热休克蛋白在自身免疫和炎症疾病中的调节作用

摘要

经典地说，分子伴侣在维持细胞的蛋白质平衡中起着关键的作用，因此，在保护细胞内稳态的同时减少细胞外和细胞内应激的有害影响。在免疫相关的情况下，如先天免疫的激活，抗肿瘤免疫和自身免疫疾病，它们也是积极的参与者。目前公认的是，错误的免疫反应可能针对自身抗原，并产生严重的炎症反应，这是自身免疫疾病的典型特征。除了免疫反应中的许多成分外，伴侣蛋白也在细胞外液中被检测到，并与自身免疫和炎症疾病有关，作为促进和抗炎因子。在一些炎症病理中，伴侣蛋白作为炎症应激的直接结果被大量诱导，并由于对机制知之甚少而从细胞中释放。这些细胞外伴侣能够刺激抗炎调节性T细胞反应，从而诱导炎症的负反馈控制。因此，热休克蛋白肽免疫可以预防某些疾病的发生。在这篇文章中，我们回顾了应激反应的基础，总结了目前关于细胞外伴侣在炎症反应和自身免疫中的作用的争论，并讨论了热休克蛋白的细胞保护和免疫调节作用，这是一个具有挑战性的主题，可能为自身免疫紊乱相关疾病的药物发现和治疗开辟了新的途径。

介绍压力反应

细胞总是暴露在其生物环境的一些突然的和潜在的有害的变化中。为了保护蛋白质不发生错误折叠、变性和/或聚集，细胞触发了一种快速反应，其特征是一系列事件，能够保护它们免受不利环境的影响，并恢复蛋白质内稳态的平衡和安全的新稳态，通常称为“蛋白质稳态”[1，2］．重要的是，这种反应建立了一个生理网络，保护细胞和组织免受它们可能遇到的危险挑战，如热、冷、有毒物质、化学物质、紫外线、辐射、药物、感染、感染、炎症、pH值变化、渗透变化、营养剥夺、氧化应激、缺氧-缺血、凋亡刺激，以及个人的应激条件，如精神障碍和社会创伤经历[3.］．新的蛋白质平衡网络的产生意味着在蛋白质合成、折叠、分解或降解过程中起直接作用，这些过程包括翻译机制、分子伴侣及其相关的伴伴侣、泛素-蛋白酶体机制和自噬系统。

热休克的应激反应最初是由意大利研究人员Ferruccio Ritossa在60年代早期描述的。4］．他的一个同事不小心把恒温箱的温度调到了果蝇细胞生长起来，这些细胞获得了一种完全不同的膨化模式。生物学上的结果是一个蛋白质家族的转录活性的异常增加，由于这个特殊的原因，一般被命名为热休克蛋白(HSPs)。然后，人们注意到高敏感蛋白在从细菌到人类的所有生物体中都以高度保守的方式表达，以至于它们可以多次有效互换。高敏感蛋白在正常条件下形成组成性表达的低聚复合物(占总蛋白的5-10%)。它们作为分子伴侣机制，能够调节所有蛋白质的折叠、可溶性和颗粒物质在不同亚细胞间的细胞内运输、蛋白质的修复或降解、错误折叠蛋白质的重新折叠等。[5］．除了组成性表达外，高敏感蛋白还会被应激的发生极大地诱发(高达15%)。需要注意的是，术语HSP和伴侣经常作为同义词使用。然而，虽然所有的热休克蛋白都是伴侣蛋白，但并不是所有的伴侣蛋白都是由热休克诱导的。

分子伴侣的生物学功能不仅限于解决异常情况，还积极参与类固醇受体、蛋白激酶、转录因子、酶、致癌基因、结构蛋白等原生因子的生物学功能。实际上，90-kDa的热休克蛋白Hsp90有400多个客户蛋白[6］．

如前所述，那些由热应激诱导的分子伴侣也被称为热敏感蛋白。然而，温度并不是触发应激反应的唯一刺激物，还有许多其他刺激物(紫外线辐射、化学物质、有毒化合物、金属、不适当的pH值或渗透压、营养匮乏、氧化剂、发烧、癌症、感染、神经退行性疾病等)[7])。此外，热休克反应在细胞正常生长周期中也能派上用场，即使培养基中不存在应激源。

热冲击因素的关键作用

的HSP基因受主转录因子HSF(热休克因子)调控[2］．在脊椎动物中，已经进化出了四个HSF成员(HSF1、HSF2、HSF3和HSF4)，其中HSF1是迄今为止该家族中数量最多、特征最好的成员。HSF1的非活性单体位于细胞质中，与hsp90基杂合物形成低聚物[8］．当细胞暴露于应激时，HSF1同型三聚体，易位到细胞核，并获得特定的dna结合和转录增强活性[9，10］．细胞是如何感知应激情况并将其传递给HSF1的，目前还不完全清楚。如前所述，大量的应力可以触发热冲击反应，因此，假设每种类型的刺激可能存在不同类型的分子传感器。另一种可能是，给定的蛋白质毒性环境可能汇聚成一个共同的信号，能够启动生物反应。经典模型假设在正常情况下，分子伴侣与HSF1的结合使该转录因子保持不活跃。当细胞处于应激状态时，蛋白质错误折叠水平的增加将从HSF1单体中释放基于hsp90的复合体，使其实现三聚化[8，11］．其他模型提出，HSF1本身具有检测蛋白质毒性条件的能力，纯化的HSF1具有同聚三聚体的能力证明了这一点在体外在出现不同类型的应力时[12］．

