识号。	阶段	研究设计	目标
TRICOM-CEA (6 d)	NCT00027534	第一阶段	安全研究，打开标签	肿瘤细胞
CEA rna脉冲DC癌症疫苗	NCT00004604	第一阶段	安全研究，打开标签	东航
重组鸡痘- cea (6D)/TRICOM疫苗	NCT00028496	第一阶段	安全性/有效性研究，开放标签	东航

1.TRICOM-CEA (6 d):自体树突状细胞感染表达CEA-6D的鸡痘-Tricom对胆囊癌患者的积极免疫治疗正在进行临床试验。

2.CEA rna脉冲DC癌症疫苗:一种由自身树突状细胞与信使rna编码癌胚抗原(CEA)脉冲组成的疫苗，靶向表达CEA的肿瘤细胞。

3.重组鸡痘- cea (6D)/TRICOM疫苗:一种由编码癌胚抗原(CEA)的重组鸡痘病毒载体和CO刺激分子(B7-1、ICAM-1和LFA-3)组成的癌症疫苗

结论

随着我们对免疫系统功能的认识不断增长，我们在治疗胆管癌和胆囊癌方面取得了巨大进展。免疫治疗在过去的几年里有了很大的发展。最近的活动增加了我们对肿瘤微环境、各种免疫治疗方式或联合治疗(如化疗和免疫治疗)的了解。此外，单一疗法或传统疗法与免疫疗法相结合对癌症患者的效果仍处于探索阶段。免疫治疗的完整视角尚未被认识和/或利用。正确的临床前和临床设计是理解免疫疗法治疗癌症患者的未来的重要支柱。

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