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摘要

目的：动脉壁弹性和遗传环境是血管内皮细胞功能障碍和视网膜病变临床表现的潜在危险因素。在一组1型糖尿病孕妇中，对亚甲基四氢叶酸还原酶(MTFHR)、因子V、糖蛋白IIb/IIIa (Gp2b3a)和凝血酶原基因多态性进行了评估。高同型半胱氨酸血症在糖尿病微血管病变中的作用一直存在争议，主要表现为MTHFR基因活性降低。动脉阻力指数(AASI)已被用于检测高血压患者的动脉功能障碍，并与心血管疾病发病率和死亡率相关。

设计：对233例1型糖尿病女性患者的MTHFR基因多态性和Leiden因子V进行了分析。其中176名妇女进行了进一步的AASI评估。在40名先兆子痫妇女的亚队列中，测量了糖蛋白IIb/IIIa (Gp2b3a)和凝血酶原的突变。对妊娠及眼科检查资料进行回顾性分析。

结果:视网膜病变与妊娠期间较高的AASI(所有三个月均p<0.01)和先兆子痫(p<0.05)相关。视网膜病变等级越高，僵硬度越高。单纯性和增殖性视网膜病变女性的AASI在妊娠三个月期间有不同的模式，即使在调整了年龄、BMI和血糖调节后也是如此(p<0.01)。所研究的凝血基因(MTHFR、因子V、Gp2b3a和凝血酶原)均未发现与视网膜病变或子痫前期相关。

结论:在1型糖尿病患者中，视网膜病变与AASI在妊娠期而非妊娠期有很强的相关性。这提示血管床有妊娠相关的功能改变。

关键字

糖尿病，糖尿病妊娠，视网膜病变，血压监测，亚甲基四氢叶酸还原酶，V因子升高，动态血压监测

缩写:

MTFHR: Methylene-tetrahydro-folate-reductase;糖蛋白IIb/IIIa: Gp2b3a;因子II:凝血酶原

介绍

视网膜病变是1型糖尿病妊娠的常见并发症，为挽救视力，增生性视网膜病变可诱发早产[1,2]。视网膜病变具有复杂的发病机制，包括血管内皮细胞功能障碍和固有的遗传和生长因素;它可能与其他血管病变有共同的途径，即白蛋白排泄率。动脉阻力指数(AASI)已被用于检测动脉功能障碍，与已知微血管病变相关，并预测高血压患者的死亡率。在已知视网膜病变的年轻人群中怀孕，似乎适合评估AASI在预测风险增加和评估血管床适应叠加发病率(如子痫前期)方面的应用。

其他危险因素也已被确认，同型半胱氨酸水平升高是其中之一[3]。糖尿病患者血管病变和子痫前期发生率的增加与同型半胱氨酸水平升高有关[4-6]。越来越多的证据指向遗传因素在子痫前期的发生和同时升高的同型半胱氨酸血浆水平[7,8]。补充叶酸和维生素B6对有宫内生长受限和先兆子痫病史的孕妇有一定的有益作用[9]。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTFHR 677C>T，核苷酸677上的C到T取代，将丙氨酸转化为缬氨酸残基)的常见多态性已被确定为MTHFR活性降低和血浆同型半胱氨酸升高的原因[10,11]。

莱顿因子V是人类因子V的一种突变形式，它会导致血液凝固增加。有了这种突变，抗凝蛋白的分泌被抑制，导致形成危险的、不正常的血凝块的趋势增加。因子V Leiden是欧洲人种中最常见的遗传性高凝障碍，与先兆子痫、流产、宫内生长受限、胎盘早剥和血栓形成的风险增加有关[12-14]。

糖蛋白IIb/IIIa (Gp2b3a，也称为整合素αIIbβ3)是在血小板上发现的复合物。它是纤维蛋白原和血管性血友病因子的受体，有助于血小板活化。该复合物是通过Gp2b3a的钙依赖性结合形成的，这是正常血小板聚集和内皮粘附的必要步骤。血小板活化导致血小板Gp2b3a受体改变，诱导其与纤维蛋白原结合。整合素多态性与先兆子痫和流产有关[15]。

