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摘要

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的病谱包括良性非酒精性脂肪性肝(NAFL)到可导致肝相关死亡率(如肝癌、肝衰竭和门脉高压)的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。虽然肝活检是诊断NASH的金标准，但它也有一些缺点，如并发症、费用和采样错误。NAFLD患者需要一个可靠且廉价的无创参数来预测NASH或严重肝纤维化。在本文中，我们回顾了日本NAFLD研究小组(JSG-NAFLD)构建的几种评分系统，JSG-NAFLD是日本NAFLD诊断和管理的多中心研究小组。首先，根据铁蛋白、胰岛素和4型7S胶原水平计算NAFIC评分来诊断NASH。我们最近认为改良NAFIC评分可能比传统NAFIC评分更好，尽管使用大量NAFLD人群的外部验证研究是必要的。为了排除重度纤维化(3-4期)，与西方研究一致，FIB4指数和NAFLD纤维化评分(NFS)是最简单可靠的评分系统。结合血小板计数和AST/ALT比值(PAAR指数)是有用的，且易于确定排除严重纤维化。为了检测肝硬化(4期)，我们形成了一个容易计算的综合评分，称为PLALA(血小板、白蛋白、AST/ALT比值)评分。在临床实践中引入这些评分可能会减少需要肝活检诊断轻微疾病的患者比例。

关键字

非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、血小板、铁蛋白;胰岛素，4型7S胶原蛋白

介绍

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是包括日本在内的许多国家慢性肝损伤的重要原因。NAFLD在组织学上表现为肝小泡脂肪变性(>5%的肝细胞受累)，且在排除酒精摄入史(酒精摄入量足以被认为对肝脏有害)后才作出诊断。NAFLD的范围很广，从一般为良性的非酒精性脂肪肝(NAFL)，到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，再到肝硬化、终末期肝病，甚至肝细胞癌(HCC)，尽管没有明显的酒精摄入[1]。NASH患者发生晚期纤维化和HCC的可能性明显高于NAFL患者。肝活检作为NASH的金标准工具可以显示肝细胞膨胀的组织学脂肪变性。然而，很难对每一位NAFLD患者进行肝活检，以确定是否存在NASH，并确定疾病的分期和分级。2010年，我们成立了日本NAFLD研究小组(JSG-NAFLD)，以以下10个肝病中心为代表:横滨市立大学、旭川医学院、久留梅大学、奈良市立医院、广岛大学、佐贺医学院、大阪市立大学、京都医科大学、高知医学院、斋成会随田医院。2014年，JSG-NAFLD包括日本全国11个肝病中心(图1)。我们研究组的目的是:1)明确日本NAFLD的患病率、自然病史和预后，2)建立和验证NASH或严重纤维化的无创诊断参数或评分系统。3)发展NASH的药物治疗。

图1所示。NAFLD日本研究小组（JSG-NAFLD）

NAFLD中预测NASH的评分系统

一些证据已经证实NASH不能通过常规临床参数区分NAFL。众所周知，NAFLD患者的血清转氨酶活性通常升高，但这些水平并不总是反映NAFLD的严重程度。图2显示了两个具有代表性的案例。27岁男性NAFLD患者转氨酶活性升高(AST/ALT 74/ 233iu /L)。组织学检查显示肝脂肪变性(>66%的肝细胞受累)。他被诊断为NAFL (Matteoni type 2, NAS评分:3+1+0 = 4)(图2a)。另一方面，57岁的女性NAFLD患者转氨酶活性(AST/ALT 38/ 40iu /L)几乎轻微升高。肝脏组织学显示中度脂肪变性伴肝细胞膨胀和广泛纤维化。她被诊断为3-4期NASH (Matteoni type 4, NAS score: 2+1+2 = 5)(图2b)。多种参数被建议用于检测NASH[2]，包括氧化应激标志物(硫氧还蛋白、脂质过氧化物)、铁相关参数(铁蛋白)、肝纤维化标志物(4型7s胶原蛋白、III型前胶原肽)、胰岛素抵抗(HOMA-IR)、脂肪因子(脂联素、瘦素)和凋亡标志物(可溶性Fas、 cytokeratin 18 (CK-18)). Among those, circulating levels of CK18 fragments have been investigated extensively as novel biomarkers for the presence of steatohepatitis in patients with NAFLD [3]. Although these are very encouraging results, currently this assay is not commercially available. Furthermore, as each study utilized a study-specific cut-off value, there is not an established cut-off value for identifying steatohepatitis. According to the guidelines of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) [1], CK18 is not recommended in routine clinical practice. The first aim of JSG-NAFLD is to construct a simple index for detecting NASH among a large population of NAFLD in Japan. NAFIC score assigns one point for 200 (female) or 300 (male) ng/ml or higher ferritin, one point for 10 μU/ml or higher fasting insulin, and two points for 5.0 ng/ml or higher type 4 collagen 7S. The total of these points is regarded as the NAFIC score (Table 2), and the possibility of NASH is high when the score is two or higher [4]. NAFIC score was 1 in the NAFL case (Figure 2a), while that was 4 in the NASH case (Figure 2b). A limitation of NAFIC score is low sensitivity and negative predictive value (NPV). At a cutoff value of NAFIC score 2, sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV), and NPV were 60, 87, 85, and 64%, respectively. We reported the usefulness of the modified NAFIC scoring system, modified by changing the weightage assigned to the serum insulin levels, to obtain a reduced number of false-negative cases. Modified NAFIC is calculated as follows: serum ferritin ≥ 200 ng/ml (female) or ≥ 300 ng/ml (male), 1 point; serum type IV collagen 7s ≥ 5.0 ng/ml, 2 points; serum fasting insulin 10-15 µU/ml, 1 point and ≥ 15 µU/ml, 2 points. The modified NAFIC score showed improved sensitivity and NPV for the diagnosis of NASH [5]. Three parameters including serum ferritin, insulin, type4 collagen 7S can help us pick up NASH in NAFLD.

