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摘要

MicroRNAs (miRNAs)是一种小的非编码rna，在细胞过程中起着重要作用，包括对病毒感染的反应。当细胞被病毒感染时，细胞miRNAs的表达可能发生改变，并影响宿主和病毒的基因表达。有些病毒还能产生可直接靶向宿主和病毒信使rna的mirna。目前，干扰素由于具有抗增殖作用而被广泛应用于抗肿瘤治疗。ifn信号通路促进ifn诱导的基因，包括microRNAs (miRNAs)。它们可以通过触发干扰素信号通路作为抗病毒激活因子，诱导靶细胞快速进入抗病毒阶段。本文综述了miRNAs在病毒-宿主相互作用中的作用，包括miRNAs对广泛用于病毒感染治疗的干扰素的作用。

关键词:

干扰素，microRNA，病毒-宿主相互作用

简介

干扰素是非特异性免疫系统(也称为先天免疫系统)的一部分，通过诱导参与抗病毒防御的蛋白质和刺激宿主免疫应答[1]，在防御病毒感染中发挥重要作用。干扰素是由对病毒核酸产生反应的细胞产生的，在病毒感染早期迅速诱导靶细胞进入抗病毒阶段。未激活形成的ifn不是为了在细胞中积累而产生的(图1)[2]。ifn可分为三类[3]，根据ifn的特定受体如图2所示。首先，I型干扰素，它可以由病毒感染的细胞和白细胞产生。I型IFN的成员包括IFN α(超过14个亚型)、β、δ、ε、κ和ω，可被I型IFN受体复合体(IFNAR)识别[4,5]。一些I型干扰素已被报道存在于人体中，因此IFN- α， IFN- β， IFN-ε， IFN-κ， IFN-ω，然后触发包括信号转导和转录激活因子(STATs)和Janus激酶(JAKs)在内的IFN信号通路，促进IFN刺激基因(ISGs)发挥抗病毒活性。既往研究报道，一些蛋白质可以刺激IFNs的诱导，如维甲酸诱导蛋白I (Rig-I)解旋酶和黑素瘤分化相关基因5 (MDA5)可以识别病毒感染细胞[6]胞浆中的病毒RNA。二是II型干扰素，可由活化的T淋巴细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)产生，也被称为“免疫干扰素”。这一类包括优先结合IFNγ r(也称为IFNGR)的IFN-γ，捕获通过JAK-STATs途径激活的IFNGR1和IFNGR2，随后产生Gamma激活因子(GAF)，潜伏期的细胞质因子之一，随后优先结合启动子[7]区域的Gamma激活位点(GAS)。 Lastly, type III IFNs, which consist of IFN-λ binding to IFNλ -specific receptor (IFNλR). IFN I receptors are predominantly specific to epithelial-originated cells. The dominant biological activities and expression of type III IFN are almost identical to type I IFNs [1].

图1所示。图显示病毒感染的机制可以通过干扰素刺激基因(ISG)的刺激和交替的miRNAs表达模式来抑制。

图2。IFN信号通路，三类IFN类型I, II和III结合到特定的IFN受体。ifn I型、III型受体通过JAK1和酪氨酸激酶2 (TRK2)磷酸化STAT1和2激活相同的信号通路。结果STAT蛋白形成异二聚体，与IRF9结合，与ifn刺激响应元件(ISREs)结合，激活相关基因的转录。II型IFN通过JAK1和JAK2磷酸化STAT1激活STAT蛋白形成同型二聚体与IFN语法激活位点(GAS)结合

治疗干扰素

目前，干扰素已经在制药和临床干预中得到了广泛和持续的开发和应用。在医学专科中应用干扰素的适应证存在一定的差异。I型干扰素，被发现从消化道吸收不良。因此，它们通常在消化道之外的其他地方使用;例如静脉或肌肉注射。此外，这类干扰素在给药过程中由于长时间的低药量，循环时间较短，随后出现零星的抗病毒作用。然而，国际干扰素使用陷阱的解决方案已经通过增加生物制药产品的比例，如酶，多肽，蛋白质，寡核苷酸和抗体在全球制药市场。

虽然迄今为止IFN-α的亚型已超过14种，但在治疗方法中应用较多的是IFN-α2亚型。为了提高干扰素-α的医用效率，许多新型的聚乙二醇(PEG)和白蛋白(也称为重组干扰素)被用于与干扰素-α结合。结合蛋白的提议是增加溶解性，同时降低肾脏通路的蛋白水解、抗原性和清除率[9,10]。一些peg偶联IFN-α产品已经在市场上销售，如PegIntron®(聚乙二醇干扰素α-2b)和Pegasys®(聚乙二醇干扰素α-2a)。然而，这些干扰素的商品名称显示了PEG和干扰素本身的各种形式。因此，聚乙二醇化的IFNα2a由9个分支PEG的异构体(每个异构体重量为40 kDa)结合而成，而聚乙二醇干扰素α-2b由14个线性PEG的异构体(每个异构体重量为12 kDa)与IFN-α-2b结合而成。干扰素α的医学治疗已广泛有效地用于治疗慢性HBV和HCV感染，可导致慢性肝炎症状[11,12]。目前，IFN-β治疗被认为是复发缓解多发性硬化和惠斯特的初始治疗或也被称为一线治疗。干扰素-β的利用由于抗体的中和作用而引起了人们的关注。

彼得et al .,2014年显示了2年[13]3期患者的前48周(安慰剂对照期)的初步结果，通过近期对复发缓解多发性硬化患者应用PEG-IFNβ1a 2周或4周的研究，评估了使用peg -干扰素β-1a的有效性和安全性。研究表明重组PEG-IFNβ1a治疗48周后，与安慰剂相比，恶化率可显著降低。这项研究表明，与正常频繁给药相比，聚乙二醇偶联药物对复发缓解多发性硬化症的治疗时间更长。

