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摘要

我们研究了降钙素基因相关肽(CGRP)相关基因多态性是否与药物滥用导致的偏头痛加重有关。共有47例偏头痛患者(男性6例，女性41例;36.410.3年)和22例药物滥用头痛(MOH)患者(1男21女;39.69.9年)。采用聚合酶链反应(PCR)和PCR-限制性片段长度多态性(PCR- rflp)方法分析降钙素基因相关多肽α (CALCA， α-CGRP，插入/缺失rs1553005, rs145837941)和CGRP受体(受体活性修饰蛋白1:RAMP1, rs375471, rs7590387)。偏头痛患者CALCA和RAMP1基因型分布与MOH患者无显著性差异。本研究结果显示cgrp相关基因多态性与偏头痛患者MOH并发症无相关性。

关键词

药物滥用头痛、偏头痛、多态性、降钙素基因相关肽

介绍

偏头痛患者尤其容易发生药物过度使用头痛（MOH）[1-3]。此外，已经表明，56.8％的偏头痛患者单独使用过反击药物[4]。虽然莫赫被曲坦，麦丹胺，阿片类药物和/或镇痛过度使用头痛[1]，85.1％的MOH患者均衡镇痛药根据IMAI的研究et al。[2]。大多数患者返回药物戒断后恢复巨大的偏头痛模式。然而，MOH的并发症显着降低了这些患者的生活质量[1]。此外，MOH患者的抑郁症合并症的发病率高于偏头痛患者[3,5]。因此，需要防止由于药物过度使用引起的偏头痛的加剧。

Calcitonin基因相关的多肽-α（Calca，α-CGRP）是有效的血管扩张剂和神经源性炎症的介质之一。迁移血浆基因相关肽（CGRP）的血浆水平，后来称为α-CGRP，在偏头痛患者中升高[6,7]，输注CGRP可以引发偏头痛攻击[8]。此外，CGRP拮抗剂在治疗急性偏头痛攻击[9,10]时具有良好的功效[9,10]。因此，CGRP是偏头痛发病机制中的关键分子。有趣的是，在MOH模型动物中，曲坦增加了CGRP水平[11]。此外，在培养的背根神经节细胞中暴露于μ阿片类药物，例如吗啡也增加了CGRP [12,13]。因此，通过药物过度使用增加CGRP似乎加剧了偏头痛。另一方面，孟森et al。[14]在CALMA基因和偏头痛中显示出内肠道16bp缺失之间没有显着关联。萨瑟兰et al。[15]还报道CALCA多态性(rs3781719, rs145837941)和CGRP受体(受体活性修饰蛋白1:RAMP1, rs375471, rs7590387)不参与偏头痛的发病。然而，据我们所知，目前还没有关于cgrp相关基因多态性与MOH之间关系的研究。

在目前的研究中，我们专注于CGRP相关基因多态性，例如CALCA和RAMP1，并研究了CGRP相关基因多态性与偏头痛患者中MOH的复杂性的关系。

方法

主题

我们注册了47名偏头痛患者[6名男性和41名女性：5患有Aura（MA）的偏头痛，36例，没有偏头痛，没有Aura（Mo），6名与MA和MO不同的时间;36.4‰10.3岁]和22名患有偏头痛（1只男性和21名女性的MOH患者，MA和21岁，MO和21岁; 39.6‰9.9岁）在神经病学系的门诊诊所看到了昭和2010年5月至2011年5月，日本东京东京大学。这些科目与上一项研究中包含的那些科目相同[16]。MOH患者的抑郁发病率明显高于偏头痛患者（P <0.001）[16]。过度使用的药物是14名患者的组合镇痛药（64％），9名患者的镇痛药（41％），2例患者中的曲贴（9％）[16]。

偏头痛的诊断依据是国际头痛障碍分类，第2版(ICHD-II), 2004[17]。我们也通过访谈证实偏头痛患者没有过度使用头痛药物。修订后的ICHD-II标准用于诊断MOH[1]。头痛专家询问卫生部患者的原发性头痛情况。此外，这些头痛专家在治疗MOH后，根据ICHD-II标准确认原发性头痛。虽然本研究的研究对象不仅包括偏头痛患者，还包括偏头痛和紧张性头痛患者，但紧张性头痛患者被排除在外。我们使用精神障碍诊断与统计手册第四版(DSM-IV)[18]诊断重度抑郁症。