图2。ALT对预测NASH没有帮助

表1。检测NASH或严重纤维化的无创评分系统公式

公式	方程式
NAFIC得分	铁蛋白>200(女性)或300(男性)ng/ml = 1点 胰岛素>10 μU/ml = 1点 IV型胶原蛋白7s>5.0 ng/ml = 2分 范围:0 - 4
修改NAFIC	铁蛋白>200(女性)或300(男性)ng/ml = 1点 胰岛素>10 μU/ml = 1点，>15 μU/ml = 2点 IV型胶原蛋白7s>5.0 ng/ml= 2分 范围:0 - 5
非酒精性脂肪肝肝纤维化评分	−1.675 + 0.037 ×年龄(岁)+ 0.094 × BMI (kg/m2) + 1.13 × IFG/糖尿病(是= 1，否= 0)+ 0.99 × AST/ALT比值(AAR) - 0.013 ×血小板计数(×109/ L) - 0.66 ×白蛋白(g/dL)。
FIB4指数	(年龄(年)×AST (IU / L)) /(血小板计数(×109 / L)×√ALT (IU / L))
洼地指数	血小板< 19.5 ×104/ μL = 1点 AST/ALT比值(AAR)≥0.8 = 1分 范围0 - 2
普拉拉分数	血小板< 15.3´104/μL = 1点 白蛋白<4.0 g/dL=1分 AST / ALT比率(AAR)>0.9=1分 范围0 - 3