对于II型ifn，位于12号染色体上的人类ifn - γ基因包含3个内含子和4个外显子，编码一个长度为166个氨基酸的多肽，其中20个氨基酸构成信号肽。先前的研究表明，IFN-γ治疗慢性肉芽肿病是安全有效的。此外，IFN-γ预防慢性肉芽肿疾病的进展似乎更好，并有良好的耐受性在时间维持的[14]。IFN-γ治疗可提高抗真菌免疫水平，扩展研究为评价IFN-γ治疗的临床疗效提供了保障。重组人干扰素γ (IFN-γ)是一种生物活性蛋白，已广泛应用于细胞培养大肠杆菌在单一的，非糖基化的多肽链中培养。既往研究也发现重组IFN-γ (rIFN-γ)治疗对慢性肉芽肿病[15]患者的真菌感染后果有建设性作用。目前的研究表明，III型干扰素之一的聚乙二醇干扰素λ已进入慢性丙型肝炎治疗[16]的III期临床试验。干扰素λ有可能成为治疗HCV和HBV感染的有效药物之一。初步的临床研究表明，IFN-λ1可能表现出与I型IFN相当的抗病毒效率，且副作用较小。

microrna:一般信息

MicroRNAs (miRNAs)是一类高度保守的小型非编码RNA，在多种多细胞生物中通过RNA干扰(RNA interference, RNAi)途径对内源性特异性基因沉默起关键作用。在过去的几十年里，许多证据支持miRNAs通过翻译抑制或mRNA降解调控基因表达。迄今为止，已经发现人类基因组中有1000多个区域(约3%)编码miRNAs。此外，研究表明，约40%的mirna编码基因位于人类基因组[18]的内含子区域或非编码外显子区域。

mirna的生物发生始于RNA聚合酶II在细胞核中转录mirna编码基因miR-gene[19,20]。转录后，RNA折叠形成多个带5′帽和3′聚A尾的发夹环，称为初级microRNA或pri-miRNA[19,21]，然后通过由;一种叫做Drosha的RNase III内切酶;以及RNA识别域DGCR8 (Digeorge综合征临界区8)的重要辅助因子，以生成长度约为60-70个核苷酸的前体microRNA (pre-miRNA)。在此之后，pre-miRNAs将通过Exportin-5 (XPO5)介导的运输，利用Ran-GTP[23]的能量输出到细胞质中。在细胞质过程中，pre-miRNA会被称为Dicer[24]的RNase III酶切割，生成长度约为21-23个核苷酸的成熟miRNA双链，由导链(反义链)和客链(义链)组成。然后成熟的miRNA双工将被合并到rna诱导沉默复合体(RISC)中，该复合体由几个蛋白质组成，主要是argonaute-2 (AGO2)， GEMIN3和GEMIN4。与RISC结合后，GEMIN3的解旋酶活性将促进miRNA的双链解卷，将miRNA的客链从复合体中丢弃，而与RISC结合的miRNA的导链通过miRNA与mRNA的碱基互补定向到特定目标信使RNA的3’非翻译区(UTR)[25,26]。miRNA与其靶mRNA之间的完美互补结合触发AGO2[27]对mRNA的切割和降解。另一方面，部分互补可导致翻译抑制(图3)[28]。

正常情况下，动物miRNAs能够部分识别其在mRNA上的靶向序列，特别是6-8个核苷酸从5′方向的，称为种子区[29,30]。miRNA与mRNA的有效碱基互补可分为5'-种子型、5'-规范型和3'-代偿型3种模式。5'种子在种子区(2号位置)含有显著的碱基配对^nd8^th而5'-canonical在miRNA的种子区使用互补，在miRNA的3'端使用额外的碱基配对。3'-补偿性产生的碱基至少与miRNAs 3'端序列的一半互补，在种子区没有任何碱基配对(图3)[31]。

图3。mirna的生物起源，mirna基因被Dosha和DGCR8切割成pre-miRNAs后，被RNA聚合酶II (Pol II)转录为一级miRNAs。pre-miRNAs通过exptin5 (XPO5)输出到细胞质中，通过Dicer进一步加工形成miRNA双工，并与rna诱导沉默复合体(RISC)结合。这些分子与目标mRNA互补结合，导致mRNA降解或翻译抑制。

miRNAs可调控多种细胞机制，如细胞增殖信号、染色体维持、细胞分化和细胞凋亡[25,32-35]。miRNAs主要是内源性的，但也有一些研究揭示了miRNAs在细胞-细胞信号转导中的胞外作用，这可以作为一个合理的描述，有时可以在血清、血浆或唾液中评价miRNAs。先前的研究表明，从健康人的唾液中可以获得50多种mirna，其中一些mirna会随着疾病的进展而发生显著变化，例如，在口腔癌患者[36]的唾液中尤其发现了miR-200a和miR-125a。因此，这些体液中的miRNAs可作为临床诊断的潜在生物标志物。

结合进一步认识到miRNAs可与多种靶基因互补结合，可被IFN调控。在这里，我们假设干扰素治疗患者的副作用可能是由基因调节过程的下游效应引起的通过microrna的机制。

干扰素和miRNA的表达

干扰素的活性参与了细胞固有免疫系统的重要组成部分。提示病毒感染后内源性IFN调控的miRNAs也与抗病毒防御机制相关，而靶向宿主基因在抗原识别后通过调节病毒编码的miRNAs激活IFN中也必不可少。

干扰素诱导宿主miRNAs表达

与特定条件下(如病毒感染)表达的内源性miRNA相比，最新的高通量测序有利于确定稳定阶段人类样本中表达的miRNA含量。结果显示，在一定条件下，两组细胞间miRNAs表达存在差异，与IFNs水平的差异相当，这表明IFNs对某些ifn诱导的miRNAs机制的调控至关重要(表1)。

表1。干扰素调节微

类型的干扰素	干扰素	microrna	监管	microrna的目标	参考文献
我	干扰素α	mir - 122	↓	3´UTR HBV mRNA CyclinG1 HO-1 5´UTR HCV mRNA	(39 [116] [117]
		mir - 130 a / 301	↑	SMAD4的3´UTR	[40]
		mir - 203	↑	IFIT1 / ISG56	[41]
	干扰素β	mir - 155	↑	SOCS1	[118] [119]
		miR-29a	↑	HIV基因组3´UTR	[46]
		mir - 122	↓	3´UTR HBV mRNA CyclinG1 HO-1 5´UTR HCV mRNA	[39] [117] [37]
		miR-21	↓	PDCD4	[42]
		miR-26a miR-34a Let-7b	↑	PTEN Ezh2组蛋白甲基转移酶, p53	[44]
2	IFNγ	miR-29a	↑	气体元素	[120]
		mir - 155	↑	SOCS1	[49]
		mir - 520 b	↑	云母	[50]
3	干扰素λ	miR-15a	↑	bcl - 2	[51]

缩写词。Bcl-2: b细胞CLL/淋巴瘤2;EZH2: zeste同源物2增强剂;HMT:组蛋白甲基转移酶;GAS: γ干扰素激活位点;HO-1:血红素加氧酶1;HBV:乙型肝炎病毒;HCV:丙型肝炎病毒;艾滋病毒:人体免疫缺陷病毒;IFIT1/ISG56:含有四肽重复序列的干扰素诱导蛋白1;MICA: MHC i类相关链A; PTEN: Phosphatase and tensin homolog; PDCD4: Programmed cell death 4; SMAD4: SMAD family member 4; SOCS1: Suppressor of cytokine signaling 1; p53: Tumor protein p⁵³