凝血酶原(凝血因子II)在凝血过程中被蛋白水解裂解形成凝血酶。凝血酶反过来又作为一种蛋白酶，将可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白链，形成血栓的一部分，并催化许多其他凝血相关反应。凝血酶原突变增加眼血栓和流产的风险[14]。

在这项研究中，我们通过AASI检测了1型糖尿病孕妇血管壁的弹性和几种遗传因素的患病率。妊娠期间观察到的血管功能障碍的相关发病率，即视网膜病变和先兆子痫的评估假设是动脉壁硬度的动态变化和遗传学可能导致类似的事件，并将描述妊娠期间血管病变的生物学特征。

材料与方法

1992年至1998年间，从产科病房招募了268名患有胰岛素依赖型糖尿病的孕妇。在233名女性中，成功地分析了MTFHR基因。这些妇女在怀孕前、每三个月一次和出生后4个月进行眼科检查。妊娠前后分别有103例(44%)和171例(73%)接受眼科检查。所有233名妇女在怀孕期间至少进行了三次眼底检查，除了10名少于三次的妇女。这10名妇女没有视网膜病变。只有53%的女性进行了眼底摄影。

在怀孕期间，这些妇女每两周进行一次常规门诊检查，直到第32周，此后每周进行一次。每次就诊均收集24小时尿液，测定白蛋白排泄率。一致性正常白蛋白尿被定义为超过2次就诊，尿白蛋白排泄率<30 mg，微量白蛋白尿为30 mg - 299 mg，大量白蛋白尿>299 mg / 24小时。除两名妇女外，所有妇女都频繁注射胰岛素(每天4-6次)，血糖水平由定期校准的家用血糖仪进行频繁的家庭测量监测。

使用便携式振荡监测仪测量血压，每个人每24小时提供60多个读数(SpaceLab 90207, Redmond, WA, USA)。在英国高血压协会的主页www.bhsoc.org上可以找到关于监测设备的验证、推荐的临床设置和一天中血压的时间的详细信息[17]。从早上6点到晚上23点，该设备每20分钟进行一次袖带充气，夜间每小时进行一次。在纳入和演示设备后，在仰卧位测量三个听诊血压。这三种听诊测量的平均值称为临床血压。所有听诊测量均使用随机零血压计记录(Hawksley, Lancing, U.K.)。这些妇女在怀孕期间遵循她们正常的身体和日常活动，并说明血压测量是否在工作日进行。在妊娠13周、25周、33周和产后3个月时测量T1DM妇女的血压，在妊娠18周和33周时测量非糖尿病妇女的血压。

从未编辑的24小时记录中计算每位参与者在妊娠的每个时间点的舒张压和收缩压的回归斜率。AASI定义为1减去每日记录的舒张压对收缩压的回归斜率[18]。AASI的回归线没有被强制过零。因此，动脉树越硬，回归斜率越接近零，AASI也就越接近1(图1)。

图1所示。两名患有视网膜病变的妇女妊娠晚期的每日血压监测读数。

红色空心圈:女性单纯性视网膜病变，平均125/72,AASI= 1-斜率(断续线)=1-0.89 = 0.11

蓝色填充钻石:增生性视网膜病变女性平均血压119/75,AASI = 1斜率(全线)= 1-0.25= 0.75。箭头表示患有增生性视网膜病变的女性血压读数的斜率

子痫前期被定义为舒张压为90mmhg或更高，在之前正常和微量白蛋白尿的妇女中，白蛋白尿超过300mg。在大量蛋白尿的妇女中，当白蛋白排泄和尿酸显著增加(分别为三倍和两倍)时，诊断为子痫前期。通过将观察到的出生体重除以相同胎龄和性别的预期出生体重，计算出出生体重比。预期权重由丹麦卫生和药品管理局根据Marsál等人[19]的工作计算和分配。

该研究是当地伦理委员会(jr.nr.)批准的糖尿病妊娠与肾病和视网膜病变发病率评估的一部分。1992/2523号、1998/4147号和2026-99号)和丹麦数据保护局(1-16-02-92-16)，所有的女性都表示了知情同意。