应激反应的诱导导致分子伴侣蛋白的高水平表达，它与新生的链和其他亚稳态可溶性蛋白结合，防止错误折叠和/或聚集。在应力衰减和随后的恢复步骤中，非原生蛋白质池消散，蛋白质内稳态因此得到恢复。然而，原始问题的持续存在可能通过影响者的不断激活而使负责维持蛋白质平衡的机制永续存在。这表现在诸如阿尔茨海默病、慢性情绪困扰、精神疾病、癌症和糖尿病等病理状态的存在[1］．

分子伴侣’

分子伴侣家族由一组异质性很强的蛋白质组成，可分为八个亚家族[1，13，14: 1)-小的HSPs/a-晶体基团，分子量在12- 43-kDa之间。哺乳动物的sHSPs共有10种，它们都是胞质性的，大多数都含有一个α-结晶结构域[15］．它们通过形成大的同源低聚网箱，能够捕获错误折叠的蛋白质，并防止分子内或分子间相互作用的形成，有利于Hsp70对客户蛋白的重新折叠。这个过程不依赖于atp，被认为是其他依赖于atp的伴侣所指挥的过程的补充。2) DNAJ/Hsp40亚家族，其特征是存在一个J结构域，允许与Hsp70相互作用。这些伴侣可被认为是为Hsp70功能提供多功能性的适配器[16]通过将错误折叠的蛋白质呈现给Hsp70并增强其atp酶活性来帮助蛋白质重新折叠。3)- Hsp60线粒体伴侣蛋白样蛋白对线粒体蛋白质组的成熟和维持至关重要，因此与能源生产密切相关[13］．4)- Hsc70/Hsp70亚家族伴侣的固有ATPasa活性被Hsp40增强。它在多个杂合物中与Hsp90协同工作，也被核糖体相关复合物招募到新合成的多肽中[17］．重要的是，Hsp70具有抗凋亡的特性[18］．5) Hsp90支架蛋白能与其他伴侣蛋白和辅伴侣蛋白形成大型杂合物。它可能是整个蛋白质家族中用途最广的蛋白质，当然也是细胞中含量最丰富的可溶性蛋白质[19］．6)- AAA+ atp酶的大HSPs/Clp亚家族(分子量为100-kDa至110-kDa)，具有溶解几乎任何在严重应激后聚集的蛋白质的能力，但在正常生长条件下不需要[20.］．它们与Hsp70一起从聚集物中提取被捕获的多肽通过一个线程机制。7)-另外一组包括存在于内质网中的伴侣蛋白，参与新生蛋白质的适当折叠和最终降解，如葡萄糖调节蛋白(Grp)，泛素和凝集素伴侣钙钙蛋白和钙网蛋白。8)-亲免疫，内源性蛋白质，其特征是存在一个名为PPIase(肽酰脯氨酰基-(cis /反式）-异构酶),也就是说,高分子量的免疫亲素常与Hsp90结合，发挥伴伴侣的作用，或与伴侣形成功能调节单元[21，22］．

Hsp90-Hsp70-Immunophilin复杂

伴侣蛋白Hsp90和Hsp70在所有类型的细胞中都高度表达，并且它们在大多数复合物中与客户蛋白合作。Hsp90的细胞质池形成同型二聚体，每个单体单元由三个结构域组成:a) n端结构域包含一个ATP结合位点，其水解成ADP对Hsp90同型二聚体的伴侣活性至关重要。b) M结构域是一个灵活的中间区域，能够与大量的客户端蛋白相互作用，并通过高电荷连接子序列连接到n端结构域。Hsp90固有的atp酶活性需要一个位于中间结构域“催化环”的精氨酸[23］．c) c端结构域负责伴侣蛋白的二聚化，并拥有一个关键的五肽MEEVD序列，允许tpr结构域蛋白如免疫亲和素、Hop、WISp39、Tom70、CHIP、Tah1等的结合。[19，24，25］．