一种有趣的I型ifn刺激miRNAs, miR-122，促进丙型肝炎病毒(HCV)的复制过程。先前的研究表明，miR-122可因IFN信号而降低，以限制HCV的复制[37,38]。此外，先前的研究报道了在乙型肝炎病毒中所有4个基因的mrna的3'UTR中存在miR-122结合元素，因此，pre-C/C或pre-基因组RNA (pgRNA)、pre-S、S和X mrna[39]。既往研究发现，IFN-α对HCV感染的Huh7.5细胞处理后，IFN-α可能会上调miR-130a/301，导致c-Met表达减少，HCV发病机制[40]。

miR-203是一种ifn诱导的miRNA，通过降低其mRNA转录物[41]的稳定性，被发现消极地触发一系列细胞mRNA，包括ifn刺激的基因靶标IFIT1/ISG56。既往研究通过加入STAT3激活剂诱导IFN-β抑制miR-21表达的实验表明IFN-β可以抑制miR-21的表达。相比之下，STAT3抑制剂载体可以终止miR-21[42]的抑制调控，而miR-21[42]在恶性胶质瘤[43]中起着至关重要的作用。在原代巨噬细胞中处理IFN-β可导致miR-26a、-34a和let-7b表达上调，提示IFN-β蛋白的介导存在负反馈机制[44,45]。

I型和II型IFN被相同类型的miRNA mir-29和mir-155调控。另一种可被IFN诱导的miRNA miR-29a已被报道可被IFN-β诱导。miR-29a-HIV的mRNA复合物被发现与RISC[46]共定位，miR-29a-HIV的抑制可导致HIV复制的增加。MiR-155可诱导STAT-1和3的磷酸化过程，导致ifn调节的MxA和ISG15抗病毒基因的增加，对乙型肝炎病毒也有很大的抗病毒活性，在IL-12-和IL-18水平较高的NK细胞中上调。在接种巨细胞病毒[47]的小鼠中，也发现这种miRNA大量存在于STAT4中。研究发现miR-155可调节SOCS1基因[48,49]。

对于II型IFNs的调控机制，我们发现miR-520b被IFN-γ激活，导致MHC i类相关链A (MICA)减少，即表面蛋白水平。有趣的是，miR-520b既可以在MICA 3'UTR上发挥作用，也可以作为启动子区域。此外，它还影响了NKG2D配体MICA表达[50]下调相关的MICA转录水平的降低。

研究发现狼疮小鼠模型中III型IFN与血浆自身抗体及血浆miR-15a水平上调相关。miR-15a的上调可能提示促进细胞miRNAs的包装，以便转位到包括血浆[51]在内的细胞外液。miR-15a[52]的靶基因之一，抗凋亡蛋白bcl-2的上调可导致细胞凋亡。

mirna调节IFNs的反应

作为先天免疫应答的第一道屏障，ifn已被证明可以被mirna触发，反之亦然。此前的许多研究表明，病毒感染可上调或下调miRNAs的表达。有趣的是，病毒基因组也可以编码为miRNA，可能是为了促进自身在繁殖过程中[53]。在这篇综述中，我们阐述了一些在病毒感染机制中ifn和miRNA之间关系的例子(表2)。

表2。小分子核糖核酸监管干扰素

microrna	调节ifn受体和IFN-R信号	参考文献
miR-22	IRF5	[54]
miR-9	IFI44L, PSMB8, IRF5, PSMB10, IFI27, IFIT2, TRAIL, IFIT1和IRF1	[55]
mir - 466 l	干扰素α	[57]
mir - 1231	IFNAR1	[58]
mir - 146 a	干扰素β	[56]
miR-26a	干扰素β	[44]
miR-34	干扰素β
Let-7b	干扰素β
miR-29	干扰素γ,气体元素	[59] [60] [121]
mir - 155	SOS1、Rα干扰素-γ	[122] [123]
mir - 548	干扰素-λ1	[61] [62]

缩写:GAS: γ干扰素激活位点;干扰素-γRα:IFN-gammaRα;干扰素α:干扰素α;IFNAR1:干扰素和受体亚基1;IFI27:干扰素诱导蛋白27;IFN β:干扰素β;IFN γ:干扰素γ;IFI44L:干扰素诱导蛋白44样;IFIT1:含有四肽重复序列的干扰素诱导蛋白1;IFIT2:含有四肽重复序列的干扰素诱导蛋白2; IFN-λ1: Interferon lambda 1; IRF1: Interferon regulatory factor 1; IRF5: Interferon regulatory factor 5; IRF5: Interferon regulatory factor 5; PSMB10: Proteasome subunit beta 10; PSMB8: Proteasome subunit beta 8; SOS1: SOS Ras/Rac guanine nucleotide exchange factor 1; TRAIL: Tumor necrosis factor superfamily member 10.

MicroRNAs也可以介导ifn的机制。例如，当miR-22直接定位于高迁移率组box-1和干扰素调节因子(IRF)-5时，干扰素基因的表达可被miR-22下调，导致下游调控干扰素系列基因[54]的IRF3和NF-ĸB的激活被抑制。

MiR-9已被发现与免疫和炎症性疾病调节显著相关。此外，miR-9可以在人癌细胞[55]中触发ifn诱导的基因表达(如IFI44L、PSMB8、IRF5、PSMB10、IFI27、IFIT2、TRAIL、IFIT1和IRF1)和MHC I类分子(如HLA-B、HLA-H、HLA-C和HLA-F)。

MicroRNAs调节I型ifn

之前的一些研究发现了miRNAs在I型干扰素中的调控作用，如泡疱性口炎病毒(VSV)感染可增加巨噬细胞中miR-146a的表达。miR-146a中的相关通路是RIG-I/NF-ĸB-dependent通路，与I型IFN[56]相关。之前的实验是在转染miR-466l表达的巨噬细胞和树突状细胞中进行的，其次是仙台病毒(SeV)和水泡性口炎病毒(VSV)感染。本研究结果显示干扰素α (IFN-α)表达受到抑制，提示miR-4661可以调节IFN-α家族[57]。miR-466l的种子序列为AUAAAUA，被发现与位于多种细胞因子、趋化因子和生长因子3 ' UTR中的典型富au元素(ARE)互补。miR-466l靶向于IFN- α1、- α2、- α4、- α8、- α10、- α13、- α16、- α17和- α21等多种IFN- α物种的3′utr，从而抑制IFN- α α的产生，增强病毒复制[57]。

hsa-miR-1231可在转录后水平抑制HBV复制，但不通过激活干扰素信号通路。先前的证据表明miR-1231可调控IFNAR1, IFNAR1与IFNα和β受体[58]的I型膜蛋白合成相关。本研究发现hsa-miR-1231在HBV感染患者肝细胞中显著升高，导致了HBV转录后水平的增殖抑制，而不是干扰素信号抑制。

