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摘要

目的:胰岛素样生长因子II mrna结合蛋白3 (IMP3)是一种在多种恶性肿瘤中表达的癌胎蛋白。本研究旨在探讨IMP3在泌尿系肿瘤中的预后价值。方法:检索PubMed、Embase、Cochrane Collaboration和万方数据库。合并危险比(HRs)及其95%置信区间(CIs)用于评估IMP3在泌尿系统癌症患者中的预后价值。结果:包括2219例患者在内的8项研究纳入了这项meta分析。汇集结果表明IMP3表达式是预后不良的指标泌尿肿瘤患者的总生存期(OS) (HR 2.19, 95% CI 1.35 - -3.55),针对疾病的生存(DSS) (HR 2.10, 95% CI 1.53 - -2.89),无病生存期(DFS) (HR 1.49, 95% CI 1.18 - -1.87)和metastasis-free生存(MFS) (HR 3.80,95%可信区间2.27 - -6.34)。亚组分析显示，在肾癌或尿路上皮癌患者的OS方面，IMP3与较差的预后显著相关(HR 2.52;95%可信区间1.55-4.10)、DSS (hr 2.11;95% ci 1.51-2.95)、DFS (hr 2.01; 95% CI 1.40-2.88) and MFS (HR 3.80; 95% CI 2.27-6.34), whereas this association was not found in patients with prostate cancer (OS, HR 1.09, 95% CI 0.45-2.63; DSS, HR 2.06, 95% CI 0.73-5.80; DFS, HR 1.20, 95% CI 0.88-1.62). Conclusions: IMP3 expression might be an indicator of poor prognosis in patients with kidney cancer or urothelial cancer. Further large prospective and well-designed studies utilizing better IMP3 expression assessment processes, are needed to confirm these results especially in patients with prostate cancer.

Kwywords

胰岛素样生长因子-ii m-rna结合蛋白3 (imp3)，预后，泌尿系癌症，meta分析

介绍

癌症是全世界主要的公共健康问题。目前它是美国第二大死亡原因，预计在未来几年内将超过心脏病成为头号死亡原因。泌尿系统肿瘤主要包括肾癌、尿路上皮癌和前列腺癌，是世界范围内常见的恶性肿瘤类型，尤其是在西方国家。根据全球癌症监测组织2008年的估计，2008年全世界约有38.63万新发病例和15.02万人死于膀胱癌，903500人新发病例和25.84万人死于前列腺癌。随着分子标记前列腺特异性抗原(PSA)筛查的出现以及内分泌治疗、分子靶向治疗等治疗方式的进步，前列腺癌患者的5年生存率提高，[1]超过99%。然而，肾癌和膀胱癌患者的预后仍然不佳，5年生存率分别为74%和79%[1]。因此，确定泌尿系肿瘤早期诊断和治疗后复发、转移等预后预测的生物学标志物至关重要。

IMP3是胰岛素样生长因子- ii m- rna结合蛋白(IMP)家族的成员，该家族包括IMP1、IMP2和IMP3[3]。IMPs在人类和小鼠胚胎[3]的上皮细胞、肌肉和胎盘中特别表达，并在胚胎发生的早期[4]中，在RNA运输和稳定、细胞生长和细胞迁移中发挥重要作用。IMP3是一个紧密相关的mRNA结合蛋白，分子质量为64 KDa，主要由位于7P11.2±11cM染色体上的基因主导，该基因序列已被证实与含K-同源结构域的蛋白质在癌症中过度表达（KOC）蛋白质序列[5]。最初，与正常胰腺和慢性胰腺炎组织[6]相比，发现IMP3在胰腺癌组织中过表达。从那时起，在许多其他人类恶性肿瘤中检测到异常的IMP3表达，包括肺癌、肝癌、胃肠道癌、泌尿生殖系统癌、黑色素瘤和甲状腺癌[7]。此外，这些观察表明，IMP3可以作为肿瘤侵袭性和转移的生物标志物，在许多恶性肿瘤中，它的表达与较差的预后有关。