所有患者均为日本人。所有提供知情同意的患者，包括偏头痛患者和MOH患者。本临床研究得到了昭和大学基因组研究伦理委员会的批准。

基因分型

利用核旋蛋白从全血中提取基因组DNA^血Quickpure（日本东京日本遗传学有限公司）。研究了CGRP的基因多态性（插入/缺失（I / D）[14]，RS1553005，RS145837941）和RAMP1（RS3754701，RS7590387）[15]。通过聚合酶链反应（PCR）和PCR限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法测定每个基因的多态性。基因多态性的引物序列，限制性酶和预期的片段尺寸如表1所示.PCR产物或限制酶处理的PCR片段在3％琼脂糖凝胶上进行，并用溴化乙锭染色。

表1。用于基因分型的引物和限制酶。

统计分析

分类变量通过进行分析²测试或费舍尔的确切测试使用Excel Statistics 2008 for Windows（Excel Toukei，社会调查研究信息有限公司，东京，日本）。P值≤0.05被认为是显着的。

结果

CALA的多态性的基因型分布（插入/删除，I / ivs。I / D + D / D,p= 1.000;rs1553005，g / gvs。g / c plus c / c，p= 0.646;rs145837941, A / Avs。A / G + G / G,p= 1.000）。和RAMP1（RS3754701，A / Avs。A / T + T / Tp= 0.573;rs7590387;G / Gvs。g / c plus c / c，p=0.342)的基因在偏头痛患者和MOH患者之间没有显著差异(表2)。

表2。基因多态性基因型分布

			偏头痛		卫生部
			n = 47	（%）	n = 22	（%）	P价值
CALCA	I / D.	我/	47	100.0	22	100.0
		I / D.	0	0.0	0	0.0
		D / D	0	0.0	0	0.0
		我/	47	100.0	22	100.0	1.000
		I / D, D / D	0	0.0	0	0.0
	RS1553005.	G / G	22	46.8	9	40.9
		G / C	18	38.3	10	45.5
		C / C.	7	14.9	3.	13.6
		G / G	22	46.8	9	40.9	0.646
		G / C, C / C	25	53.2	13	59.1.
	RS145837941.	A / A.	47	100.0	22	100.0
		A / G.	0	0.0	0	0.0
		G / G	0	0.0	0	0.0
		A / A.	47	100.0	22	100.0	1.000
		A / G, G / G	0	0.0	0	0.0
RAMP1	RS3754701.	A / A.	18	38.3	10	45.5
		A / T	20.	42.6	8	36.4
		T / T.	9	19.1	4	18．2
		A / A.	18	38.3	10	45.5	0.573
		a / t，t / t	29	61.7	12	54.5
	RS7590387.	G / G	22	46.8	13	59.1.
		G / C	23	48.9	8	36.4
		C / C.	2	４．３	1	4．5
		G / G	22	46.8	13	59.1.	0.342
		G / C, C / C	25	53.2	9	40.9

讨论

我们之前报道过，除了肿瘤坏死因子(TNF)- β基因多态性[20]外，亚甲基四氢叶酸还原酶(rs1801133)和多巴胺D2受体(rs6275)等基因多态性与偏头痛患者的MOH并发症[16]有关。因此，与5-羟色胺无关的基因多态性似乎与药物滥用加重偏头痛有关。

在本研究中，我们专注于CGRP相关基因多态性与偏头痛患者MOH的并发症之间的关系。然而，CGRP（I / D，RS1553005，RS145837941）和RAMP1（RS3754701，RS7590387）基因多态性以及通过药物过度使用的偏头痛的加重之间没有关联。最近，Munksgaard.et al。[21]报道，尽管MOH患者解毒后头痛频率显著降低，但CGRP未见变化，提示CGRP与MOH无关。尽管Cernuda-Morollonet al。[22]报道外周血CGRP水平是除偏头痛发作次数外的慢性偏头痛的生物标志物，镇痛药过度使用对CGRP水平无显著影响。因此，CGRP可能与偏头痛患者的MOH无关。但是，由于本研究样本量小是限制因素，需要进行更大规模的遗传学研究，以确定可能与偏头痛患者MOH相关的cgrp相关基因片段。

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