MicroRNAs调节II型干扰素

在感染l . monocytogenesmiR-29可抑制NK细胞IFN-γ的产生，破坏宿主免疫应答[59]，从而使宿主细胞容易受到miR-29的感染。MiR-29还可调节IFN-γ的产生和辅助T细胞分化，并可作为与T细胞介导免疫相关的人类疾病的生物标志物，如哮喘、1型糖尿病和多发性硬化症[60]。

MicroRNAs调节III型ifn

IFN- λ1的3 ' UTR已被报道为miRNA-548家族的靶点，包括miR-548b-5p, miR-548c-5p, miR-548i, miR-548j和miR-548n。进一步研究发现，miRNA-548模拟转染可下调IFN-λ1基因的表达，而互补rna作为抑制剂可增加IFN刺激的基因和IFN-λ1本身的表达[61]。人类miR-548家族成员显著参与了CHB的干扰素信号受损。相应的，hsa-miR-548ah-5p表达在CHB的免疫激发期明显发育。宿主抗病毒反应可能通过直接靶向IFN-λ1而下调[62]。

干扰素的角度

干扰素因其抗增殖作用而被广泛应用于抗肿瘤治疗。在急性和慢性病毒感染疾病中，它们也被用作抗病毒药物，因为它们可以通过触发干扰素信号通路作为抗病毒激活剂，诱导靶细胞迅速进入抗病毒阶段。许多研究已经表明，在癌症和病毒感染试验中混合使用ifn具有有效的临床效益，无论是在单一疗法中，还是与其他治疗药物(如化疗药物)联合使用ifn。通过使用重组干扰素如peg -偶联干扰素等生物制药产品，改善了干扰素治疗的一些缺陷，提高了医疗效率。然而，使用干扰素治疗仍然会给患者带来一些副作用，我们推测这可能是基因调控过程的下游效应，其中一个与miRNAs调控有关。以往的研究已经发现，ifn可以被mirna触发，反之亦然。干扰素水平的变化可引起内源性miRNAs的产生，而这些miRNAs可调控细胞多个过程中的一系列基因。由于mirna的抑制或激活导致的mrna水平的变化会导致细胞机制的逆转，并导致副作用，有时这些基因根本不是IFN治疗的直接靶点，在进行IFN治疗前应该考虑到这一点。

此外，mirna在病毒与宿主的相互作用中发挥作用。当细胞被病毒感染时，细胞mirna的表达水平发生变化。这些miRNAs可能同时靶向宿主和病毒基因，类似于一些病毒可以表达的病毒miRNAs，也可以同时调控宿主和病毒基因(图4)。当宿主mrna被宿主miRNAs或病毒miRNAs靶向时，这些基因的翻译将被抑制。而宿主mirna或病毒mirna对病毒mrna的调控可以支持或抑制病毒复制。

图4。mirna在病毒-宿主相互作用中的作用宿主miRNAs可以抑制细胞和病毒基因的翻译。而病毒miRNAs也靶向宿主和病毒基因。这些miRNAs的调控可能支持或抑制病毒复制。

宿主miRNAs直接靶向病毒基因组并影响病毒复制

许多宿主mirna可以通过靶向病毒基因组或信使rna并抑制其表达来抑制病毒复制(表3)。例如，hsa-miR-1231与乙型肝炎病毒(HBV)的核心序列和HBx序列具有高度同源性。hsa-miR-1231可以通过降低HBV核心来抑制HBV复制[63]。Hsa-miR-24和hsa-miR-638也被报道为抑制HBV复制的候选抗病毒宿主编码miRNAs。在HepG2细胞培养模型中，这些miRNAs降低了HBV转录物或HBV基因产物的水平[64]。Hsa-miR-125a也被报道通过靶向编码颗粒表面抗原的病毒转录本来抑制HBV复制。此外，hsa-miR-125a在两种HBV患者中的表达均增加[65]。细胞hsa-miR-141被发现抑制HBV的表达和复制。据报道，hsa-miRNA-141可调节宿主过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARA)，从而抑制HBV启动子活性[66]。

表3。宿主miRNAs抑制病毒复制

病毒	主机microrna	有针对性的病毒基因	对病毒复制的影响	参考文献
乙型肝炎病毒	mir - 1231	核心和HBx	抑制	[63]
	miR-24 mir - 638	-	抑制	[64]
	mir - 125 a	表面抗原	抑制	[65]
PFV-1	miR-32	-	抑制	[71]
IAV	mir - 323 mir - 491 mir - 654	PB1	抑制	[68]
	mir - 3145	PB1	抑制	[69]
	let-7c	M1	抑制	[70]
htlv 1	miR-28-3p	呕吐/波尔mRNA	抑制	[72]
DENV	let-7c	-	抑制	[73]
除	miR-24	L蛋白	抑制	[74]
	mir - 93	P蛋白	抑制
hiv - 1	miR-28 mir - 125 b mir - 150 mir - 223 mir - 382	-	抑制	[75]
	miR-29a	Nef	抑制	[76]
	mir - 132	MeCP2	促进	[77]
丙肝病毒	mir - 122	S1和S2	促进	[78]
	let-7b	NS5B	抑制	[80]
HCMV	mir - 200家庭	UL122	促进	[79]
KSHV	mir - 1258	等	抑制	[81]
	mir - 498 mir - 320 d	等	抑制	[82]
EV71病毒	mir - 296 - 5 - p	衣壳VP3和VP1	抑制	[83]
	miR-23b	3 ' UTR肠	抑制	[84]

缩写:HBV:乙型肝炎病毒;PFV-1:灵长类泡沫病毒1型;IAV:甲型流感病毒;HTLV-1:人t细胞嗜淋巴病毒1型;DENV:登革热病毒;疱疹性口炎病毒;HIV-1:人类免疫缺陷病毒1型;HCV:丙型肝炎病毒;:血巨细胞病毒人类巨细胞病毒;KSHV:卡波济氏肉瘤相关疱疹病毒; EV71: Enterovirus 71; HBx: Hepatitis B virus X gene; PB1: Polymerase basic 1; Nef: Negative regulatory factor ; MeCP2: Methyl-CpG binding protein 2; NS5B: Nonstructural protein 5B; RTA: Replication and transcription activator