然而，IMP3在泌尿系统癌症中的作用仍存在争议，尤其是在预后方面，尚无确切结论。因此，我们进行了系统回顾和荟萃分析，以研究IMP3表达增加是否以及如何影响泌尿系统癌症（包括肾癌、尿路上皮癌和膀胱癌）的预后前列腺癌。

材料和方法

搜索策略

综合检索PubMed、Cochrane Collaboration、Embase、万方电子数据库截至2015年1月的文献。搜索词包括:“IMP3”或“胰岛素样生长因子II信使rna结合蛋白3”;"肾"或"肾"或"输尿管"或"膀胱"或"前列腺";"预后"或"生存"或" OS "或" DFS "或" DSS "或" MFS "或"总生存"或"无病生存"或"疾病特异性生存"或"无转移生存"。在检索的文章中确定的参考文献进一步筛选潜在的研究。

研究选择

以下标准用于确定入选研究的资格:(1)评估泌尿系肿瘤中IMP3表达与预后相关性的临床研究;(2)经组织病理证实为泌尿系癌;(3)在原发泌尿系肿瘤组织(包括福尔马林固定和石蜡包埋(FFPE)肿瘤组织)中均检测到IMP3的表达，而非其他任何类型的标本。血清;(4)提供生存结果信息，如总生存期(OS)、疾病特异性生存期(DSS)、无病生存期(DFS)和无转移生存期(MFS)。符合以下任何一项标准的文章被视为不合格:(1)非关于人的文章;(2)对无原始数据的文章进行评审;(3)重复的文章;(4)没有关键信息的文章，如Kaplan-Meier曲线、危险比(HR)及其95%置信区间(CI)，或任何可用的数据，以其95% CI计算HR。在这些入选标准的帮助下，对所有文章的标题和摘要进行相关性评价。 From the selected articles, the full texts were reviewed, followed by a decision on their eligibility for inclusion.

数据提取

两名研究者(DW Sun和YY Zhang)分别对每一项纳入的研究进行独立审查，第三名研究者(GY Lv)召集会议解决有争议的问题。制作数据表，提取所有相关数据，包括第一作者、发表年份、国家、患者人数、年龄、肿瘤部位、肿瘤分期、检测方法和IMP3表达阳性率。此外，研究终点OS、DSS、DFS、MFS及随访时间也纳入表中。

通过危险比(HR)合成IMP3表达对OS、DSS、DFS和MFS的影响。如果在文章中明确给出了HRs及其95% CIs，我们使用粗糙的。当这些变量不能直接获得时，提取各组中观察到的死亡/癌症相关死亡/癌症相关复发/癌症转移的总人数和样本数，计算hr[8]。

质量评估

采用Newcastle-Ottawa Scale (NOS)标准评估纳入研究[9]的方法学质量。NOS标准的评分依据三个方面:(1)受试者选择，(2)受试者可比性，(3)临床结局。NOS评分范围为0 ~ 9分，≥6分为高质量。两位研究者(Y Qi和YY Zhang)独立评估了纳入的8项研究的质量，并通过共识解决了差异。

统计分析

在本meta分析中，所有统计计算均使用STATA 10.0和SPSS 13.0进行。在泌尿系肿瘤患者中，应用HRs及其相对95% ci作为评估IMP3表达与临床结局的相关性的有效值。合并HR >1表明IMP-3表达患者OS/DSS/DFS/MFS较差。通过卡方检验和Q检验确定各研究之间的异质性。如果异质性显著(P< 0.1或我²>50%)，采用随机效应模型。否则，采用固定效应模型。Egger’s和Begg’s检验均用于检验发表偏倚[10,11]。所有P价值观是两面性的P<0.05被认为有统计学意义。

结果

文献信息

在最初的数据库搜索后，共检索到14篇可能相关的引文。根据摘要或标题进行初步筛选后，2篇研究被排除在分析之外，剩下12篇研究可供全文审查。在进一步阅读全文后，4篇文章因重复而被排除在外（n=2），无生存结果（n=1），且无法计算95%置信区间的HR（n=1）。最终，本荟萃分析包括8项英语研究[12-19]（图1）。

