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摘要

例如，由于已知复发、道德和住院与多巴胺D2受体A1等位基因的存在有关，并且该基因变体的携带者倾向于氨基酸治疗，因此，似乎直观地认为，结合各种方式来提供平衡或恢复低多巴胺血症应被视为克服当前美国阿片类药物/阿片类药物流行的一线策略。拯救数百万人免于死亡和不必要的成瘾。如果我们继续沿着用毒品打击毒品成瘾的古板道路走下去，我们注定要失败。这一课也可以引起全球的兴趣。

关键字

多巴胺调节剂，多巴胺稳态，阿片类/阿片类流行，kb220z，静息状态多巴胺张力

介绍

精神药物成瘾对家庭、社区和国家的社会和经济结构的健康构成重大威胁。药物使用者的数量惊人。美国全国药物使用和健康年度调查(NSDUH)估计，2013年，大约有2460万12岁或12岁以上的美国人在过去一个月使用非法药物(药物滥用和精神健康服务管理局[SAMHSA]， 2014)[1]。这一问题迫切需要开发新的成瘾治疗方法和先进的方法来评估潜在的治疗药物的疗效。开发基于知名生物合成途径的治疗方法是一个重大挑战，这些途径调节中枢多巴胺(DA)系统，涉及中介奖励体验。为了减少精神活性药物的滥用和依赖，美国食品和药物管理局(FDA)批准了几种药物制剂，统称为药物辅助治疗(MAT)[2]。值得注意的是，这些药物多年来已经帮助了一部分患者;然而，它们并没有完全阻止毒品的渴望和复发。目前治疗精神活性药物滥用的方法收效有限，因此有必要开发新的治疗方法[3-6]。

必须关注美国现行法律最近的变化，该法律现在限制医生为阿片类药物使用障碍排毒或管理开具丁丙诺啡，最多只能治疗275名患者。然而，目前的结构并不能提供美国成瘾医学协会(ASAM)标准所定义的完整管理。该系统也经历了分裂和耻辱，将需要一个实质性的转变，以遵守ASAM的要求，统一提供成瘾治疗。在最近的一篇文章[7]。Blum的小组呼吁增加患者限制，并将治疗处方限制在仅由美国成瘾医学委员会(ABAM)认证的成瘾医学委员会或美国精神病学和神经病学委员会(ABPN)认证的成瘾精神病学委员会，或其他负责临床机构的医生。这样的组织将包括治疗整合、治疗结构和在处方药物的帮助下恢复。此外，它应该监督情绪钝化、治疗改进和引入基因成瘾风险测试。

要金钱还是要关怀?

据估计，美国有14500家机构和项目为所有成瘾行为提供治疗，称之为“奖励缺乏综合症”(RDS)。[8]。虽然许多临床组织都有向RDS患者提供急需帮助的良好意图，但我们在此指出，他们的大部分努力，特别是在善后护理期间，并不是基于现有的科学结果[9-12]。我们使用术语“善后护理”来表示主要治疗后的任何类型的计划或治疗，包括12步计划[13]。在本论文中，我们提出低多巴胺能特征(遗传)和/或状态(表观遗传)在考虑长期使用/滥用酒精或其他药物的冲动时是严重的，最终可能导致复发。

虽然有fda批准的药物用于治疗药物成瘾(如酒精、阿片类药物、尼古丁)，但这些药物仅通过阻断多巴胺[14]提供短期帮助。我们，作者，主张应用长期的辅助，刺激“多巴胺稳态”或换句话说，促进“正常”。我们提出，这种方法可以通过几种整体方法来实现，包括但不限于多巴胺增强饮食、高氧合、有毒重金属解毒、运动、冥想、瑜伽，最重要的是，利用营养保健品(即KB220变体)平衡脑神经递质。我们当然接受12步计划和奖学金，但要谨慎，因为它们不是一个独立的方法，特别是在善后护理期间。

重要的是，静息态功能连通性(rsFC)的重要性及其在RDS治疗[15]中的参与的解释正在发展科学基础。已经证实，药物、食物、吸烟、赌博，甚至强迫性行为都会降低rsFC[16]。因此，我们必须要求治疗社区考虑潜在的大脑奖励回路修复，以修复不同大脑区域(例如，伏隔核(NAc)，扣带回，海马体等)之间受损的交联，并将其纳入美国所有治疗项目的后护理计划。任何不足都将最终导致多达90%的治疗参与者进入所谓的“旋转门”。

分子神经生物学方面

基于神经化学和遗传支持，我们建议成瘾的预防和治疗方法(即酒精、尼古丁和葡萄糖)应该包含一种双阶段方法[17]。因此，急性治疗应包括优先堵塞突触后NAc多巴胺受体(D1-D5)，而中脑边缘多巴胺能网络的长期刺激应触发和/或释放NAc位点[17]的多巴胺(DA)。如果无法做到这一点，就会影响情绪、行为，甚至可能产生自杀意念。缺乏血清素能和/或多巴胺能受体的人，由于COMT基因的分解代谢基因型，突触DA分解代谢的放大率，容易用刺激DA释放的物质或行为进行自我治疗，如酒精、阿片类药物、精神兴奋剂、尼古丁、赌博、性，甚至极端的网络游戏[18]。这些物质和/或行为会激发幸福感。不幸的是，持续和长时间的虐待会导致一种有毒的幸福的“虚假感觉”，导致疾病或不适。因此，由于DRD2 A1等位基因型[19]导致的DA受体减少(D2受体减少30-40%)，导致过度渴望行为;然而，正常或足够数量的DA受体会导致低渴望行为[20]。