Hsp90的二聚体处于adp结合亚型和atp结合亚型两种状态之间的动态平衡状态，能够与其他伴侣形成不同的寡聚异质配合物(图1-A)。adp结合的Hsp90对含有tpr结构域的共伴侣蛋白Hop具有较高的亲和力。Hop将Hsp70和Hsp90结合在一起。跳跃还会阻止Hsp90有效地陪伴客户蛋白，而客户蛋白的结合有利于高、持续水平的ATP [26，27］．与Hsp90结合的跳跃阻断了伴侣蛋白的ATP结合和ATP酶活性，使得伴侣蛋白p23的结合明显减弱或失效[28，29］．Hsp90的这种adp结合构象受到Hsp90干扰剂格尔丹霉素的青睐，格尔丹霉素是一种苯醌安他霉素抗生素，对伴侣的核苷酸结合位点具有高度亲和力。在这种状态下，p23和tpr结构域免疫亲和素与复合物的联系被破坏。另一方面，当ADP与ATP交换时，Hsp90的ATP结合亚型通过与p23的结合而稳定，其他TPR蛋白如高分子量免疫亲和素被有效招募[26，27］．Hsp90的atp结合亚型是客户蛋白生物活性的一种较好的调节剂。p23与Hsp90的结合似乎改变了ATP与Hsp90结合的性质，并阻止了伴侣蛋白固有的ATP酶活性[30.]，这反过来可能会影响hsp90结合客户因子的生物活性。Hsp90与数百个客户端蛋白和其他信号分子相互作用，包括类固醇受体、p53、酪氨酸激酶、致癌基因、Stat5、NOS、HSF1、Akt、Chk1、Mdm2、IkB激酶、细胞骨架蛋白、importins、核oporins、组蛋白、DNA解旋酶、端粒酶逆转录酶、DNA聚合酶、SmyD甲基转移酶、p300乙酰转移酶、HDAC6、Aha1、SGT1和Cdc37。换句话说，Hsp90为调控信号级联、核结构和细胞功能创造了一个广泛的支架平台[28，31，32］．客户端蛋白与hsp90相互作用的机制还涉及到伴侣的atp酶本征活性。因此，Hsp90存在于两种状态之间的构象平衡中——3 / 4开放(v形)构象和一个封闭构象(图1-B)，在这种状态下，atp水解发生，n端结构域解离，Hsp90再次回到开放构象[33］．

与Hsp90/Hsp70复合体相关的高分子量免疫亲素最显著的生物学功能之一可能是与动力蛋白/动力蛋白运动复合体相互作用的能力[34]，这是一种利用细胞骨架轨迹积极促进可溶性因子逆向转运的特性。该机制用于诸如GR [35(先生),36，蜕皮素受体[37， RAC3/AIF复合物[38], NF-kB [39]等，以及细胞被病毒感染时的病毒颗粒[40］．重要的是，基于热休克蛋白90的复合物与宿主细胞的微生物入侵有关[41，42和增加病原体可溶性因子的抗原性[43］．

热休克蛋白在免疫中的作用

触发先天免疫反应的最佳生物刺激是在危险环境中暴露于外来分子。机体响应或忽略该刺激的关键决定由先天免疫识别受体在PAMP(病原体相关分子模式)分子的激活下作出，即与病原体组相关的因子，这些因子是一类病原体(如脂多糖、细菌CpG DNA等)中保守的小分子基基，并由先天免疫系统细胞通过PRRs(或模式识别受体)识别[44］．许多这样的prr已经被克隆出来，它们属于toll样受体(TLRs)家族。激活先天免疫的另一种途径是由危险理论”［45］．根据这一假说，先天免疫可由受损或受压组织自身释放的内源性物质额外激活。通过这种方式，受到压力的细胞可以将压力传递给其他任何类型的细胞。细胞释放的一些应激信号是对侮辱的反应而诱导的高敏感蛋白，因此它们是组织损伤或细胞应激信号的潜在候选者。在这方面，一些蛋白如Hsp60和Hsp70被发现能够通过CD14、TLR-2和TLR-4发出信号[46，47］．

最初的发现报道了一种热休克样蛋白，被描述为鱿鱼巨轴突的胶质-轴突转移蛋白[48]，以及Hsp70通过一种机制从细胞中释放的事实，该机制不受已知分泌途径抑制剂的损害[49］．这一最初的早期观察结果被认为是不相关的，细胞外环境中HSPs的存在多年来一直被忽视，直到证明重组Hsp70激活免疫系统的细胞[50］．这些发现存在争议，因为免疫细胞的激活可能是由于污染。51，52］．尽管如此，在使用从昆虫细胞分离的纯重组Hsp70、非重组Hsp70、抗生素处理、煮沸处理、无血清培养基培养等实验后，这些担忧都被排除了。[53，54］．如今，Hsp70负责巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、肝细胞等的激活，这一观点已被广泛认可。[55-58］．此外，细胞外热休克蛋白已被证明是有效的免疫刺激或免疫抑制分子，这取决于它们与细胞相互作用的环境[59］．

除了Hsp70外，在细胞外环境中也发现了其他的HSPs，如Hsp60 [60一半寿命),(61-63), Grp78 /毕普[64，65和Hsp27 [66］．在慢性炎症等多种疾病患者的血清中检测出Hsp70，加强了这些细胞外因子的生物学相关性[67]，心肌梗塞[68]，肺损伤[69，冠状动脉疾病[70，71)、感染(67,癌症72，73，缺血/再灌注事件[74)、糖尿病(75]、妊娠期高血压[76)等。在健康人的血清中也可检测到高热sps，尽管其水平较低[59］．重要的是，血浆中Hsp70的存在与危重患者生存率的提高有关[77，78］．其他细胞外热休克蛋白，如热休克蛋白27 [66], Hsp60 [79和热休克蛋白90 [61，80也与一些疾病有关，如胰腺癌、冠心病、癌症转移或系统性红斑狼疮。

