摘要

基底细胞癌(BCC)是最常见的皮肤癌之一，主要影响身体的光暴露区域，约占所有皮肤癌的75%。在基底细胞癌的发生发展中，除了主要暴露于紫外线B外，还有多种遗传和分子因素发挥作用。到目前为止，基底细胞癌的治疗主要依靠传统的癌症治疗措施，如手术切除。然而，随着对基底细胞癌发病机制的深入了解，越来越多的研究人员开始开发靶向分子系统的药物。随着靶向治疗措施的发展，免疫治疗正成为一种潜在的有益替代方案。激活或调节免疫系统治疗基底细胞癌被认为有更好和持续的效果。目前FDA已经批准了三种用于治疗基底细胞癌的免疫调节药物——咪喹莫特、索奈德吉布和维斯莫德吉布，其他几种药物也正在进行临床试验研究。联合治疗(结合化疗和免疫治疗)的作用也正在探索中。预计免疫治疗可能很快会显著改变基底细胞癌的治疗标准。

关键字

基底细胞癌，皮肤癌，免疫治疗，免疫调节剂，咪喹莫特，索能德基布和粘能德基布

缩写

正义与发展党:光化性角质的;ATM:毛细血管扩张失调突变;ATP:三磷酸腺苷;BCC:基底细胞癌;Bcl-2: b细胞淋巴瘤2;圆筒状瘤病(头巾瘤综合征);CYP:细胞色素P;背景:脱氧核糖核酸;EDA: Ectodysplasin;EDAR: Ectodysplasin-A受体; EDAR: EDA receptor; EDARADD: EDAR-Associated Death Domain; FDA: Food and Drug Administration; Gli: Glioma-associated oncogene; GliA: Glioma-associated oncogene activated; GliR: Glioma-associated oncogene repressor; Hh: Hedgehog; I3A: Ingenol mebutate; IKK: IkB kinase; IRM: Immune response modifier; MDM2: Mouse double minute 2 homolog; NF-κB: Nuclear factor-κB; PD: Pharmacodynamics; PIK3: Phosphoinositide 3-kinase inhibitor; PK: Pharmacokinetics; PKC: Protein Kinase C; PTCH: Protein patched homolog 1; PUVA: Ultraviolet A with Psoralen; sBCC: Superficial basal cell carcinoma; SMO: Smoothened receptor; SMOH gene: Smoothened gene; t1/2: Half-life; TAB2: TAK1-binding protein 2; TAK1: Transforming growth factor beta-activated kinase 1; TRAF6: Tumor necrosis factor receptor associated factor 6; US: United States of America; UV: Ultraviolet

介绍/流行病学

基底细胞癌(BCC)是一种常见的非黑色素瘤皮肤癌。根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute) 2014年的数据，每年诊断出的非黑色素瘤皮肤癌新病例超过320万例。此外，同年报告的死亡病例不到2000例。据估计，在美国每年约有280万基底细胞癌病例被诊断。澳大利亚的发病率最高，其次是美国，欧洲最低。白种人、西班牙人、日本人和中国人更容易患上BCC[3]。

这种癌症主要是由阳光照射引起的。它是最常见的皮肤癌类型，占所有皮肤癌的75%。在年轻患者中，其发病率持续上升。在白人人群中，基底细胞癌的发病率每14年翻一番，世界范围[4]。居住在美国南部的白人基底细胞癌的年龄标准化发病率为每年每10万人300人。据报道，美国每年约有3000人死于晚期基底细胞癌。它包括不同类型的组织病理学和遗传特征。男性比女性多30-80%，在40岁后观察到更高的发病率(澳大利亚为96%)。

病因/诱发因素

有许多因素会增加基底细胞癌的风险。危险因素如下:[6]

• 暴露在强烈阳光下:长时间直接暴露在阳光下的人风险会增加。据报道，年轻人和至少有过一次晒伤的人风险更大。
• 辐射:辐射，如紫外线A与补骨脂素(PUVA)治疗银屑病可能是基底细胞癌的危险因素。
• 白皙的皮肤:皮肤白皙的人比黑人更容易患上基底细胞癌。
• 性:男性比同龄女性拥有更多的风险。
• 年龄:它通常发生在50岁以上的人。但是暴露在紫外线(UV)辐射下更多的儿童可能面临更高的风险。
• 家族病史:既往任何年龄的基底细胞癌病史或阳性家族史均易患基底细胞癌。
• 免疫抑制治疗效果:通常在器官移植后服用的免疫抑制药物可能会增加患皮肤癌的风险。
• 接触砷:接触到高水平砷的人面临更高的风险，比如农民和炼油厂工人。
• 一些遗传综合征:一些遗传综合征也可能增加基底细胞癌的风险，如Nevoid基底细胞癌综合征(Gorlin-Goltz综合征)导致手脚凹陷和脊柱异常，着色性干皮病(丧失修复皮肤损伤的能力)导致对阳光极度敏感。