从冷冻样本的外周血白细胞中提取基因组DNA，在Whatman滤纸(Struers KEBO实验室)上进行标记。Rødovre，丹麦)，并按照Jinks等[20]的方法提取。根据frost等[10]检测MTHFR 677C>T多态性。在25µl的体积中进行聚合酶链反应。取3µl女性血斑上清作为聚合酶链反应模板。Leiden因子V (1691G→A)和凝血酶原(20210g→A)变异的检测方法参照Gaustadnes等[21]。背景人群的样本来自丹麦儿童队列中提交给哥本哈根Statens血清研究所的Guthrie卡片[21]。MTHFR (677C→T)、Leiden因子V和凝血酶原突变20210的背景人群发病率分别为50% (n=1084)、7% (n=4188)和凝血酶原突变2% (n=500)。糖蛋白2b3a多态性^一个Miller等人及O’connor等人[22,23]采用毛细管电泳法提取DNA。选取40例先兆子痫患者(其中30例伴有视网膜病变)进行凝血酶原和Gp2b3a的罕见突变分析，因为如果突变数量达到临床有意义的数量，其发生率增加更容易被发现。

MTFHR突变的最小样本量计算为每组186例(背景vs。如果检测到差异为10%，则为1例糖尿病患者;如果检测到差异为20%，则为44例，杂合背景频率为42%，为双侧分析p-值(a)为0.05，幂为80 (b = 0.2)。

统计分析

采用IBM SPSS Statistics 20进行统计学分析。如果数据服从高斯分布，则采用Student's t检验检验两均值之间的差异;否则使用曼-惠特尼检验。对于列联表的评价，使用Yates检验并校正2×2表中的连续性，如果任何细胞少于6人则使用Fisher检验。在2×3表中，Fisher的独立性检验是在假设没有趋势方向的情况下进行的。然后，如果p<0.05，则用χ²-检验趋势。均数差异比较采用方差分析(ANOVA)进行检验。方差分析检验p<0.05时采用Newman-Keul事后检验。以AASI为因变量，以视网膜病变、子痫前期、HbA1c、年龄、BMI为自变量进行线性回归分析。妊娠期间和妊娠后组间比较采用重复测量方差分析(two-way-ANOVA)，并加入共变异。双侧p<0.05为显著性水平。除非另有说明，数值以平均值±标准差给出。

结果

233名妇女中有41名(18%)在怀孕期间有微量白蛋白尿，20名(9%)有大量白蛋白尿。92名女性(39%)有单纯性视网膜病变，20名女性(9%)有增生性视网膜病变。60名女性(26%)患有先兆子痫，其发病率与视网膜病变的等级相关(表1,p<0.04)。当视网膜病变存在时，子痫前期的发病率上升至100%vs。27%，无视网膜病变vs。存在视网膜病变，p<0.02)。在正常蛋白尿的女性中，没有发现这种关联(15)vs。23%, p = 0.29)。妊娠前、妊娠中、妊娠后视网膜病变分级与HbA1c相关(表1，各时间点p<0.05，数据仅为1^圣三个月)

表1。1^圣233例1型糖尿病妇女妊娠期临床资料

	视网膜病变评分			所有女性1型糖尿病患者
	没有	单纯形	增生性
不。	121	92	20.	233
年龄(年)	29±4	28±5	28±3	28±4
BMI(公斤/米2）	24±4	25±4	24±3	24±4
糖尿病病程(年)	7±6	17±7	20±6	13±8 **
糖化血红蛋白(%)	7.0±1.1	7.5±1.3	8.1±1.2	7.4±1.2 **
肌酐清除率(ml/min)	130±26	129±30	111±59	128±32
每日sys BP (mmHg)§	116±9	121±9	132±17	120±11 **
日径BP (mmHg)§	69±6	73±7	82±11	72±8 **
AASI预孕	0.33±0.2	0.28±0.18	0.24±0.16	0.28±0.18
AASI妊娠早期	0.28±0.15	0.32±0.15	0.37±0.18#	0.31±0.16**
AASI妊娠中期	0.27±0.13	0.32±0.17	0.37±0.2#	0.3±0.16**
AASI妊娠晚期	0.29±0.16	0.35±0.17	0.46±0.21#	0.33±0.17**
产后3个月	0.26±0.18	0.24±0.16	0.21±0.16	0.25±0.17
子痫前期	16 (13%)	26 (28%)	4 (20%)	46 (20%)
出生体重(g)	3784±716	3377±749	2538±1217#	3510±886 **
出生体重比a b	1.27±0.31	1.28±0.27	1.01±0.44#	1.3±0.31 **