热休克蛋白的分泌

关于细胞外热休克蛋白的起源，虽然最初证明了健康细胞释放基础热休克蛋白[49]，其他研究人员提出细胞外热休克蛋白的来源可能是坏死后细胞裂解的结果[81］．后来证实，热休克蛋白是通过一种独立于细胞死亡的活性机制释放的[82］．然而，这些研究不能排除坏死可能是胞外高敏感蛋白的另一来源的可能性，因此，由于非传统的分泌机制，两种不同的胞外高敏感蛋白来源可以共存四分之三的活性途径，以及继发于细胞死亡和随后的裂解的被动途径[55，83］．

从外部病原体、外来细胞、自体炎症或坏死组织(如肿瘤或自身免疫性疾病的靶组织)释放HSP后，它们被表达在宿主免疫细胞表面的受体识别，如¾TLR-4、TLR-4样、TLR-2、CD14、CD91、CD94、LOX-1、SR-A或作为免疫显性抗原[55，84，85第8 - 11)。有了这些释放的热休克蛋白的作用，宿主的免疫系统因此被“告知”了病理过程的存在(图2)。

Hsp70的分泌机制可能是研究得最多的，尽管最终结论仍不确定。迄今为止，Hsp70分泌的活性机制尚未被证实，而经典内质网-高尔基通路的典型抑制剂，如brefaldin-A，对Hsp70的释放没有影响[49］．另一方面，该伴侣不具有分泌的一致肽信号通过经典的er -高尔基通路。因此，出口机制很可能是通过一种假设的替代途径称为非经典或非传统分泌途径[86]，这也可能被其他因素共享，如一些白介素、半乳糖凝集素和生长因子，尽管统一这一拟议机制的共同步骤仍未揭示[86］．Hsp70活性分泌有三种可能的情况:a)-通过溶酶体-核内体途径，其中Hsp70易位至溶酶体腔腔通过atp结合盒(ABC)运输样系统，并进一步运输到细胞外通过内吞过程[87];b) -通过含有Hsp70的分泌样颗粒，其方式与外分泌细胞、内分泌和神经内分泌系统用于释放分泌泡中的激素和颗粒的颗粒类似[88];和c) -通过细胞外囊泡(55通过膜泡、外胚体囊泡和/或内吞作用产生于质膜，也就是说,由于形成了与质膜具有相同拓扑结构的多个囊泡(外泌体)[89］．无论囊泡的来源如何，在这些胞外囊泡的管腔和膜中也检测到其他热休克蛋白，如Hsp90、Hsp60、Hsp27、Grp78/BIP [90］．由于胞浆中含有大量的高敏感蛋白，因此认为囊泡腔内的高敏感蛋白是囊泡形成过程中蛋白质被捕获的结果。因此，我们期望囊泡爆裂释放囊内的HSPs，使它们与其他蛋白质和细胞相互作用。或者，囊泡可以与细胞膜融合，将管腔内容物释放到细胞质中，以及与囊泡膜相关的HSP，如报道的Hsp70 [53，91和热休克蛋白60 [60，92］．热休克蛋白高度集中在囊泡中(例如，按mM顺序为热休克蛋白70 [55])，有利于与其他因子和细胞表面受体相互作用，增加伴侣的生物活性。据报道，活化巨噬细胞时，这些囊泡中Hsp70的比活性是可溶性Hsp70的250多倍[55］．与Hsp70相似，Hsp90也缺乏分泌信号;因此，它被假定为出口通过液(93，94或直接跨质膜易位[95］．

其他分子伴侣也存在于细胞外表面，如Grp78/BIP [96]，肉瘤细胞质膜上的Grp94 [97，人内皮细胞表面的Hsp60 [98和T细胞系[99]，以及小鼠的肝脏和脾脏[One hundred.］．Hsp90，最早在肿瘤细胞的细胞表面被检测到[101，随后在单核细胞上发现[43，间充质细胞[102]和成神经细胞瘤细胞[61，103］．

细胞外伴侣在免疫中的作用

出口的高敏感蛋白引起了几个实验室的注意，因为它们对免疫系统具有潜在的作用，在免疫系统中充当信号分子。因此，已有研究表明，细胞外Hsp70能够激活单核细胞、巨噬细胞自然杀手和树突细胞[55］．此外，Hsp70是自身免疫的刺激因子[104，105]通过肽特异性免疫反应，包括抗原提呈细胞中表达的a2-巨球蛋白受体CD91、CD40和OLR1/LOX-1 [106］．先天免疫反应是由toll样受体(TLR)信号的识别触发的，其中激活信号之一是输出的高敏感蛋白。因此，为了评估输出的Hsp70是否具有抗原性，我们将分离的大鼠脾脏淋巴细胞与纯化的Hsp70接触，结果是淋巴细胞增殖[107］．然后，研究证明Hsp70的免疫源形式与一个保守的14个氨基酸序列(氨基酸139-153)相对应[108］．