病理生理学/分子基础

基底细胞癌的进展是由多种遗传因素、特定于人的皮肤照相和累积暴露于UVB支持的。大多数情况下，基底细胞癌是一种散发性肿瘤，在非常罕见的情况下，是一种遗传综合征。从分子基础上考虑，基底细胞癌以非典型hedgehog信号激活为代表。这是由于蛋白修补同源物1 (PTCH)或Smoothened (SMOH)基因的改变。在大约50%的病例中，p53基因发生突变，这是一种负责肿瘤抑制的基因。这些突变是由UVB暴露[7]介导的C - T转换引起的。以下是与基底细胞癌相关的各种信号通路和基因:

刺猬信号通路

hedgehog (Hh)信号通路发生于胚胎发育过程。这个通路的名字来源于果蝇胚胎的尖状突起。这一途径由Hh配体启动，它与PTCH1(存在于细胞膜上纤毛的底部)结合。这使得平滑受体(SMO)(存在于核内体上)游离，从而进一步传递信号。然后，SMO从细胞内核内体迁移到纤毛细胞膜。这导致信号通过各种相互作用的蛋白质推进，导致锌指转录因子Gli家族(胶质瘤相关致癌基因Gli1, Gli2和Gli3)的激活。接下来是抑制因子(GliR)向激活(GliA)的转化。胶质细胞进入细胞核，导致靶基因的转录。然而，当Hh不存在时，SMO不能产生进一步的信号，这表明Hh对启动hedgehog信号传递和癌症发展[8]非常重要。已经观察到，在许多散发性bcc病例中，SMO(负责与hedgehog靶基因相关的转录上调)突变为[9]。 In all those cases that lack PTCH mutations, a generalised mutation (Trp535Leu) occurs in the SMO transmembrane domain at the seventh position [10]. In brief, the PTCH activation or mutation of SMO is seen in almost all the cases of BCC. This advocates that dysregulation of hedgehog pathway is necessary for the formation of BCC [11].

NF -κB信号通路

核因子-κB (NF-κB)信号通路可能在BCC中起重要作用。在这一途径中，胞外dysplasin- a与其受体(EDAR)结合。然后形成EDARADD、肿瘤坏死因子受体相关因子6 (TRAF6)、转化生长因子-激活激酶1 (TAK1)结合蛋白2 (TAB2)和TAK1的复合物。之后，TAK1激活IkB激酶(IKK)。激活IKK复合物可引起抑制蛋白IkB的泛素化和蛋白酶体降解。NF-κB转录因子随后被释放。这导致了NF-κB的易位。然后细胞核激活靶基因的转录。然而，这一途径在traf6位点被圆柱体瘤病(头巾瘤综合征)终止;可能通过deubiquitinating。 Thus, mutations in ectodysplasin A (EDA), EDA receptor (EDAR), EDAR-Associated Death Domain (EDARADD) and TRAF6 can all cause ectodermal dysplasia in humans. This may be the cause of the development of BCC (Figure 1) [12].

图1所示。EDAR - NF-Kb信号通路[6]

p53

p53基因参与细胞周期控制和染色体稳定性的维持。当脱氧核糖核酸(DNA)损伤发生时，p53被DNA损伤敏感蛋白磷酸化，如毛细血管扩张共济失调突变(ATM)。在此之后，随着靶基因的稳定和激活，p53从小鼠双分钟2同源物(MDM2)中分离。提示p53可能参与基底细胞癌的发生发展。

虽然在正常皮肤中p53野生型不存在，但在紫外线照射后2小时内可以看到，在照射后24小时达到峰值，在照射后36小时再次检测不到。此外，在大约一半的bcc[13]中检测到p53突变。

p63

p63在BCC中的作用可以通过一个例子来说明，p63的异常表达可以影响uvb诱导的凋亡通路。某些亚型具有结合p53共识序列并激活靶基因的能力。提示p63可能参与了BCC[13]的进展。

