儿科肾病公司，尼日利亚大学教学医院，Ituku Ozalla，Enugu，尼日利亚
DOI: 10.15761 / IMM.1000192。
关于肾病综合征发病机制的传统范式是围绕着肾小球疾病的概念展开的，肾小球疾病的特征是大量蛋白尿导致低白蛋白血症、全身性水肿和高脂血症。然而，足细胞在结构和分子水平上的变化最近成为研究儿童特发性肾病综合征发病机制的新范式。许多相互关联的复杂分子通路导致狭缝横膈膜或肾小球基底膜的分子定向障碍导致蛋白尿，以及导致足突消失的足细胞骨架的重排。在获得性足细胞病如局灶性节段性肾小球硬化和微小变异性疾病中，从细胞骨架、细胞跨膜和狭缝隔膜中观察到的蛋白质分子变化诱导足突消失和负电荷变化，最终导致大量蛋白尿。开发能够影响这些调节足细胞损伤的分子途径的药物，为今后靶向和有效治疗肾病综合征提供了希望。此外，多种基因突变与足细胞病之间的因果关系可能转化为新的治疗方法。这篇综述将讨论关于特发性肾病综合征(足细胞病)发病机制的近期假设的分子机制，以及治疗的意义。
足细胞病，儿童，分子机制，治疗意义
关于肾病综合征发病机制的传统范式是围绕肾小球疾病的概念展开的，肾小球疾病的特征是大量蛋白尿导致低白蛋白血症、全身性水肿和高脂血症[1]。肾小球毛细血管壁(负责超滤)是一个三胺基结构，由有孔的内皮覆盖内表面的基底膜和由足细胞包裹外表面的基底膜组成。电镜下，在许多获得性和遗传性肾病中可见肾小球滤过器的破坏与足细胞足突[2]的弥漫性消退有关。这表明足细胞在特发性肾病综合征的发病机制中发挥了关键作用，无论是作为肾小球渗透性因子的靶点，还是作为足突[2]结构成分改变的位点。事实上，与蛋白尿相关的特发性肾小球病主要是足细胞病(微小病变和局灶性节段性肾小球硬化)以及膜性肾病。前者在儿童中比后者更常见。
足细胞病的特征是足细胞的改变，这可能是在结构或分子水平[3]。在分子水平上的变化最近已成为一个突出的新范式，发病机制的特发性肾病综合征在儿童。此外，新出现的数据表明，激素敏感肾病综合征以及激素抵抗肾病综合征的一个子集(特别是移植后复发的)有免疫学基础[3]。例如，这些患者的T细胞似乎促进了循环因子的产生，从而改变了肾小球滤过屏障的通透性。
许多血管通透性因子已被假定，其中包括血管内皮生长因子、乙酰肝素酶、血凝素和可溶性尿激酶受体（suPAR）[4,5]。此外，足细胞还被发现表达2型细胞因子受体（白细胞介素-4和白细胞介素-13）由T细胞产生，如果被激活，也可能破坏肾小球通透性，导致蛋白尿[6]在一个坚果壳中，特发性肾病综合征被定义为一种与功能性肾损害相关的T细胞疾病，其中从免疫系统刺激到肾脏疾病临床表现的分子机制可以根据五个生物学事件进行分析：通过白细胞介素-13；一种尚未解决的免疫来源的肾小球通透性因子；导致蛋白尿的狭缝横膈膜或肾小球基底膜的分子定向障碍；导致足细胞细胞骨架重排，导致足突消失；以及肾对钠和水肿形成的亲和力，这些都是由初级刺激引起的管式钠离子交换+- atp酶升高内皮通透性[7]。
这篇综述将讨论关于特发性肾病综合征(足细胞病)发病机制的近期假设的分子机制，以及治疗的意义。
足细胞有助于维持肾小球滤过屏障的结构完整性，因为足细胞的损伤和丢失会导致蛋白尿和进行性硬化[8]。在分子水平上，局灶黏附激酶(FAK)显著参与了足细胞病中常见的足突的消失[9,10]。足细胞蛋白如nephrin和nephrin homologue- Neph1 [11]， cd2相关蛋白(CD2AP)[12,13]和podocin[14]的变化在足细胞病的发病机制中发挥重要作用。Nephrin是狭缝隔膜的重要组成部分，同时也是podocin和CD2AP[15]等其他蛋白的有效招募者。一些作者认为，肌动蛋白细胞骨架结构与缝隙横膈膜的这些成分即podocin、nephrin和CD2AP之间存在重要的相互作用[16,17]。因此，在肾病综合征中，足细胞的变化表现为足细胞足突的消失，以及细胞骨架的结构改变和狭缝隔膜[18]的分子重组。肌动蛋白细胞骨架(足突的骨骼结构)的分子组成由肌动蛋白、α-肌动蛋白和synaptopodin组成[19,20]。值得注意的是，在一些肾病综合征[21]中，α-actin的上调伴随着细胞骨架重组，而synaptopodin的表达一般在微小病变中保留，但在局灶性节段性肾小球硬化[22]中降低。Podocalyxin被认为是一种负责足突稳定性的分子[21,23]，并在肾病综合征[24]中显示增加。足细胞膜的另一个分子成分是GLEPP-1(一种跨膜酪氨酸磷酸酶)，它可能作为受体[25]或调节血压和肾小球滤过率[26]。 The expression of GLEPP-1 appears to be down-regulated in focal segmental glomerulosclerosis but assumes normal levels in minimal change disease [27]. Furthermore, the expression of other podocyte cytoskeleton-bound proteins, such as the dystroglycans, is not altered in focal segmental glomerulosclerosis, but is decreased in active minimal change disease [28]. Yet another trans-membrane protein which might be directly involved in the pathogenesis of idiopathic nephrotic syndrome is the B7-1 molecule (CD80); it is commonly located only in the cell surface of B lymphocytes and antigen-presenting cells [29,30]. Some investigators have demonstrated that under stress B7-1 might be expressed on podocytes, which may cause reorganization of actin cytoskeleton and modulation of the molecular components of the slit diaphragm [31]. Again, the roles of elevated glomerular profibrotic cytokines such as interleukin-13 and interleukin-4 and elevated TGF-β levels in the pathogenesis of glomerular sclerosis seen in focal segmental glomerulosclerosis have been documented [32-36]. The TGF-β signaling pathway may act as a key mediator in cellular mechanisms responsible for glomerulosclerosis and interstitial fibrosis [37]. Elevated TGF-β1 production might induce the expression of integrin-linked kinase (ILK), a protein which is related to the pathogenesis of many nephropathies associated with proteinuria. The upregulation of ILK in the podocytes may determine the occurrence of epithelial-mesenchymal transition (EMT) in these cells [38]; these changes may lead to damage in glomerular filtration barrier resulting in proteinuria [39–41].