此外，HSPs还可以在产生抗原特异性T细胞反应中发挥作用[109认为与Hsp70、Hsp90B1/gp96、钙网蛋白等复合肽是通过受体介导的HSPs内化传递到抗原提呈细胞的。这可以使它们进一步处理和向主要组织相容性复合体呈现。由于高敏感蛋白的结合和内化存在特定的受体介导机制[110]，可以设想，热刺蛋白衍生抗原决定因子的交叉呈递是抗原呈递细胞交叉启动的一种现实机制。因此，提出这些高诱导的高敏感蛋白在几种类型的病理中确实是适应性免疫反应的靶标是合乎逻辑的。

已证实外源性Hsp70增加中性粒细胞的趋化性及其杀菌能力[111]，以及巨噬细胞吞噬特性[112]，以及单核细胞对内毒素反应的调节[113］．同样，细胞外Hsp70与免疫刺激和免疫抑制活性都有关[114］．尽管如此，对这种调节免疫系统细胞反应的确切分子机制仍知之甚少。据报道，在肿瘤产生的炎症反应中，IFN-γ和IL-10都能诱导恶性组织中Hsp70亚型Hsc73和Hsp72的主动释放[115］．目前还不确定这些分泌的HSPs是否产生抗肿瘤免疫原性反应。

利用高敏感蛋白将伴随抗原靶向抗原提呈细胞并诱导交叉提呈的能力，利用高敏感蛋白的可分泌形式开发了免疫治疗策略。因此，我们知道肿瘤细胞分泌的Hsp90B1/gp96携带一种抗原肽，能够激活特定的抗肿瘤细胞毒性T淋巴细胞反应[116］．导出的Hsp70和Hsp90也共享此属性[117］．内质网伴侣BiP(与免疫球蛋白蛋白的结合)也从肿瘤组织中输出，能够引起抗原特异性肿瘤免疫[118］．这种分泌的与抗原肽复合物的BiP被树突状细胞吸收，并与MHC I类分子交叉呈递。这会导致细胞毒性T淋巴细胞反应，进而刺激肿瘤细胞产生自身的内源性“细胞疫苗”。这种免疫原性策略可能比肽生成疫苗方法更有利，因为单一的肽基癌症疫苗有一定的缺点。例如，单肽疫苗通常诱导hla限制的细胞毒性T淋巴细胞反应，从而使肿瘤细胞逃脱淋巴细胞识别。相反，由于高敏感蛋白与广谱抗原肽库相关，因此细胞毒性T淋巴细胞反应的诱导更有效，因为它是针对多种抗原的。此外，这种基于hsp的分泌型癌症疫苗可能对所有类别的患者都有用，而不考虑HLA的限制。简而言之，对高敏感蛋白进行基因修饰以使其分泌可能是一种实用的策略，为癌症免疫治疗提供一种特殊的有益方法。

与细胞质伴侣类似，有人提出伴侣Hsp90的内质网驻留伙伴Hsp90B1/gp6可能参与细胞生长、分化和对内质网应激反应的关键机制[119］．此外，它是一种天然佐剂，可陪同抗原自身肽进入免疫监测途径，也可能参与形态稳定和自我耐受的维持。最近，研究表明，再生肝脏和胸腺中Hsp90B1/gp96的高水平上调之后，会出现短暂的自身免疫迹象，胸腺中凋亡的增加，以及自反应性NKT和调节性T细胞的存在，这些细胞可能参与控制部分肝切除术诱导的快速肝脏生长[120］．

热休克蛋白90是先天免疫的关键调节因子

外源性抗原被认为有两种主要的加工途径[83，121]: a)-经典的MHC类I加载途径，涉及转运蛋白相关抗原递呈(TAP)依赖途径;b)-核内体回收途径，涉及内吞区MHC类I的后高尔基加载机制。已有研究表明，可溶性Hsp90能够将细胞外抗原从核内体转移到细胞质，从而实现tap依赖性交叉呈现[122]，抗原在核内体中被组织蛋白酶S和其他肽酶处理，然后在内吞室中装载到MHC I类分子上。这些复合物可从质膜中回收[123，124］．对于那些靶向交叉递呈途径的伴随抗原，Hsp90也是一种高效的寻路器[125，126］．此外，最近有研究表明，hsp90 -癌症抗原肽复合物可以有效地由单核细胞衍生的树突状细胞和受刺激的肽特异性细胞毒性T淋巴细胞反应交叉呈递[127］．此外，它被证明[128被hsp90 -肽复合物激活的树突状细胞DC对CD4+T细胞的刺激所涉及的途径与刺激抗原交叉呈递的许多基本机制相同。