*: p<0.05， **: p<0.01视网膜病变分级差异检验(方差分析);#事后检验:p < 0.05

§:数据来自176名妇女的亚队列，孕前34名，产后110名

无论眼底状况和子痫前期如何，1型糖尿病女性患者中MTHFR多态性的频率相似(表2，视网膜病变等级，p=0.77;子痫前期,p = 1.0)。在无视网膜病变、单纯性视网膜病变和增殖性视网膜病变的女性中，杂合子分别为52%、51%和50%，纯合子分别为10%、8%和5%。背景人群中杂合子发生率为42%，纯合子发生率为8%(表2);由此计算出MTHFR多态性的等位基因频率为29%。在233名孕妇样本中，1型糖尿病女性的等位基因频率相似，为28% (p=0.78，背景)vs。糖尿病女性，Pearson’s χ²-测试)。基因型处于完美的Hardy-Weinberg平衡。同样，Faktor V Leiden突变的分布与视网膜病变等级(p=0.67)和子痫前期(p=0.7，表3)均无相关性。其发病率与背景人群相似(p=0.21)。

上述176名女性进行了AASI评估，其中47%患有单纯性视网膜病变，9%患有增生性视网膜病变;一名妇女在激光治疗后单侧失明。11%表现为微量白蛋白尿，13%表现为微量白蛋白尿。单纯性和增殖性视网膜病变患者的AASI在妊娠期间较高;妊娠前后均未观察到这种情况(表1)^圣, 2^nd，和3^{理查德·道金斯}妊娠3个月时，AASI与视网膜病变的等级显著相关，并且在单纯性和增生性视网膜病变的妇女中，AASI在妊娠3个月期间遵循不同的模式，在调整年龄、BMI和HbA1c测量的血糖调节时也是如此(图2,p<0.001)。回归证实AASI在所有三个月都相关，在调整子痫前期、年龄、BMI和HbA1c时也是如此(p<0.05)。

图2。妊娠期间视网膜病变等级的AASI。

表2。1型糖尿病女性视网膜病变等级和背景人群MTFHR多态性

	MTFHR - 多态性
视网膜病变评分	没有	杂合现象	纯合性	所有
没有	46	63	12	121
单纯形	38	47	7	92
增生性	9	10	1	20.
所有女性1型糖尿病患者	93	120	20.	233
背景的人口	542	455	87	1084

表3。1型糖尿病女性视网膜病变分级的Leiden因子。

视网膜病变 年级	因子V没有突变	因素五莱顿	所有
没有	105	5	110
单纯形	85	3.	88
增生性	26	2	28
所有	216	10	226年§
背景的人口	3905	283	4188

233个女性样本中有7个无法提取DNA

在60名先兆子痫妇女中的40名进行了Gp2b3a和凝血酶原的突变分析。视网膜病变的级别与Gp2b3a无关，仅鉴定出9个突变，其中7名女性患有单纯性视网膜病变，2名女性没有视网膜病变(28)vs。22%，视网膜病变的突变发生率vs。无视网膜病变，p=1.0)。在同样的40名妇女中没有发现凝血酶原突变。对于任何分析的突变，出生体重比都是相似的。

讨论

1型糖尿病患者的视网膜病变和AASI在整个妊娠期间都有很强的相关性，这表明动脉僵硬度的增加实际上与血管病变有关。这种关系在怀孕之外没有发现。我们的研究结果表明，1型糖尿病妇女在怀孕期间血管阻力比怀孕外更明显。一些患有微血管病的妇女在怀孕期间未能对生理适应作出反应，这可能部分是由于先前存在的结构特征。对循环血管舒张介质的功能受损可能在理论上起作用;本研究未对此进行进一步研究。