图1所示。本meta分析中使用的相关研究检索流程图

纳入研究的特点

表2总结了8项纳入研究的基本特征。1项研究在韩国进行，1项研究在瑞士进行，2项研究在德国进行，3项研究在美国进行，另一项研究由上尿路上皮癌合作来自多个国家，包括美国、法国、瑞士、奥地利、德国和意大利。在肿瘤部位方面，2项研究基于肾癌，2项研究基于膀胱癌，3项研究基于前列腺癌，1项研究基于上尿路上皮癌(UTUC)，包括肾盂癌、输尿管癌和输尿管-小肠吻合口癌[19]。纳入研究发表时间为2006 - 2014年，患者总数为2219例，研究样本量为106 - 622例。所有研究均采用免疫组化(IHC)方法研究IMP3的表达。用于确定IMP3表达的截止值分为4种。其中4项研究采用“染色细胞百分比”，2项研究采用“染色强度”，1项研究采用“深棕色细胞质染色”，其余1项采用“评分系统”。在研究终点方面，有4篇以OS形式报道，4篇以DSS形式报道，4篇以DFS形式报道，3篇以MFS形式报道。显然，这四种研究终点在某些研究中是相互重叠的。按照NOS标准，纳入的8项研究均得分≥6分，表明纳入研究质量较高。

IMP3表达与OS、DSS、DFS和MFS的meta分析

首先，共有4项研究，共1200例患者以OS形式提供生存结果。由于异质性显著(我²= 71.6%,P=0.014)，采用随机效应模型计算合并HR为2.19 (95% CI: 1.35-3.55，P= 0.001)。以上结果显示，IMP3表达与OS较差显著相关，提示IMP3表达是泌尿系癌患者生存率较差的指标(图2a)。其次，以DSS形式提供生存结果的4项研究共977例患者。无显著异质性(我²= 0.0%,P=0.940)，故采用固定效应模型计算合并HR为2.49 (95% CI: 1.73-3.57，P= 0.000)。这一结果表明，IMP3表达也与较差的DSS相关，表明IMP3表达也是泌尿系统癌症患者疾病特异性生存率较差的一个指标(图2b)。第三，有4项研究，总计1493例患者以DFS形式提供生存结果。无显著异质性(我²= 43.9%,P=0.148)，因此采用固定效应模型计算合并HR为1.49 (95% CI: 1.18-1.87，P= 0.001)。这一结果表明，IMP3表达与低DFS显著相关，提示在泌尿系癌症患者中，IMP3表达是高复发率的一个指标(图2c)。最后，有3项研究共625例患者提供MFS形式的生存结果。由于异质性显著(我²= 55.6%,P=0.105)，采用随机效应模型计算合并HR为3.80 (95% CI: 2.27-6.34，P= 0.000)。这一结果表明，IMP3表达也与MFS较差显著相关，提示IMP3表达是泌尿系癌患者肿瘤转移的一个指标(图2d)。

图2。IMP3与泌尿系癌症患者总生存率（OS）（A）、疾病特异性生存率（DSS）（B）、无病生存率（DFS）（C）和无转移生存率（MFS）（D）相关的95%置信区间（CI）危险比森林图（HR）

IMP3表达与OS、DSS、DFS和MFS相关的亚组meta分析

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根据肿瘤部位(非前列腺癌vs.前列腺癌)，我们对泌尿系癌患者中IMP3表达与预后的相关性进行了亚组meta分析(表2)。亚组meta分析结果显示，肾脏患者中IMP3表达与较差的预后显著相关癌症或尿路上皮癌的OS (HR 2.52;95%可信区间1.55 - -4.10;P=0.000；随机效应模型），DSS（HR 2.11；95%CI 1.51-2.95；P= 0.000;固定效应模型)、DFS (HR 2.01;95%可信区间1.40 - -2.88;P= 0.001;固定效应模型)和MFS (HR 3.80;95%可信区间2.27 - -6.34;P= 0.000;随机效应模型)。相反，在前列腺癌患者中，在OS方面没有发现这种显著的相关性(HR 1.09;95%可信区间0.45 - -2.62;P= 0.848;模型不可用)，决策支持系统(HR 2.06;95%可信区间0.73 - -5.80;P=0.171；模型不可用）和DFS（HR 1.20；95%置信区间0.88-1.62；P= 0.245;固定效应模型)。