最后，血管生成素样4 (Angpl4)在微小改变疾病中作为持久性蛋白尿和高脂血症的中介物的作用仍然是一个有趣的更新，因为这种分子在肾病综合征[42]的新治疗干预中具有前景。在循环中，常唾液酸化的Angpl4与肾小球内皮αvβ5整合素结合，减少蛋白尿，或使内皮结合脂蛋白脂肪酶失活，减少血浆甘油三酯水解为游离脂肪酸，导致高脂血症[43]。相反，微小病变的足细胞产生低脂化形式的Angpl4，仅局限于肾脏并诱导蛋白尿[44]。
获得性足细胞病（局灶节段性肾小球硬化和微小病变）虽然关于免疫抑制剂对足细胞功能障碍引起的蛋白尿的直接影响的数据仍存在争议，但糖皮质激素和钙调神经磷酸酶抑制剂等药物通过调节细胞因子对足细胞产生直接影响（白细胞介素-4和白细胞介素-13）和几种负责稳定肌动蛋白细胞骨架、细胞成熟和存活的信号通路，以及狭缝隔膜关键成分的表达和分布[8].类固醇对微小病变的治疗效果和钙调神经磷酸酶抑制剂对局灶节段性肾小球硬化的治疗效果已得到充分证实；钙调神经磷酸酶抑制剂的非免疫作用实际上包括对足细胞细胞骨架和足细胞存活的影响[8]更好的是，能够影响足细胞损伤调节分子途径的药物的开发为将来肾病综合征的靶向有效治疗提供了希望[45]。
其次，关于足细胞蛋白存在可导致肾病综合征的多种突变的新知识[46-48]，导致将综合征的原因分类为“足细胞病”(直接影响足细胞结构或功能的突变)，这在功能上更为适用。或“通道病”，即影响离子通道(如TRPC6[49]基因)的突变。儿童肾病综合征的一个主要治疗挑战是它显然不是一种单一的疾病更重要的是与它有因果关系的多个基因突变;例如NPHS 1、NPHS 2、CD2AP、PLCE 1、LAMB 2、ACTN 4、TRPC 6、INF 2和ARHGAP 24[48-52]。在未来，这种对肾病综合征病因分组的新概念可能会转化为新的治疗方法。最后，另一个具有治疗意义的分子机制是产生足细胞的低磷酸化Angpl4的促蛋白尿作用;这种蛋白分子的突变形式具有作为抗蛋白尿剂的治疗潜力[43,44]。
参与特发性肾病综合征发病的分子机制是复杂的，并依赖于肾小球滤过屏障的所有组成部分。足细胞分子的过剩构成了这一三胺酸屏障的一部分和它们的基因突变，打开了对肾病综合征的非综合征成因的新认识。足细胞有助于维持肾小球滤过屏障的结构完整性，它由几种不同的蛋白质组成;这些蛋白的变化在局灶性节段性肾小球硬化和微小病变的发病机制中起重要作用，这些疾病构成了获得性足细胞病。具体来说，从细胞骨架、细胞跨膜和缝隙隔膜中观察到的蛋白质分子变化诱导足突消失和负电荷变化，从而导致大量蛋白尿，在这些足细胞病中可见。对这些分子机制的新认识确立了免疫抑制药物在足细胞病中的作用，并为新的治疗方法提供了前景。
作者希望感谢从Machado JR的论文《肾病综合征的分子机制概述》中获得的宝贵信息et al。国际肾脏杂志2012；2012（文章编号937623）
作者无需声明
音)山口
埃默里大学医学院
迷你回顾
收稿日期:2015年12月6日
受理日期：2015年12月24日
出版日期:2015年12月28日
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Samuel N Uwaezuoke(2016)儿童特发性肾病综合征的发病机制:分子机制和治疗意义。Integr Mol Med 3: DOI: 10.15761/IMM.1000192。
没有数据。