我们假设适应发生在产后，尽管分娩后时间相对较短。此外，哺乳对血管生理和血压的影响尚不清楚。与我们的研究结果一致，其他研究表明，包括男性在内的非妊娠1型糖尿病患者的AASI与视网膜病变有关[24,25]。

我们的研究有一些不足之处，我们的研究是前瞻性的，但显然难以获得所有时间点的完整血压数据。然而，就所采用的方法而言，参与者的数量相当高，但没有考虑到一些妇女的抗高血压治疗。然而，临床适用性并没有因此而改变。尽管有少数忽视者，但大多数人都同意参加这项研究，并且在分娩后更有动力继续进行研究，即使是在最困难的情况下。由于转介到我们的三级中心，出现了一些选择偏差。然而，怀孕期间AASI的有用性不太可能得到更好的显示，因为很少有怀孕会有更高的血压和微血管疾病风险。

妊娠期血管舒张会影响视网膜病变，并可能加重其临床病程，尤其是伴有血糖调节不良[2,26]。这种血管舒张和卒中容量也可能影响AASI，因此有人可能认为这不是血管僵硬的反映，而是妊娠期的适应和产后的消退。在正常妊娠中，循环动脉侧和静脉侧的变化独立于压力变化而发生，随着静脉张力的增加，即前负荷的增加，主动脉僵硬度的降低，从而减少后负荷，从而趋向于优化心脏功能，直到分娩[27]。我们从妊娠晚期到产后动脉僵硬度的变化中证实了这些观察结果，但将其扩展到与微血管病变(即视网膜病变)相关。研究结果不太可能因我们选择的高风险环境而产生偏差，因为研究结果针对子痫前期和血糖调节进行了调整。

图1显示了视网膜病变与AASI之间关系的另一个教训，即平均血压水平不一定高，就意味着AASI高。然而，通过检查，患有增生性视网膜病变的女性血管床更硬，血压变化的线性关系更小。

该研究的横断面设计没有测量血浆同型半胱氨酸和凝血因子水平，因此排除了观察血管并发症的发展与这些变量。研究人群的抽样旨在研究妊娠诱导的血管表现，这些血管表现在非妊娠人群样本中与MTFHR多态性相关[20,28,29]。缺乏相关性的部分原因可能是不同人群中视网膜病变和子痫前期的发病率不同，而不是诊断标准不同;此外，其他背景遗传因素也可能参与其中[8]。因此，用叶酸、维生素B6和抗凝剂改善高同型半胱氨酸血症的影响在预防先兆子痫方面尚无定论[9,11,30]。

MTFHR基因突变的纯合子数量可能是在像我们这样的相对小样本中由选择或随机偏倚引起的。所研究的突变的纯合子数可能容易对健康产生不良影响和与糖尿病相关的并发症。这些妇女可能根本没有怀孕，因此不属于我们的孕妇糖尿病妇女样本。然而，我们对一个完美的Hardy-Weinberg平衡的观察并不支持这一观点。Gp2b3a和凝血酶原突变的发生率太低，无法解释视网膜病变和先兆子痫等常见疾病。然而，据我们所知，在孕妇、糖尿病妇女中没有类似的研究报道。

总之，1型糖尿病患者的视网膜病变与AASI在妊娠期而非妊娠期有很强的相关性。这提示血管床有妊娠相关的功能改变。

致谢

这项研究得到了m.c.an2021版权OAT的资助。版权所有

作者贡献

FFL:设计并实施产房研究，设计并撰写手册。

PLG:进行突变分析，回顾眼科检查，撰写并讨论手抄本。

HFMAF:收集女性血压和AASI的数据。讨论和编辑手册。

ht:收集了女性血压和AASI的数据。讨论和编辑手册。

OWR:设计产房血压研究，撰写并讨论手册。

道德

地方伦理委员会权限:无。1992/2523、1998/4147和2026-99。

丹麦数据保护局许可:第1-16-02-92-16号)。

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