发表偏倚

在这个荟萃分析中，贝格和埃格P价值测试用于检查发表偏倚。然而，在有OS的研究中未观察到发表偏倚(P=0.734, 0.450)， DSS (P=1.000, 0.183)， DFS (P=0.308, 0.492) or MFS (P=1.000, 0.652). 此外，Begg漏斗图的形状表明，纳入的研究没有表现出明显的不对称性（图3 a-d）。

图3。在泌尿系统癌症患者中，IMP3与总生存期(OS) (A)、疾病特异性生存期(DSS) (B)、无病生存期(DFS) (C)和无转移生存期(MFS) (D)相关的Begg漏斗图

讨论

目前，随着以sipulencel-T为基础的免疫治疗和分子靶向治疗等治疗方式的进步，泌尿系癌症患者的预后得到改善，但仍有一部分患者在治疗后几个月内死亡，原因是疾病[20]进展迅速。因此，识别能够预测泌尿系统癌症患者预后和转移的生物标志物是非常必要的。

MP3是一种癌胎蛋白，主要在胚胎发育过程中表达，出生后表观遗传沉默，在正常成人组织[21]中检测不到或很少。最近有报道称，IMP3在各种类型的肿瘤中均有高表达，但在邻近的良性组织中不表达，且与肿瘤侵袭性及预后不良有关[7,21]。据我们所知，IMP3可以通过抑制胰岛素样生长因子II (IGF-II) mRNA的翻译，促进细胞增殖和存活。以人K562白血病细胞为模型的研究表明，下调IMP3可显著抑制细胞增殖，增加细胞凋亡[22,23]。此外，在发育和肿瘤形成过程中，IMP3通过调节编码细胞外基质和粘附蛋白的mrna，促进细胞粘附和侵袭。此外，IMP3通过结合cyclin D1、D3和G1 mrna (CCND1、D3和G1)促进人癌细胞的增殖。IMP3的缺失显著降低了CCND, D3和G1蛋白的水平，导致细胞在细胞周期的G1期聚集[25]。因此，在恶性肿瘤中，IMP3丰度与肿瘤侵袭性和预后差相关。在本研究中，我们首先通过meta分析评估了泌尿系统癌症(包括肾癌、尿路上皮癌和前列腺癌)患者中IMP3表达与预后的相关性。

在这项荟萃分析中，我们纳入了8项研究，共2219名泌尿系统癌症患者，包括肾癌、尿路上皮癌和前列腺癌。汇总结果显示IMP3表达是OS预后不良的指标（HR 2.19；95%可信区间1.35-3.55；P=0.001)， DSS (hr 2.49;95%可信区间1.73 - -3.57;P=0.000)， DFS (hr 1.49;95%可信区间;1.18 - -1.87;P=0.001)和MFS (HR 3.80;95%可信区间2.27 - -6.34;P=0.000)。亚组分析显示，在肾癌或尿路上皮癌患者中，在OS方面，IMP3表达与不良预后显著相关(HR 2.52;95%可信区间1.55 - -4.10;P<0.05)， DSS (hr 2.11;95%可信区间1.51 - -2.95;P<0.05)， DFS (hr 2.01;95%可信区间1.40 - -2.88;P<0.05)和MFS (HR 3.80;95%可信区间2.27 - -6.34;P<0.05)，提示IMP3可作为总生存率低、疾病特异性生存率低、复发率高、肿瘤转移率高的指标。然而，在前列腺癌患者中并没有发现这种相关性(OS, HR 2.52, 95% CI 1.55-4.10，P> 0.05;Dss, hr 2.06, 95% ci 0.73-5.80，P>0.05；DFS，HR 1.20，95%可信区间0.88-1.62，P>相比之下，先前一项针对94名局限性前列腺癌患者的研究发现，高IMP3血清浓度（中位数为20ng/ml）是术前和术后癌症特异性死亡的独立危险因素（HR 4.99；95%CI 1.05-23.72，P=0.043)和术后(HR 3.86;95％