在考虑预防药物滥用时，一个潜在的目标是促进遗传倾向的人产生DA D2受体。虽然使用标准D2受体激动剂的体内实验产生下调，但体外实验表明，通过已知D2激动剂持续激活DA受体网络会导致D2受体的大量产生，尽管遗传前因为[21]。从本质上讲，D2受体刺激在中脑边缘系统中发出负反馈机制，诱导mRNA表达，导致D2受体增殖。

建议:综合系统方法

作者认为，D2受体的激活可以通过利用一种生物的，但治疗性的营养制剂来实现，该制剂可能刺激DA放电，影响D2定向mRNA的类似刺激，从而产生D2受体[22]。D2受体的产生会刺激渴望行为的减少。事实上，如前所述，该方法已在文献中建立，显示DRD2受体的dna定向代偿性过表达(一种基因治疗)，导致酒精寻求啮齿动物[24]和可卡因自我管理[25]的酒精渴望大幅下降。使用自然多巴胺能补充疗法鼓励长期多巴胺能刺激将导致一种通用、安全、有效的方法来治疗所有类型的奖励缺乏综合征(RDS)行为(即物质使用障碍[SUD]、注意力缺陷/多动障碍[ADHD]、肥胖和其他奖励缺乏异常行为)[26]。此外，这一理论还得到了更广泛的理解，即多巴胺在NAc中作为中脑边缘DA网络[27]中的“需求”信使的功能。

了解RDS中的多巴胺能张力

注意力缺陷/多动障碍(ADHD)是低多巴胺能障碍还是高多巴胺能障碍尚不确定。各种数据表明ADHD是多巴胺网络的过度活跃或过活跃。虽然在以往的研究中使用的间接方法得出了相互矛盾的结论，但Badgaiyan等人[28]直接测量了ADHD受试者多巴胺的强直性和分期放电。利用动态分子成像技术测量并比较ADHD和对照组受试者的张力释放。使用单扫描动态分子成像技术在两组中测量埃里克森侧卫任务执行期间的相位放电。在这些实验中，受试者被置于正电子发射断层扫描(PET)相机中，并静脉注射多巴胺受体配体[11]C-raclopride。注射后，动态获取PET数据，受试者保持静止(强压释放实验)或完成侧方任务(分期释放实验)。评估PET数据以测量配体结合势(BP)和其他受体动力学因素的动态变化。评估发现，在休息时，ADHD受试者右尾状核的配体BP显著增加，表明紧张性释放减少。在执行任务时，在同一区域检测到相当低的配体BP，代表相位释放增加。 In ADHD, and potentially all RDS behaviors, tonic release of dopamine is decreased and the phasic release is augmented in the right caudate. By depicting the nature of dysregulated dopamine neurotransmission in ADHD, the outcomes elucidate previous findings of decreased or increased dopaminergic functioning, indicating hypodopaminergia in RDS.

多巴胺调节的神经化学机制及临床意义

我们认为，使用亲多巴胺调节剂，如KB220Z，自然反映了已建立的脑奖励级联(BRC)[29]，其中，下丘脑中的血清素刺激5HT2a受体，诱导下丘脑中脑啡肽的释放。Delta和mu受体抑制黑质中的GABA (GABA A受体)，而GABA B受体通过投射到腹侧被盖区(VTA)的MNDA受体调节中缝核部位的谷氨酰胺能通路。VTA调节NAC释放到突触的多巴胺的正确数量，以刺激9个受体，其中D1和D2是主要的受体。这一过程提供了增强幸福感(奖励和快乐)和抗压力(阻止不必要的与疼痛相关的压力上调分子，如去甲肾上腺素、促肾上腺皮质激素释放因子、抗利尿激素、下丘脑泌素和P物质)[30-35]。人类和大鼠模型的神经影像学研究表明，KB220z增加了默认假定网络中的静息状态功能连通性，并在选择性大脑奖励区域招募多巴胺放电，从而减少多巴胺缺乏、内稳态和阿片类药物/阿片类药物的渴望[36,37]另一个重要方面是，在双盲人类研究中，KB220已被证明可以通过皮肤电导测量来阻断成瘾患者的压力。显著提高幸福感，并防止海洛因等精神活性药物的复发[38,39]。

结论

由于已知复发、道德和住院与多巴胺D2受体A1等位基因的存在有关，[40]和该基因变异的携带者有倾向于氨基酸治疗，[29]似乎直观地认为，结合各种方式来提供平衡和/或恢复低多巴胺血症应被视为克服目前美国阿片类药物/阿片类药物流行的一线策略。可能拯救数百万人免于死亡和不必要的成瘾。如果我们继续沿着以毒品对抗毒品成瘾的古板道路走下去，而不考虑奖励不足和反奖励的重要性，我们注定会失败。

利益冲突

Kenneth Blum博士是KB220Z的发明者，他的公司Synaptamine拥有多项已授权给LaVita RDS的美国和外国专利。Drs。Febo和Badgaiyan是LaVita RDS的科学顾问委员会成员。Blum博士通过Igene, LLc还持有GARS的知识产权。没有其他利益冲突。

资金

Marcelo Febo是NIDA NIH DA038009的获得者，Badgaiyan博士是美国国立卫生研究院拨款1R01NS073884和1R21MH073624的获得者。

作者的贡献

作者贡献均等

确认

作者非常感谢Margaret A. Madigan的专家编辑。

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