Hsp90使伴随配体激活免疫反应。众所周知，含有胞嘧啶-磷酸鸟嘌呤(CpG)基序的未甲基化单链DNA结合浆细胞样树突状细胞(pDCs)和B细胞的TLR9受体，导致IFN-α的产生[129］．然而，这些细胞通常对自身DNA没有反应，这一现象可以解释为细菌和病毒的DNA都有多个CpG核苷酸，能够结合并因此激活TLR9比哺乳动物的自我DNA更有效，而哺乳动物的自我DNA包含的这些基序数量更少，通常被甲基化掩盖。在某些情况下，自我dna可能具有激活TLR9的潜力，但它可能不会成功，因为它无法进入含有TLR9的内溶酶体隔区[130］．合成的cpg - dna经检测有¾CpG-A，能够刺激pDC细胞的受体并产生IFN-α和CpG-B，而CpG-B在这方面不活跃[130]，但会刺激这些细胞中IL-6和TNF-α的释放。CpG-A形成大的多聚体聚集体，并在早期的核内体中保留很长时间，而CpG-B是单体，不能低聚，并迅速从早期到晚期的pDCs的核内体或溶酶体转移[131］．CpG-A的这种长期保留导致TLR9信号的长时间激活，导致强烈的IFN-α的产生。换句话说，CpG/ TLR9复合体在核内体中的保留时间是TLR9依赖性信号级联的关键决定因素。由于Hsp90与客户配体结合并保留在早期核内体中，专门进行的评估这种相互作用作用的研究表明，人类pDCs脉冲Hsp90·CpG-A复合体比单体CpG-A诱导产生更多的IFN-α [130］．与人类树突状细胞相比，小鼠细胞除表达TLR9外，还表达TLR7受体[132］．在该系统中，Hsp90·CpG-A复合体在早期核内体中保留较长时间，导致小鼠细胞持续激活，并引发TLR9信号，以产生IFN-α，这实际上是TLR9介导的，因为TLR9 KO细胞不产生IFN-α。相比之下，CpG-A单独转移到晚期的核内体和溶酶体。重要的是，不仅CpG-A·Hsp90复合物，而且CpG-B·Hsp90复合物都是TLR9的强刺激配体，导致IFN-α的大量产生。

可以这样说，细胞外Hsp90有能力伴随早期核内体中的CpGs，从而产生更多的IFN-α。因此，从这一特性可以得出两个重要的考虑:a)细胞外热休克蛋白90(以及一般的热休克蛋白)可能在核酸介导的自身免疫性疾病的发病机制中发挥关键作用，例如系统性红斑狼疮;b)细胞外HSPs与CpG联合使用可能会增强癌症疫苗的生物有效性。

热休克蛋白和自身免疫性疾病

利用两种基本动物模型分析了HSPs参与自身免疫性疾病的发病机制:a) -天然饱和萜类烷烃普斯坦人工诱导的关节炎、佐剂诱导的关节炎、阿维定诱导的关节炎、链球菌细胞壁产生的关节炎和II型胶原蛋白[133];和b)-非肥胖糖尿病小鼠胰岛素依赖性糖尿病模型(NOD)[134］．佐剂引起的关节炎是由皮内注射热杀死结核分枝杆菌。关节炎可以从患病的注射动物转移到健康的未注射动物身上，使用的是针对特定Hsp60序列的单个T细胞克隆结核分枝杆菌同种型。因此，微生物剂在易感个体中启动了自我延续的自身免疫过程，产生针对宿主的Hsp60抗体，可能还有软骨蛋白多糖的表位[135］．从治疗应用的角度考虑这一现象的潜在优势，我们观察了HSP免疫后的耐受诱导。因此，原始油源性关节炎发病后IL-2和IFN-γ水平较高在体外分枝杆菌Hsp60对关节炎小鼠脾细胞的再刺激作用[136］．的refore, mycobacterial Hsp60 is capable of preimmunize mice and protected them from pristane actions.

同样，在疟疾患者的血清中也发现了抗hsp70抗体[137］．HSPs已被证明在抗原直接呈递和交叉呈递导致CD8+ T细胞激活方面发挥着重要作用[109］．有强有力的证据支持这一观点，即细胞质热休克蛋白如Hsp70和Hsp90，以及内质网热休克蛋白如Hsp90B1/gp96，具有结合细胞内产生的抗原肽的能力，而且它们也是内源性抗原递呈途径的一部分通过主要组织相容性复合体I类分子[138，139］．细胞外释放时由高敏感蛋白(HSPs)伴随的肽，或聚合的高敏感蛋白肽复合物在体外被树突状细胞等抗原递呈细胞吸收通过α2-巨球蛋白受体(CD91)介导的内吞作用，导致主要组织相容性复合体分子的表达[138，140］．用从小鼠肿瘤细胞分离的Hsp70、Hsp90和Hsp90B1/gp96接种小鼠，可引起足够的免疫应答，以抑制肿瘤排斥和转移性肿瘤进展[141］．这种肿瘤免疫被证明源于与高敏感蛋白相关的肿瘤源性肽，而不是高敏感蛋白本身[117］．

胰岛素依赖性糖尿病是Hsp60参与自身免疫性疾病的另一个例子。常规疾病是胰腺β细胞被T细胞破坏的临床结果。非肥胖糖尿病小鼠感染m . avium预防糖尿病的发展[142］．同样，用分枝杆菌Hsp60免疫NOD小鼠可显著降低该病的发病率[143]，这表明针对Hsp60的自身抗体可能在这类糖尿病的病因学中起着重要作用。