预测NAFLD严重纤维化的评分系统

由于重度纤维化(e3或4期)患者发生HCC的风险较高[6,7]，重度纤维化的无创诊断是近年来发展最为迅速的领域之一[8]。NAFLD纤维化评分(NFS)[9]、BARD评分[10]、APRI (AST -血小板比率指数)[11]和FIB4指数[12]是被广泛研究的横断面预测NAFLD晚期纤维化的无创工具。NFS由6个参数组成，如糖尿病/空腹血糖受损、年龄、AST、ALT、血小板、BMI和白蛋白(http://www.nafldscore.com/)．在四种评分系统中，NFS得到了最广泛的验证[4,13,14]，在最近的NAFLD[1]诊断和管理实践指南中推荐用于临床。哈里森创作的吟游诗人乐谱等．表示三个容易获得的变量(BMI≥28 kg/m2[=1分]，AAR≥0.8[=2分]，DM[=1分])的加权和，作者证明，2 - 4分与预测晚期[10]纤维化的比值比为17相关。然而，在日本，Fujii和他的同事报告说，与白种人[15]相比，BARD在日本NAFLD患者中的适用性明显较差。在日本NAFLD患者中，BARD评分对晚期纤维化的预测能力较低，因为他们的肥胖程度低于西方国家。BARD得分的另一个缺点是PPV低。BARDI评分是通过在BARD评分[16]中加入国际标准化比率(INR)而建立的BARD评分增强模型。BARDI评分的PPV较BARD评分有所提高，NPV保持良好。APRI的计算公式如下:APRI=(AST/上限)/血小板计数[17]。APRI的受试者工作特征(ROC)曲线下面积为0.85，最佳临界值为0.98，敏感性为75%，特异性为86%。在预测NAFLD[11]重度纤维化方面，APRI的有效性与NFS相同。 In contrest, the diagnostic accuracy of APRI or BARD score seems to be inferior to other complex invasive scoring systems [18]. FIB4 index (http://gihep.com/calculators/hepatology/fibrosis-4-score/) is a biomarker panel using Age, AST, platelet count, and ALT (FIB4 index=age (yr) × AST (IU/L)/platelet count (10⁹/五十） ×√ALT（IU/L），虽然来自于HCV/HIV合并感染的患者[ 19 ]。在四个单独的验证研究中，美国NAFLD受试者（n＝541）、英国（n＝145）、法国和香港（n＝246）和日本（n＝576）。，FIB4指数似乎在所有检测到严重纤维化的临床预测得分中具有最高的AUROC[12,20-22]。FIB4已被认为是预测晚期纤维化的最佳参数之一，即使在糖尿病患者[23]、儿童[24]和拉丁语[25]或亚洲人群[26]中也是如此然而，即使在ALT水平正常的NAFLD患者中，这些评分系统是否有用尚不得而知，因为即使在严重纤维化的患者中，ALT水平有时也在正常上限内。已观察到FIB4指数可检测或排除ALT水平正常的NAFLD患者中的严重纤维化[27,28].基于这些结果，日本胃肠病学会指导委员会推荐使用FIB4指数和NFS检测日本NAFLD患者的严重纤维化。在5410名健康体检中确诊的NAFLD患者中检查了FIB4指数的分布。总体而言，4729人（87.4%）如果FIB4指数低于低分界点（<1.45），654（12.1%）的FIB4指数介于不确定范围（1.45-3.25）之间，27（0.5%）的FIB4指数高于高分界点（>3.25）[29,30]这一结果表明，大约90%的NAFLD患者不太可能出现严重的纤维化。NFS和FIB4指数有几个缺点。首先，这些评分系统可能很麻烦，很难在每一个实践中应用，尽管相关细节可以很容易地输入预先设计的Excel电子表格中，该电子表格可以在第二，老年NAFLD患者可能过度分期，因为这些指标包括年龄。随着肝纤维化的增加，ALT通常下降，AST保持稳定或上升，因此AAR增加，可以作为鉴别纤维化患者的一种有用的简单方法。血小板计数在慢性肝病中，血小板计数随着肝纤维化的增加而减少。此前，我们根据NAFLD JSG的多中心研究报告，血小板计数可能是NAFLD患者纤维化严重程度的理想生物标志物[30]因此，我们假设血小板计数和AAR的结合是预测NAFLD严重纤维化的可靠且简单的参数。血小板计数>19.5×10的NAFLD患者^4./ μL和AAR<0.80 (PAAR指数=0)则不太可能发生晚期纤维化(NPV:估计组98%，验证组90%)。的结合p晚礼服AAR，我们称之为PAAR指数，即使在常规临床实践或健康检查中也很有用，很容易确定。NAFL组PAAR指数为0(图2a)， NASH组PAAR指数为2(图2b)。NAFLD患者的血小板计数和AAR (PAAR指数)似乎是一种理想的纤维化严重程度的生物标志物，因为它简单、易于测量和处理，成本效益高，诊断纤维化严重程度准确。

预测NAFLD肝硬化的评分系统

首先，Fujii和JSG-NAFLD的同事们证实了两种评分系统的临床实用性，如肝硬化鉴别评分（CDS）和丙型肝炎抗病毒长期治疗肝硬化（HALT-C）模型[31]。这些分数包括血小板计数、AAR和PT-INR。我们的研究组（JSG-NAFLD）最初尝试开发一种简单的评分系统，用于区分NAFLD患者的肝硬化和非肝硬化。将血小板、白蛋白和AAR这三个变量合并成一个未加权的总和（血小板<15.3'-10）^4./μL;1点，血清白蛋白<4.0 g/dL;1点，AAR >0.9;1分)，并形成了一个易于计算的预测NAFLD患者肝硬化的综合评分，称为PLALA评分。PLALA评分(2和3)可用于NAFLD患者肝硬化的检测(敏感性为86.8%;特异性,90.8%;NPV, 99.5%;PPV, 26.2%)(图3)

图3。检测NASH或严重纤维化的无创评分系统

预测NAFLD全因或肝相关死亡率和全身并发症的评分系统

这些评分系统的一个主要限制是，它们在横断面研究中进行了大量调查，因此它们在监测疾病自然史、预测结果或对治疗干预的反应方面的效用仍然未知。理想的无创评分系统可以预测NAFLD的全因或肝相关死亡率和全身并发症。最近有报道称，来自纤维化预测评分系统NFS、APRI和FIB4指数的评分也可作为预后因素[33]；这些评分的预后价值仍需在日本验证。在日本，川村等．报道NAFLD患者肝癌年致癌率为0.043%，APRI可用于预测肝癌发生[34]。在之前建立的评分系统中，NFS是美国和中国死亡率的最佳预测指标[35-37]。NFS和FIB4指数可识别DM和脑-心血管疾病的发病风险[38]。未来，我们应该明确我们提出的评分系统(NAFIC评分、PAAR指数和PLALA评分)是否能预测癌症(肝/肝外)发生率和全因或肝脏相关死亡率。

结论

在本文中，我们主要基于日本JSG-NAFLD研究的数据，广泛回顾了几种检测NAFLD中NASH或严重纤维化的评分系统。虽然实际应用需要外部验证或纵向研究，但这些评分系统很容易确定，对NAFLD的管理也很有用(图3)。

的利益冲突

作者没有透露任何冲突。

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