免疫疗法

目前针对基底细胞癌的免疫治疗方案分为以下几类:免疫调节剂、SMO抑制剂、磷酸肌苷3-激酶(PIK3)抑制剂和其他杂项药物。

免疫调制剂

食品和药物管理局(fda)批准的免疫调节剂

咪喹莫特:一种具有免疫反应修饰活性[14]的合成剂。作为一种免疫反应调节剂(IRM)，咪喹莫特能刺激细胞因子的产生，特别是干扰素的产生，并表现出抗肿瘤活性，特别是对抗皮肤癌。咪喹莫特的促凋亡活性似乎与易感肿瘤细胞中b细胞淋巴瘤2 (Bcl-2)的过表达有关。

适应症和使用:咪喹莫特适用于非过度角化，非增生性光化性角化病(AK)，活检证实，免疫能力强的成人原发性浅表基底细胞癌(sBCC)， 12岁或以上患者外生殖器和肛周尖锐湿疣/尖锐湿疣的局部治疗。

药效学、药物动力学(PK / PD):表观半衰期(t^1／2外用比皮下注射多见10倍(t^1／22小时)。这可能是由于外用时滞留时间长所致。平均药物浓度峰值约为0.4 ng/ml。

禁忌症:过敏患者禁用。

警告:皮肤流泪和糜烂，暴露在阳光下，尿肿，不适，发烧，恶心，肌痛和僵硬。如果出现此类毒性，请停止治疗。

不良事件:最常见的不良反应(发生率>28%)是应用部位反应或局部皮肤反应:瘙痒、灼烧、红斑、剥落/鳞屑/干燥、结痂/结痂、水肿、硬结、擦伤、糜烂、溃疡。

SMO抑制剂

FDA批准SMO抑制剂

Vismodegib:一种具有潜在抗肿瘤活性的小分子。Vismodegib以Hedgehog信号通路为靶点，阻断Hedgehog配体细胞表面受体PTCH和/或SMO的活性，抑制Hedgehog信号[15]。Hedgehog信号通路在组织生长和修复中起重要作用;Hedgehog信号通路的异常构成性激活和不受控制的细胞增殖可能与Hedgehog配体细胞表面受体PTCH和SMO的突变有关。

适应症和使用:Vismodegib适用于转移性基底细胞癌或术后复发的局部晚期基底细胞癌的治疗。它也用于那些不能通过手术或放疗程序的受试者。

PD / PK:vismodegib的绝对生物利用度为31.8%。vismodegib的分布体积为16.4 ~ 26.6 l，其代谢主要通过氧化、葡萄糖醛酸化和吡啶环裂解进行。它的消除半衰期(t^1／2)在连续每日一次给药后的第4天出现。

禁忌症:过敏患者禁用。

警告:致畸效应包括中线缺损、手指缺失和其他不可逆畸形。因此，在开始使用vismodegib前，应确认妊娠状态。它可能是通过精液传播的，所以女性应该采取避孕措施。

不良事件:最常见的不良反应是肌肉痉挛、脱发、味觉障碍、体重减轻、疲劳、恶心、腹泻、食欲下降、便秘、关节痛、呕吐和衰老。

Sonidegib:一种具有潜在抗肿瘤活性的小分子。它以Hedgehog信号通路为靶点，阻断Hedgehog配体细胞表面受体PTCH和/或SMO的活性，抑制Hedgehog信号转导[16]。Sonidegib结合并抑制Smoothened，一个参与Hedgehog信号转导的跨膜蛋白。

适应症和使用:适用于手术或放疗后复发的局部晚期基底细胞癌(BCC)成人患者，或不适合手术或放疗的患者。

PD / PK:通过群体药代动力学(PK)模型估计sonidegib的消除半衰期(t1/2)约为28天。Sonidegib主要由细胞色素P (CYP)3A代谢。Sonidegib及其代谢物主要通过肝脏途径清除。

禁忌症:过敏患者禁用。

警告:当给孕妇服用时，它可以导致胚胎-胎儿死亡或严重的出生缺陷，在动物中是胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性的．它可能是通过精液传播的，所以女性应该采取避孕措施。

不良事件:最常见的不良反应是肌肉痉挛、脱发、味觉障碍、疲劳、恶心、肌肉骨骼疼痛、腹泻、体重下降、食欲下降、肌痛、腹痛、头痛、疼痛、呕吐和瘙痒。

非fda批准的SMO抑制剂:非fda批准的SMO抑制剂已在表1中提到:

表1。非fda批准的SMO抑制剂[17]

药物	临床试验标识号	阶段	研究设计	目标
Erismodegib	NCT02303041	--	疗效研究/开放标签	SMO

Erismodegib:一种具有潜在抗肿瘤活性的小分子Smoothened (SMO)拮抗剂。Erismodegib选择性结合Hedgehog (Hh)配体细胞表面受体SMO，可能导致Hh信号通路被抑制，从而抑制该通路异常激活的肿瘤细胞。Hh信号通路在细胞生长、分化和修复中发挥重要作用。Hh通路信号的不适当激活和不受控制的细胞增殖，如在各种癌症中观察到的，可能与Hh配体细胞表面受体SMO的突变有关。

PIK3抑制剂

非fda批准的PIK3抑制剂:表2中提到了非fda批准的PIK3抑制剂:

表2。非fda批准的PIK3抑制剂[17]

PIK3抑制剂	临床试验标识号	阶段	研究设计	目标
Buparlisib	NCT02303041		疗效研究，开放标签	PIK3

蛋白激酶C	临床试验标识号	阶段	研究设计	目标
Ingenol Mebutate (PEP005)	NCT00108121	二期	安全/功效/双盲	蛋白激酶C

表3。非fda批准的蛋白激酶C[18]。

Buparlisib:一种具有潜在抗肿瘤活性的泛I类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)家族脂质激酶的特异性口服抑制剂。buparisib以三磷酸腺苷(ATP)竞争的方式特异性抑制PI3K/AKT激酶(或蛋白激酶B)信号通路中的I类PIK3，从而抑制二级信使磷脂酰肌醇- 3,4,5 -三磷酸的产生和PI3K信号通路的激活。这可能会抑制易感肿瘤细胞群的肿瘤细胞生长和存活。PI3K信号通路的激活通常与肿瘤发生有关。调节异常的PI3K信号可能有助于肿瘤对多种抗肿瘤药物的抵抗。

蛋白激酶C

非fda批准蛋白激酶C (PKC):这种未经fda批准的蛋白激酶包括:

Ingenol mebutate (PEP005):从植物大戟中分离到一种具有潜在抗肿瘤活性的蛋白激酶C (PKC)选择性小分子激活剂。Ingenol mebutate (I3A)激活多种蛋白激酶C (PKC)亚型，从而诱导一些肿瘤细胞的凋亡，包括髓系白血病细胞、黑色素瘤细胞和基底细胞癌细胞。PKC家族由信号同工酶组成，调控许多细胞过程，包括增殖、分化和凋亡。

结论

基底细胞癌是一种非黑色素瘤类型的皮肤癌。它形成于表皮的下部。白种人中基底细胞癌的发病率较高。澳大利亚是大多数基底细胞癌病例被诊断的地理区域。它通常发生在40岁以后的成年人。男性基底细胞癌的发病率高于女性。免疫治疗，以及分子靶向治疗，已被证明是有效的治疗基底细胞癌。Imiquimod, sonidegib和vismodegib是FDA唯一批准的浅表基底细胞癌免疫治疗药物。随着我们对免疫系统功能的了解，我们在治疗基底细胞癌方面的成功不断增加。在过去的几年里，免疫疗法显示出了一个有希望的发展。 The recent activities have increased our understanding of the tumor microenvironment, various immunotherapeutic modalities or combination therapy (like chemotherapy with immunotherapy). Additionally, the effects of such combination treatment modalities are still at exploratory phase. Proper preclinical and clinical designs are the important pillars in understanding the future of immunotherapy in treating cancer patients.

参考文献

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2. 罗杰斯,霍华德。"你关于非黑素瘤皮肤癌的新研究"请电邮至皮肤癌基金会。2010年3月31日)皮肤癌基金会。引用2015 jan16。
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4. 基底细胞癌。2014[引用2014年12月24日]。可以从:http://www.clinuvel.com/en/skin-science/skin-conditions/skin-cancer/basal-cell-carcinoma-skin-cancer。
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17. peplin;Peplin。两种应用PEP005局部凝胶治疗结节性基底细胞癌的安全性研究。: ClinicalTrials.gov[网络]。贝塞斯达医学博士:国家医学图书馆(美国)。2014年12月29日。