系统性红斑狼疮是自身免疫性疾病的另一种原型，其特征是存在针对自身核结构的血浆自身抗体，如dsDNA和含有rna的抗原，包括Sm和RNP [144，145］．这种疾病的特征是存在针对热休克蛋白90的自身抗体[146患者外周血单个核细胞Hsp90表达增强[147］．在应激条件下，胞质Hsp90可转移到核隔层，这增加了Hsp90与细胞核内自身dna结合的可能性。在接下来的步骤中，与内源性Hsp90相关的自我dna可在细胞坏死时释放到细胞外环境中，触发树突状细胞产生IFN-α。狼疮患者血清热休克蛋白90α水平升高[148，149]，且这些高浓度在治疗后显著降低。此外，血清细胞外Hsp90的免疫缺失降低了pDCs产生IFN-α的能力[148]，表明Hsp90的减少可能诱导缓解并防止末端器官损伤。因此，控制抑制pDC活化和IFN-α的产生是系统性红斑狼疮一个有吸引力的治疗策略。

总的来说，细胞外Hsp90在SLE的疾病活动中起着至关重要的作用，Hsp90抑制剂有望用于IFN-α介导的自身免疫性疾病的治疗。与这一假设一致，最近有报道称，在一个自身免疫小鼠模型中，评价Hsp90小分子抑制剂作为该疾病的潜在治疗靶点[150］．新型间苯二酚三唑酮抑制剂STA9090/ganetespib [151与每周给药的标准免疫抑制剂环磷酰胺相比，两者的疗效和耐受性是一样的。重要的是，加尼茨匹与环磷酰胺次优、间歇给药方案联合治疗可获得更好的治疗指标和最大程度的疾病控制。这些发现强调了抑制HSP90作为系统性红斑狼疮治疗干预的替代和潜在的补充策略的潜力。

高敏感蛋白在中枢神经系统自身免疫性疾病中的作用

最初关于神经细胞释放热休克蛋白的报道与Hsp70和Hsp110以及肌动蛋白的分泌有关[49］．进一步的出版物报道，Hsp70从神经胶质细胞中释放，并被相邻的神经元吸收[48，152］．已有研究表明，由于HSP基因转录活性不足，许多神经元的某些HSPs表达降低[153］．然而，突触附近的胶质细胞向细胞外介质释放高敏感蛋白，伴侣被神经元受体捕获[152，154，155］．迄今为止，这些非神经元高敏感蛋白的功能还没有得到正确的理解，但它们可能为神经元提供一些伴生特性，并防止伴随神经传递的程序性细胞死亡[155］．

鉴于中枢神经系统的再生能力有限，对免疫反应的保护需要特殊的自卫机制。这是由于能够减少对免疫系统暴露的特殊条件，被称为“免疫特权”(156］．这可能是由于血脑屏障的存在，大脑主要组织相容性复合体分子的表达有限，以及具有免疫抑制特性的分子，如TGF-β和CD200的神经元表达。这些特性有助于保护神经元免受小胶质细胞和t细胞诱导的损伤。然而，活化的免疫细胞可在特定条件下通过选择性受体-配体相互作用侵入中枢神经系统[157]，而T细胞直接或间接参与靶向神经元或其轴突的神经系统疾病的列表也在不断增加[158］．免疫系统针对神经元的最常见疾病是多发性硬化症、副肿瘤性小脑退化和帕金森氏症。

多发性硬化症是一种只影响中枢神经系统的多灶性炎症性自身免疫性疾病，其靶点是髓磷脂和产生髓磷脂的少突胶质细胞。从HSPs的分子作用机制来看，这种疾病可能被认为是一种中枢神经系统自身免疫性疾病的标准模型。髓磷脂被斑块破坏，导致星形细胞瘢痕(或斑块)的形成，表现为T细胞和巨噬细胞的大量积累，细胞因子和趋化因子的浓度增加，以及对髓磷脂蛋白的抗体[159］．虽然对该病的确切病因还不完全了解，但目前的证据表明，免疫系统在其发病机制中起着至关重要的作用。这些患者中枢神经系统产生的炎症和氧化环境有利于大多数HSPs的过表达，包括Hsp70 [160，161]，其诱导主要发生在少突胶质细胞中[162］．Hsp70诱导的生物学后果是双重的。基于其作为伴侣的活性，Hsp70释放到环境中作为佐剂结合免疫原性肽，增加炎症局部反应和自身免疫。另一方面，Hsp70是一种抗凋亡因子[18，163，164和所有伴侣蛋白一样，它能防止异常蛋白聚集物的积累[165，这是一种常见的组织病理学特征，可导致神经元变性[166］．因此，Hsp70的诱导不足会增加应激状态下蛋白质聚集的速度，导致细胞凋亡，这是大多数神经退行性和自身免疫疾病(如多发性硬化症)的典型结局。因此，据报道，Hsp70在神经细胞培养物和神经退行性疾病小鼠模型中的过表达，通过减少包涵体的数量和大小以及致病因素的积累，显示出改善表型严重程度的有利作用[161］．