此外，一些研究提出了预测宿主miRNAs靶向病毒基因组的计算方法，即hsa-miR-489、hsa-miR-325、hsa-miR-876-3p和hsa-miR-2117可靶向H1N1流感病毒的HA、PB2、MP和NS，从而抑制病毒复制[67]，而miRNA hsa-miR-323、hsa-miR-491和hsa-miR-654靶向甲型H1N1流感病毒的PB1基因(A/WSN/33)。抑制病毒聚合酶复合物成分PB1的表达可抑制甲型流感病毒的复制[68]。hsa-miR-3145也被预测靶向甲型流感病毒pH1N1、H5N1和H3N2亚型的PB1基因。荧光素酶实验证实miR-3145直接靶向甲型流感病毒的PB1基因。此外,在体外转染miR-3145表达载体证实miR-3145可以抑制病毒复制[69]。据报道，人let-7c在流感病毒感染的A549细胞中表达上调。let-7c种子区核苷酸序列与病毒M1基因的3 ' UTR完全互补。在体外研究证实let-7c可以在RNA和蛋白质水平下调病毒M1的表达[70]。

人miR-32是宿主miRNA，可靶向灵长类泡沫病毒1型(PFV-1)，并减少宿主细胞中的病毒积累[71]。Hsa-miR-28-3p在静止T细胞中高度表达。这些细胞能抵抗人T细胞白血病病毒1型(HTLV-1)感染。该miRNA特异性靶向基因组gag/pol位点上的HTLV-1 mRNA，并抑制病毒复制。此外，ATK-1菌株中hsa-miR-28-3p靶位点的多态性无法被hsa-miR-28抑制，从而导致其高效传递[72]。

人let-7c过表达可抑制登革病毒(DENV) DENV-2和DENV-4在人肝癌Huh-7细胞中的复制。Escalera-Cueto的研究等．也有报道称let-7c靶向的BACH1因DENV感染而下调[73]。转录因子BACH1的抑制导致血红素加氧酶1 (HO-1)的上调，从而在感染细胞中引起应激反应[73]。

对于水泡性口炎病毒(VSV)， hsa-miR-24被报道靶向病毒大蛋白(L蛋白)，hsa-miR-93也靶向VSV编码的磷蛋白(P蛋白)。这些病毒基因的抑制表明细胞hsa-miR-24和hsa-miR-93可以抑制VSV的复制[74]。

细胞hsa-miR-28、hsa-miR-125b、hsa-miR-150、hsa-miR-223和hsa-miR-382靶向人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)转录本的3'端，抑制病毒基因表达。在激活CD4+ T细胞时，这组miRNAs被下调，从而允许HIV在这些细胞中复制[75]。此外，荧光素酶检测证实HIV-1阴性因子(Nef)基因包含细胞hsa-miR-29a的靶位点。该miRNA对病毒Nef基因的抑制导致病毒复制的抑制[76]。由于HIV-1感染，miR-132在CD4+ T细胞激活中上调。该miRNA靶向MeCP2并调控其表达。与其他miRNAs相比，miR-132的功能被发现可以增强HIV-1的复制[77]。

此外，宿主miRNAs可以抑制病毒复制;一些宿主mirna也促进病毒复制。例如，hsa-miR-122靶向于丙型肝炎病毒(HCV) S1和S2基因的5 ' UTR，并促进其生命周期。它还可以通过稳定病毒rna和保护它们免受宿主细胞质外核糖核酸酶Xrn1的伤害来支持病毒复制[78]。此外，hsa-miR-200 miRNA家族被认为可以通过靶向病毒UL122基因来促进人巨细胞病毒(HCMV)的潜伏期[79]。

人let-7b也有抑制HCV复制的作用。Let-7b靶向NS5B的5 ' UTR并调控其表达从而抑制病毒复制。此外，NS5B中let-7b的靶位点在各种HCV基因型中都是保守的[80]。

阴性因子(Nef)是一种分泌的HIV-1蛋白，可上调包括miR-1258在内的细胞miRNAs。进行荧光素酶试验并证实miR-1258直接靶向复制和转录激活因子(RTA) 3 ' UTR中的一个种子序列，RTA是控制卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)再激活的主要裂解开关蛋白。miR-1258的上调减少了RTA的合成，抑制了KSHV的复制。这一发现表明，miR-1258可能抑制KSHV复制，从而促进艾滋病相关恶性肿瘤发病机制中的病毒潜伏期[81]。单纯疱疹病毒(HSV)-1通过诱导KSHV复制和转录激活因子(RTA)的表达，是KSHV再激活的重要辅助因子。HSV-1可下调细胞miR-498和miR-320d。这两个宿主miRNAs靶向KSHV RTA的3 ' UTR。这些mirna的过表达抑制hsv -1诱导的KSHV复制。此外，未感染HSV-1的miR-498或miR-320d也通过靶向RTA调控KSHV[82]。

肠病毒71 (EV71)感染细胞中hsa-miR-296-5p的表达显著增加。hsa-miR-296-5p的过表达通过靶向位于EV71基因组中的EV71基因组(在BrCr菌株中nt 2115 ~ 2135和nt 2896 ~ 2920)抑制EV71复制。这些靶点通过荧光素酶报告基因分析和Western blotting验证。而EV71 HeN菌株的突变靶序列并没有表现出miR-296-5p的抑制作用。因此，miR-296-5p可以抑制病毒感染，并且病毒发生变异以逃避细胞miRNAs的抑制[83]。在ev71感染的细胞中，hsa-miR-23b也被下调。在网上分析和荧光素酶法验证miR-23b在病毒VP1基因中的靶位点。在体外转染mimic miR-23b验证其抑制EV71复制的作用。这些结果表明，miR-23b和miR-23b的上调通过调控病毒VPl的表达，靶向EV71 3’utr保守序列，从而抑制EV71的复制[84]。

宿主miRNAs靶向宿主基因并影响病毒复制

尽管宿主miRNAs可以靶向病毒基因组或病毒信使rna，但一些靶向宿主基因并抑制病毒复制(表4)。Hsa-miR-130a靶向PGC1α和PPARγ，这两种代谢调节剂刺激HBV复制。在hbv感染的肝细胞中，该miRNA被发现下调。因此，PGC1α和PPARγ的表达均增加，并刺激HBV复制[85])。Hsa-miR-26b被认为可以抑制HBV的产生，包括抗原的表达、转录和复制。在体外研究表明miR-26b显著抑制HBV增强子/启动子活性。对于宿主基因，miR-26b靶向含有1的半胱氨酸和组氨酸丰富结构域(CHORDC1)，该结构域通过促进HBV增强子/启动子活性增加病毒活性。在HBV感染过程中，miR-26b被抑制，CHORDC1表达增加。此外，miR-26a与miR-26b具有类似的抗hbv功能[86]。在HBV复制的HepG2细胞中，细胞miR-501上调。miR-501的表达在肝细胞癌组织中也上调。抑制miR-501可以抑制HBV复制。HBXIP是HBV复制的抑制剂，是miR-501的靶点。miR-501对HBXIP的调控诱导HBV复制[87]。