可信区间1.06 - -14.04,P= 0.040)模型[18]。除了IMP3在泌尿系肿瘤中的预后价值外，许多既往研究表明，泌尿系肿瘤患者中，IMP3的表达与TNM分期晚期、肿瘤分化差、邻近器官浸润等临床病理特征显著相关[12,13,15]。因此，我们推测，在肾癌或尿路上皮癌患者中，IMP3表达可以作为预后指标，甚至可能成为潜在的治疗靶点，但IMP3表达在前列腺癌患者中的预后作用还需要进一步的前瞻性研究。

然而，在这里应该指出这个荟萃分析的一些局限性。主要担心的是，纳入的研究数量有点少，特别是在癌症位点亚组meta分析中，尽管除了两个亚组(101和232患者相对)外，大多数亚组的患者数量都超过600人。其次，主meta分析发现OS和MFS存在异质性。遗憾的是，由于数据不足，我们只根据癌症部位(不是前列腺癌与前列腺癌)进行亚组meta分析，而没有考虑其他重要的临床因素，如TNM分期或随访期。此外，决定IMP3表达的截止值差异很大，这可能在一定程度上说明了异质性。第三，虽然我们在纳入标准部分没有设置语言限制，但只纳入英文的研究。最后，尽管IMP3在多种癌症中具有相对完善的预后价值，但其促进肿瘤进展的机制至今仍知之甚少。基于上述局限性，在IMP3广泛应用于临床之前，我们的meta分析结果应该谨慎解释。

总之，我们发现，在肾癌或尿路上皮癌患者中，IMP3表达与OS、DSS、DFS和MFS差密切相关。因此，IMP3可以作为预后不良的指标，也可能成为上述肿瘤患者治疗的新靶点。由于我们的研究有一定的局限性，需要更充分和设计良好的前瞻性研究，特别是使用更好的方法评估IMP3表达，以阐明IMP3表达在泌尿系统癌尤其是前列腺癌患者中的预后意义。

的利益冲突

没有一个

参考文献

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A[2015]癌症统计。CA癌症杂志65: 5-29。
2. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E等(2011)全球癌症统计。CA癌症杂志61: 69 - 90。［Crossref］
3. Nielsen J, Christiansen J, Lykke-Andersen J, Johnsen AH, Wewer UM等(1999)一类胰岛素样生长因子II mrna结合蛋白在发育后期抑制翻译。摩尔细胞生物学19日:1262 - 1270。［Crossref］
4. Mueller-Pillasch F, Pohl B, Wilda M, Lacher U, Beil M，等(1999)高度保守RNA结合蛋白KOC在胚胎发生中的表达。机械工程开发88: 95 - 99。［Crossref］
5. Monk D, Bentley L, Beechey C, Hitchins M, Peters J, et al.(2002)生长调节基因IMP3的特性，它是银罗素综合征的候选基因。J地中海麝猫39: 575 - 581。［Crossref］