由于Hsp70是缺血诱导的细胞死亡的神经保护因子[167]，可以认为伴侣蛋白在多发性硬化症病灶中的过表达可能保护中枢神经系统免受该疾病典型炎症环境的影响[168］．与此同时，已有研究证明，促炎细胞因子(IL-1、TNFa、IFN-g等)在胶质细胞中的刺激作用可诱导Hsp70的表达，进而对胶质细胞和神经元产生有利的最终作用[162］．然而，所有的硬币都有两面。同时，由于TLRs的激活，输出的Hsp70导致NF-kB转录因子的激活;这会诱导促炎细胞因子(IL-12、IL-1b、IL-6、TNF-a和GM-CSF)的产生[50，81，135，趋化因子分泌(MCP-1, RANTES，和MIP-1a) [169]，以及一氧化氮的产生[170巨噬细胞和树突状细胞。此外，细胞外Hsp70增强了树突状细胞上CD83、CD86、CD40和主要组织相容性复合体II类的表达，以及这些细胞向引流淋巴结的迁移[81，171］．所有这些都会引发适应性免疫反应。因此，人们认为，急性应激诱导Hsp70的释放，它作为一种危险信号，使免疫系统准备好应对可能的病原体挑战。

综合以上暴露的观察结果可以得出结论，多发性硬化症初期发生的炎症期是一种预处理刺激，促使胶质细胞诱导Hsp70的表达和释放，进而对随后神经退行期的神经元具有保护作用。这使得我们可以设想一个明显的场景:诱发Hsp70的失败或中枢神经系统中HSPs的产生不足可能是多发性硬化症发展的决定因素，并据此假设针对不同神经病理的HSP上调的治疗策略。然而，这一逻辑假设不能应用于多发性硬化症的病例，因为有一个额外的冲突因素3 / 4——伴随多发性硬化症的强烈自身免疫反应触发神经退行性损伤过程，导致该疾病的典型临床症状。因此，细胞外Hsp70实际上是一个有害的而不是有益的因素。与阿尔茨海默病和帕金森病等其他中枢神经系统疾病相比，多发性硬化症中释放的Hsp70通过作为髓磷脂肽的非常有效的辅助剂和促炎细胞因子，强烈加剧了免疫反应[172］．这些作用不能被Hsp70的有益作用抵消，如减少蛋白质错误折叠或抗凋亡作用。这些概念尤其适用于病毒感染。研究人员正在考虑病毒和细菌感染可能导致多发性硬化症的可能性。已知病毒会引起炎症和髓鞘破坏(或脱髓鞘)。因此，病毒引发该病的可能性很大。目前正在研究几种病毒和细菌，以确定它们是否与多发性硬化症的发展有关。这些研究包括麻疹病毒、人类疱疹病毒-6 (HHV-6)和eb病毒(EBV)。

所有这些特征也可在自身免疫性疾病中观察到，如青光眼病理，其中许多视神经成分的自身抗体滴度升高[173]和视网膜抗原[174，以及异常的t细胞亚群[175］．在这种情况下，与疾病相关的主伴侣是Hsp27。除了Hsp27和其他HSPs一样具有固有的神经保护功能外，该伴侣蛋白还可作为抗原刺激，激活青光眼神经退行性变期间的先天和适应性免疫反应[176］．Hsp27作为一种危险信号，其上调可能促进免疫系统对应激视网膜神经节细胞的检测和清除。因此，不受控制的免疫活动，包括t细胞介导的对视网膜神经节细胞及其轴突的细胞毒性，可能最终促进神经退行性变的进展。总之，这些生物事件的总体总结告诉我们，原生细胞相互作用过程中的潜在错误与保护性免疫和自限性炎症反应转化为慢性神经退行性变和自身免疫疾病有关。

结束语

由于我们对伴侣蛋白释放的实际机制的了解减少，以及在细胞外环境中缺乏标准的作用，HSPs的输出仍然是一个知之甚少的过程，其生物学后果甚至与这些蛋白质的经典和广泛接受的作用相反。然而，经过这么多年的争论，今天有一个证据是明确的:细胞外高敏感蛋白不是人工制品。它们作为细胞外因子发挥作用，从配体到激活细胞表面受体，促进致病因子的抗原性，从而产生自身免疫反应。这些伴侣的整体功能似乎是在信号或细胞通信的水平，而不是在传统的伴侣活动。在这方面，到目前为止，没有压倒性的实验证据允许我们确认细胞外高敏感蛋白在细胞外发挥同样的伴侣活性，在这一点上，发挥其细胞内作用所需的辅助伴侣和与之相关的其他因素不太可能不需要它们作为信号分子的细胞外功能。一个特别相关的影响是免疫系统的调节，这被可视化为在压力情况下细胞通信的一种新的启动事件。最终，这些输出的分子伴侣代表了一个新的机会，以探索最终的治疗方法，以调节输出的高敏感蛋白在自身免疫疾病的发展和进展中的生物反应。

确认

本出版物的费用由国家机构Promoción Científica y Tecnológica (PICT 2014-3433)、布宜诺斯艾利斯大学(UBACYT 20020130100318BA)和国家研究所Cáncer (INC2015)资助。

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