表4。宿主miRNAs靶向宿主基因，影响病毒复制

病毒	主机microrna	有针对性的宿主基因	对病毒复制的影响	参考文献
乙型肝炎病毒	mir - 130 a	PGC1α和PPARγ	抑制	[85]
	miR-26b	CHORDC1	抑制	[86]
	mir - 501	HBXIP	促进	[87]
	mir - 141	PPARA	抑制	[66]
	miR-29c	TNFAIP3	抑制	[88]
丙肝病毒	mir - 199 - 5 - p	PI3K / Akt、Ras / ERK Wnt /β连环蛋白	促进	[89]
hiv - 1	let-7c miR-34a, mir - 124 a	P21, TASK1	促进	[90]
	mir - 155, mir - 181 a	SAMHD1	促进	[91]
JEV	mir - 146 a	Traf6, irak1, irak2, stat1	促进	[92]
CHIKV	mir - 146 a	TRAF6, IRAK1和IRAK2	促进	[93]
DENV	let-7c	BACH1	抑制	[73]
	miR-30e-3p	IκBα	抑制	[94]
HCMV	miR-21	Cdc25a	抑制	[95]
EV71病毒	miR-27a	表皮生长因子受体	抑制	[96]
IAV	mir - 4276	COX6C	抑制	[97]
	miR-29c	A20 mRNA保护	促进	[98]
CBV3	mir - 126	SPRED1	促进	[99]
	mir - 203	zfp - 148	促进	[100]
猴免疫缺陷病毒	miR-29a, miR-29b, miR-9, miR-146a	Nef/U3, R区域	抑制	[101]
1型单纯疱疹病毒	mir - 101	ATP5B	抑制	[102]

缩写:HBV:乙型肝炎病毒;HCV:丙型肝炎病毒;HIV-1:人类免疫缺陷病毒1型;JEV:日本脑炎病毒;CHIKV:基孔肯雅病毒;DENV:登革热病毒;:血巨细胞病毒人类巨细胞病毒;EV71:肠病毒71型;IAV:甲型流感病毒;CBV3:柯萨奇病毒B3; SIV: Simian immunodeficiency virus; HSV-1: Herpes simplex virus type 1; PGC1α: Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha; PPARγ: Peroxisome proliferator-activated receptor gamma; CHORDC1: Cysteine And Histidine-Rich Domain Containing 1, HBXIP: Hepatitis B virus X-interacting protein; PPARA: Peroxisome proliferator-activated receptor alpha; Tumor Necrosis Factor, TNFAIP3: Alpha-Induced Protein 3 ; PI3K/Akt: Phosphoinositide 3-kinase/Protein kinase B ; Ras/ERK: Ras/Extracellular signal-regulated kinase ; SAMHD1: SAM domain and HD domain-containing protein 1; TRAF6: TNF receptor associated factor 6; IRAK1: Interleukin-1 receptor-associated kinase 1; IRAK2: Interleukin-1 receptor-associated kinase 2; STAT1: Signal transducer and activator of transcription 1; BACH1: Transcription regulator protein BACH1; IκBα: Nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells inhibitor alpha; Cdc25a: Cell division cycle 25 homolog A; EGFR: Epidermal growth factor receptor; COX6C: Cytochrome c oxidase subunit 6C; SPRED1: Sprouty-related, EVH1 domain-containing protein 1; ZFP-148: Zinc finger protein 148; ATP5B: ATP synthase subunit beta, mitochondrial

miR-29c在乙型肝炎病毒(HBV)相关的肝细胞癌(HCC)细胞中显著下调。它的靶点是肿瘤坏死因子α诱导蛋白3 (TNFAIP3)，该蛋白在炎症和免疫中发挥作用。HepG2.2.15细胞中过表达miR-29c可显著抑制TNFAIP3的表达，抑制细胞增殖、诱导凋亡和HBV DNA复制[88]。

人miR-199a-5p在丙型肝炎病毒(HCV)感染中上调。miR-199a-5p可能通过调控在促生存通路中起重要作用的PI3K/Akt、Ras/ERK和Wnt/β-catenin来促进HCV的复制。此外，抑制miR-199a-5p可以抑制NS3、NS5A以及HCV RNA的表达。因此，上调的miR-199a-5p被认为支持HCV的复制[89]。

由于HIV-1感染而上调的let-7c、miR-34a和miR-124a的表达可以靶向和调控宿主p21和TASK1。这些基因的抑制增加了病毒在受感染细胞中的复制。此外，本研究还表明HIV-1可能利用这些宿主细胞miRNAs抑制先天免疫机制，从而提高病毒复制效率[90]。

无菌的α基序和组氨酸/天冬氨酸结构域蛋白1 (SAMHD1)限制HIV感染。据报道，SAMHD1受细胞miR-155和miR-181a的调控。这些mirna的过表达抑制了SAMHD1的表达，也增加了HIV-1的复制。Pilakka-Kanthikeel等人在研究中发现SAMHD1在人星形胶质细胞中表达增加，并抑制HIV的复制[91]。

日本脑炎病毒(JEV)上调细胞miR-146a的表达。该miRNA可调节TRAF6、IRAK1、IRAK2和STAT1基因，导致NF-κB激活抑制和抗病毒Jak-STAT通路中断。上调的miR-146a的这种功能有助于JEV逃避免疫反应。此外，miR-146a的这种作用被认为是菌株特异性的[92]。与JEV类似，基孔肯雅病毒感染上调了靶向TRAF6、IRAK1和IRAK2的细胞miR-146a的表达。miR-146a对这些基因的调控可调节宿主抗病毒免疫，并增加CHIKV的复制[93]。

登革病毒感染上调宿主miRNA let-7c的表达。let-7c过表达可抑制DENV-2和DENV-4的复制。对于宿主基因，let-7c靶向在DENV感染过程中下调的转录因子BACH1。这种BACH1的调控表明，在denv感染的细胞中，BACH1的主要响应因子HO-1上调，导致氧化应激反应[73]。据报道，在DENV感染过程中miR-30e-3p (miR-30e*)也会上调。它直接靶向IκBα的3′UTR，导致NF-κB的高度激活。NF-κB的上调增加了下游ifn刺激基因的表达，包括OAS1, MxA和IFITM1。这些先天免疫相关基因的增加抑制DENV的复制[94]。