6. Müeller Pillasch F，Lacher U，Wallrapp C，Micha A，Zimmerhackl F等。（1997）克隆癌症中高度过表达的基因，编码一种新的含KH结构域的蛋白质。癌基因14: 2729 - 2733。［Crossref］
7. 龚宇，巴沃达，蒋Z（2014）肿瘤胎儿蛋白IMP3，一种新的肿瘤生物标志物。阿阿娜特分册21日:191 - 200。［Crossref］
8. Parmar MK, Torri V, Stewart L(1998)提取汇总统计数据，对已发表的生存终点文献进行meta分析。统计医学17: 2815 - 2834。［Crossref］
9. Stang A(2010)纽卡斯尔-渥太华量表对meta分析中非随机研究质量评估的关键评价。欧洲流行性感冒杂志25日:603 - 605。［Crossref］
10. Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C(1997)通过一个简单的图形测试检测到的元分析中的偏差。BMJ315: 629 - 634。［Crossref］
11. Begg CB, Mazumdar M(1994)发表偏倚的等级相关检验的操作特征。生物识别技术50: 1088-1101. [Crossref］
12. (2006) rna结合蛋白IMP3预测肾细胞癌转移和预后的回顾性研究。柳叶刀7: 556 - 564。［Crossref］
13. Sitnikova L, Mendese G, Liu Q, Woda BA, Lu D, et al. (2008) IMP3预测侵袭性膀胱浅尿路上皮癌。临床癌症研究14: 1701-1706. [Crossref］
14. Ikenberg K, Fritzsche FR, zuerer - haerdi U, Hofmann I, Hermanns T, et al.(2010)胰岛素样生长因子II mRNA结合蛋白3 (IMP3)在前列腺癌中过表达，并与较高的Gleason评分相关。BMC癌症．
15. Chromecki TF、Cha EK、Pummer K、Scherr DS、Tewari AK等。（2012）胰岛素样生长因子II mRNA结合蛋白3在根治性前列腺切除术患者中的预后价值。北大Int110: 63 - 68。［Crossref］
16. Szarvas T, vom Dorp F, Niedworok C, Melchior-Becker A, Fischer JW, et al.(2012)高胰岛素样生长因子mRNA-binding protein 3 (IMP3)蛋白表达与肌肉浸润性膀胱癌低生存率相关。北大Int110: E308-E317。［Crossref］
17. Park JY, Choe M, Kang Y, Lee SS (2014) IMP3，透明细胞肾细胞癌的预后指标。韩国分册48: 108 - 116。［Crossref］
18. zzarvas T, Tschirdewahn S, Niedworok C, Kramer G, Sevcenco S, et al.(2014)前列腺癌组织和循环中IMP3水平的预后价值。Int J癌症135: 1596 - 1604。［Crossref］
19. Lee DJ, Xylinas E, Rieken M, Khani F, Klatte T, et al.(2014)胰岛素样生长因子信使rna结合蛋白3的表达有助于预测上尿路上皮癌患者的预后。欧元Urol66: 379 - 385。
20. [魏艳，蒋玉珍，钱文辉(2014)NLR在泌尿系癌预后中的作用:meta分析。]《公共科学图书馆•综合》9: e92079。［Crossref］
21. Yaniv K, yisrael JK (2002) RNA结合蛋白家族在胚胎发育和癌变中的作用。基因287: 49-54. [Crossref］
22. 廖B，胡Y，Herrick DJ，Brewer G（2005）RNA结合蛋白IMP-3是人K562白血病细胞增殖过程中胰岛素样生长因子II先导-3 mRNA的翻译激活剂。J临床生物化学80: 18517 - 18524。［Crossref］
23. 廖B，胡Y，Brewer G（2011）RNA结合蛋白胰岛素样生长因子mRNA结合蛋白3（IMP-3）在电离辐射后通过胰岛素样生长因子II信号促进细胞存活。J临床生物化学286: 31145 - 31152。［Crossref］
24. Vikesaa J，Hansen TV，Jønson L，Borup R，Wewer UM，et al.（2006）RNA结合IMP促进细胞粘附和侵袭足形成。EMBO J25日:1456 - 1468。［Crossref］
25. Rivera Vargas T、Boudoukha S、Simon A、Souidi M、Cuvellier S等。（2014）细胞周期蛋白D1、D3和G1的转录后调节以及人类癌细胞的增殖依赖于IMP-3核定位。癌基因33: 2866 - 2875。［Crossref］