感染人巨细胞病毒(HCMV)可下调细胞内miR-21的表达，导致miR-21靶基因Cdc25a上调，Cdc25a是细胞周期调控因子。过度的miR-21在体外抑制病毒活性，包括基因表达，基因组复制和传染性子代生产。Cdc25a的过表达促进了病毒复制。此外，三个病毒基因IE1、pp71和UL26被认为可以抑制miR-21的转录。因此，宿主细胞miR-21可能通过调控Cdc25a成为HCMV的抗病毒因子[95]。

在肠病毒71 (EV71)感染的细胞中，miR-27a的表达明显降低。而在体外miR-27a过表达可抑制EV71的复制。在网上分析也表明miR-27a靶向宿主EGFR mRNA。荧光素酶实验证实miR-27a可以靶向EGFR并抑制其表达。EGFR的这种调节也会降低Akt和ERK的磷酸化，从而促进EV71的复制。因此，miR-27a可以通过调节EGFR的表达来抑制EV71的复制[96]。

流感病毒感染可改变宿主mirna的表达谱。细胞miR-4276在流感病毒感染的早期被发现下调。miR-4276的下调导致靶基因细胞色素c氧化酶VIC (COX6C)的上调。COX6c的表达也与凋亡蛋白caspase-9的表达有关。miR-4276可能通过诱导cox - 6c和caspase-9抑制病毒复制[97]。miR-29家族在A型流感病毒感染过程中也上调。但只有miR-29c被报道参与了病毒复制。miR-29c可通过保护A20 mRNA不被降解来诱导A20在感染细胞中的表达。miR-29c和A20表达上调参与了先天免疫反应的调节，可促进病毒复制[98]。

MicroRNAs也被报道调节柯萨奇病毒B3 (CVB3)感染。在CBV3感染过程中上调的细胞miR-126调节了CVB3复制必不可少的两个信号通路。首先，miR-126抑制EVH1含1结构域(SPRED1)并增强ERK1/2激活促进CVB3复制。miR-126还通过抑制LRP6和WRCH1刺激GSK-3β活性并诱导β-连环蛋白降解，从而将细胞通知给病毒诱导细胞。miR-126对SPRED1、LRP6和WRCH1基因的调控促进了CBV3的复制[99]。此外，在CVB2感染过程中，miR-203也会上调。通过激活蛋白激酶C/转录因子AP-1途径上调。它的目标是一种叫做锌指蛋白-148 (ZFP-148)的转录因子。miR-203对ZFP-148转译的调控增加了细胞活力并增强了CVB3复制[100]。

MiRNAs也调节猴免疫缺陷病毒(SIV)的复制。在网上分析预测SIV RNA的Nef/U3和R区包含miR-29a、miR-29b、miR-9和miR-146a的结合位点。这四种mirna减少了病毒的产生和病毒RNA的表达。此外，这些miRNAs均受TNFα和/或I型IFN、IFNβ调控[101]。

内源性hsa-miR-101可以抑制单纯疱疹病毒-1 (HSV-1)的复制。miR-101靶向线粒体ATP合酶亚基β (ATP5B)的3'UTR并调控其表达。ATP5B是一种前病毒因子，通过miR-101对该基因的调控抑制HSV-1复制[102]。

病毒miRNAs靶向宿主基因

MiRNAs也可以被病毒转录，据报道，病毒基因和宿主基因的目标(表5)。病毒MiRNAs对病毒基因的调控可能涉及疾病的进展，如改变病毒周期到裂解期。此外，一些宿主基因的调控促进了病毒的复制，马立克病1型病毒的miR-M3靶向宿主SMAD2，抑制了感染细胞的凋亡过程。人巨细胞病毒(HCMV)可通过编码靶向宿主MICB的miR-UL112逃避宿主免疫应答。它还编码靶向CCNE2的miR-US25-1，可能抑制细胞周期和防止凋亡。

表5所示。病毒miRNAs靶向宿主基因，影响病毒复制

病毒	病毒microrna	有针对性的病毒/宿主基因	对病毒复制的影响	参考文献
MDV1	miR-M3	主持人:SMAD2	抗凋亡	[125]
	miR-M4	主持人:PU.1	模拟细胞mir - 155	[112]
		主持人:GPM6B	免疫耐受	[113]
		主持人:RREB1	免疫耐受	[113]
		主持人:c-Myb,	免疫耐受	[113]
		主持人:MAP3K7IP2	-	[113]
		主持人:C / EBP	-	[113]
		病毒:UL28和UL32	疱疹病毒DNA的切割/包装	[113]
HCMV	miR-UL112	主持人:MICB	免疫逃避	[114]
	miR-UL112-1	病毒:UL114	防止裂解复制/促进延迟	[124]
	miR-US25-1	主持人:CCNE2	阻断细胞周期，防止细胞凋亡	[115]

缩写:MDV1:马立克氏病病毒血清型1;:血巨细胞病毒人类巨细胞病毒;SMAD2:母亲对抗十趾瘫痪同源体2;pu1:转录因子pu1;GPM6B:神经元膜糖蛋白6m -b;RREB1: ras响应元件结合蛋白1;c-Myb: Myb原癌基因蛋白;MAP3K7IP2:丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶7相互作用蛋白2;C / EBP: CCAAT-enhancer-binding蛋白质;MICB: MHC I类多肽相关序列B; CCNE2: Cyclin E2

HCMV - mir - us25 -1-5p编码自HCMV。它在感染的溶解期和潜伏期高度表达。还建议通过靶向病毒YWHAE、UBB、NPM1和HSP90AA1基因抑制病毒复制。荧光素酶法和western blot分析证实了hcmv-miR-US25-1-5p对这些基因的调控作用[103]。此外，疱疹病毒家族成员人疱疹病毒6A (HHV-6A)编码病毒miRNA miR-U86。该miRNA靶向HHV-6A基因U86，该基因在病毒生命周期中发挥重要作用[104]。HCMV还编码HCMV - mir - us33，可以抑制裂解病毒的复制。它还靶向宿主STX3基因，该基因已通过Hybrid-PCR和荧光素酶-报告基因试验验证。在miR-US33-5p过表达的细胞中，STX3蛋白的表达下调，导致HCMV DNA合成和病毒复制的抑制[105]。从HCMV中编码的miR-UL70-3p被报道靶向宿主MOAP1和PHAP，而miR-UL148D也被认为靶向宿主ERN1，在线粒体依赖性凋亡的内在通路中发挥作用。 The regulation of these pro-apoptotic genes by HCMV miRNAs showed that HCMV uses its miRNAs to inhibit the cellular apoptosis which support viral replication in infected cells [106] .

来自HCV的miR-US25-2-3p编码通过调节真核翻译起始因子4A1 (eIF4A1)来减少病毒复制。在体外研究证实miR-US25-2-3p降低HCMV和宿主基因组DNA合成。它还能抑制宿主细胞增殖。然而，转染miR-US25-2-3p inhibitor后，eIF4A1上调，HCMV拷贝数增加。因此，miR-US25-2-3p的过表达降低eIF4A1的表达，有助于抑制HCMV的复制[107]。

miR-BART20-5p是埃斯特丁-巴尔病毒(EBV)编码的病毒miRNAs之一。该miRNA靶向两个EBV基因，BZLF1和BRLF1。BRLF1 3’UTR包含两个种子匹配位点，据报道是miR-BART20-5p的靶位点。转染miR-BART20-5p模拟物可以抑制各种EBV早期蛋白和病毒子代的产生。因此，miR-BART20-5p在EBV潜伏期维持中发挥着重要作用[108]。miR-BART18-5p编码自EBV的BamH1片段A右转录本(BART)区。该miRNA靶向MAP3K2的3 ' UTR，与细胞miR-26a-5p相同的位点。MAP3K2的调控可抑制EBV裂解病毒的复制并维持潜伏期[109]。

BK多瘤病毒(BKV)编码一种病毒miRNA, miR-B1在病毒感染期间上调。在体外转染miR-B1表达载体的结果表明，抑制Tag表达可抑制Tag增强的启动子活性和病毒复制。miR-B1也被认为是一种潜在的治疗BKV感染的策略[110]。

根据深度测序的结果，miR-H3被报道是由HIV-1编码的病毒miRNA。miR-H3是从编码逆转录酶(RT)活性中心的病毒mRNA区域编码的，逆转录酶(RT)在各种亚型HIV-1病毒中是保守的。miR-H3通过上调HIV-1 RNA转录和蛋白表达来促进病毒复制。miR-H3在HIV-1 5' LTR中与TATA box相互作用，上调启动子活性，激活HIV-1延迟[111]。

疱疹病毒编码的miR-K12-11最近被证明是miR-155的功能同源物，miR-155是一种在淋巴恶性肿瘤和免疫反应调节中发挥重要作用的miRNA。本研究表明，由鸡的高致癌性马立克氏病病毒编码的miR-M4与miR-155具有共同的靶点，因此也是miR-155的功能同源物，而miR-155是甲疱疹病毒中第一个被发现的。观察结果显示，与不同种类的不同类型淋巴瘤相关的两种不同的致癌性疱疹病毒编码功能miR-155同源物，提示该miRNA在调控途径和淋巴瘤发生的生物学过程中的重要性[112]。

Mdv1-miR-M4是马立克氏病病毒(mdv1)表达的25个miRNAs之一。Mdv1-miR-M4被证明是miR-155的第二个功能病毒同源物，miR-155是一种细胞miRNA，在淋巴细胞生物学的几个生理和病理过程中起着关键作用。通过荧光素酶报告基因检测，我们发现mdv1-miR-M4-5P和miR-155有效靶向6个细胞基因(GPM6B, RREB1, C - myb, MAP3K7IP2, PU.1和C/EBP)的一组共同的3'非翻译区域(3' UTR)[112,113]。此外，我们还研究了报告蛋白和western blot检测中mdv1-miR-M4-5P和mdv1-miR-M43P与编码UL28和UL32病毒mrna之间的相互作用。Mdv1-miR-M4特异性抑制了这两种病毒蛋白的翻译，这两种蛋白参与了疱疹病毒DNA的切割/包装[113]。

据报道，人巨细胞病毒miRNAs HCMV-miR-UL112靶向主要组织相容性复合体i类相关链B (MICB)基因。MICB是自然杀伤(NK)细胞激活受体NKG2D的应激诱导配体，对NK细胞杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞至关重要。我们发现hcmv-miR-UL112在病毒感染过程中特异性下调MICB表达，导致NKG2D结合减少，NK细胞杀伤减少。这揭示了一种基于mirna的免疫逃避机制，似乎被人巨细胞病毒利用[114]。

HCMV的miR-UL112也被报道下调宿主免疫基因MICB的表达。值得注意的是，研究表明，相同的miRNA也下调了立即早期病毒基因，其异位表达导致病毒复制和病毒滴度降低。大多数病毒mirna的靶标及其功能仍然未知。miR-UL112也靶向UL114基因，通过miR-UL112降低UL114作为尿嘧啶DNA糖基化酶的活性降低，但只对病毒生长产生最小影响。此外，另外两个HCMV编码的miRNAs, miR-US25-1和miR-US25-2不仅减少了HCMV的病毒复制和DNA合成，也减少了其他病毒的DNA合成，这表明这两个miRNAs靶向的细胞基因对病毒生长至关重要。因此，我们认为，除了miR-UL112之外，另外两种HCMV miRNAs可以控制病毒的生命周期[114]。

miR-US25-1主要在5 ' utr内结合靶位点，介导基因表达的显著降低。有趣的是，许多被miR-US25-1靶向的基因都与细胞周期控制相关，包括cyclin E2, BRCC3, EID1, MAPRE2和CD147，这表明miR-US25-1靶向的是相关通路中的基因。HCMV中miR-US25-1的缺失导致病毒感染环境中cyclin E2的过度表达。我们的研究表明，病毒miRNA通过靶向mRNA 5’UTRs介导多种细胞基因的翻译抑制[115]。

总之，当病毒感染人类细胞时，包括IFN活性和细胞miRNAs表达在内的许多细胞过程都会对感染作出反应。由于mirna具有通过信使rna降解或翻译抑制来调控宿主基因表达的功能，细胞可能会利用这些小的非编码rna来调控应答基因。miRNAs的作用可以支持或改变IFN活性，直接抑制病毒复制或刺激宿主免疫系统。另一方面，许多细胞miRNAs可能诱导细胞凋亡，支持病毒复制或增加病毒生产。反应miRNAs是由病毒的特异性和宿主细胞类型决定的。miRNAs的作用可能是系统解释病毒-宿主相互作用的线索。

确认

资金由泰国和日本的联合研究计划(nrct - jsp)提供;泰国研究基金(扶轮基金会:RSA5680031);国家科学和技术发展局(NSTDA)的研究主席补助金;朱拉隆功大学的学术进步^nd世纪项目;科技人才发展促进计划(DPST);朱拉隆功大学研究生院奖学金，纪念72人^nd普密蓬·阿杜德国王陛下和90岁的纪念日^th纪念朱拉隆功大学基金。

利益冲突声明

作者在此声明，本综述的任何方面都不存在个人或职业利益冲突。

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