德克萨斯大学圣安东尼奥分校理学院，美国德克萨斯州圣安东尼奥市一个UTSA圈
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美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学病理科
内政部：10.15761/IMM.1000128
我们之前假设阿尔茨海默病(AD)，轻度认知障碍(MCI)，加速衰老进程与类似的分子信号，是基因组脆弱性的结果。慢性抑郁症——尽管共病——也可能由于抑郁症相关基因(如神经递质- 5-羟色胺转运蛋白，例如5-HTT)的突变等位基因而进入相同的途径。当抑郁、AD和MCI由于基因组的脆弱性而容易发生时，疾病的分子级联可能会合并。因此，表型可能相互加强，并表现出增强的致病强度。我们认为该模型可以突出这两种神经病变的基因型和表型相互作用，并可用于创建新的治疗方法。
阿尔茨海默病，认知障碍，神经病理学
我们注意到，在早期的研究中，抑郁症和AD的神经生物学和临床表型的出现似乎有一种联系模式[1-3].由于两种病理学中的神经分子通讯非常相似，我们认为主要的致病因素更多地存在于基因组中。尽管这一假设可能会产生更多的歧义，但我们有可能形成AD和抑郁症（有或没有后遗症）的框架我们认为氧化应激是一个关键因素。
Akiskal的抑郁症新的心理生物学范式[1-4]为我们理解抑郁症提供了一个方便的角度，该范式阐述了抑郁症严重程度的“谱”（从亚综合征到综合征），症状在其上表达（以程度或规模）因此，即使是抑郁症的亚阈值表现也具有重要意义，并以梯度方式逐渐获得临床相关性。
该范式的意义在于它能够将抑郁症定义为一种包容性的综合征性疾病，具有全谱症状，如亚症状性疾病、心境恶劣、亚阈值重度抑郁症和重度抑郁症，以及精神病、自杀、双相情感障碍和躁狂障碍等风险。受Akiskal模型的影响，我们提出了阿尔茨海默病的一个谱。阿尔茨海默病一开始基本上是无症状的，由基因组脆弱性引起，很少出现认知、运动或情感障碍。有人可能会说，这是频谱上的亚症状或亚症状阶段。亚阈值阶段可能是轻度认知应激源的存在，随着年龄的增长而发展。
随着年龄的增长，认知和一些情绪症状出现得更加清晰和渐进——称为老年认知障碍（ACI）和轻度认知障碍（MCI），这两个临床阶段的强度范围非常广泛，有时可能会让医生感到困惑[5]。
最后，该谱系会导致典型的AD症状，这种症状会持续更不稳定，直到死亡。以前我们讨论过AD可能不是一种异常疾病，而是身体寿命延长[1]的自然进展。我们可以标记为老年痴呆症(Alzheimer Type, SAT)，这是88岁及以上人群最常见的临床现象学[1,3,6,7]。SAT与非阿尔茨海默氏衰老型(SNAT)对比，SNAT是90岁及以上人群的一种不常见的临床现象[1,6,7]。为了描述这一观点，我们分析了一个虚构的样本，这些样本的年龄在88-90岁之间，在固定人口1000 (N=1000)时没有死亡。根据一般的AD流行病学调查，5%的人口在65岁时患病，75岁时10-25%，85岁时20-25%，100岁时35-50%。(SNAT老年人的AD发生率不予考虑。)特别的是，在最后一个年龄段SAT的概率是80% SNAT的概率是20%按照这个趋势，如果人们活得更长，我们可以推断SNAT的可能性会更低。由于大多数人的死亡年龄在78岁至85岁之间，由于样本量的变化，数据会出现偏倚。 Therefore, MCI and AD prevalence is miscalculated, which affects our perception of the nature of the two neuropathologies.
综上所述，在1000名65岁无任何AD症状的老年人中，到100岁时有800人出现SAT, 200人出现SNAT。因此，正常的衰老与AD的所有表型(临床、神经生物学和分子显性)的进展相关。基因组脆弱性可能导致基因无法组装氧化应激防御蛋白，特别是AβPP，因此级联形成更具有破坏性的症状，并导致SAT出现在更早的年龄组(65-75岁)，而抑郁症等共病会加剧这一情况。AD和MCI可以通过衰老伴随着认知和心理社会障碍的发展这一模型统一起来[8,9]。基因组图谱[10,11]由RNA、DNA、酶、代谢和线粒体的功能定义，其强度不同，可以进一步加深我们对AD和MCI的理解。
抑郁症的病理通过氧化应激与AD和MCI密切相关。5-HTTs(5-羟色胺转运蛋白)在由突变等位基因合成时可能存在缺陷，导致再摄取[12]改变。5 -羟色胺消耗导致CRF/皮质醇、谷氨酸、Ca2+、活性氧增加，抑郁症发生率增加7倍。自由基进入氧化应激通路，个体可能会发展为AD或加重已有的AD或抑郁症。如果抑郁症中的分子信号是“横向串扰信号”的一种形式，那么信号是基因组完整性的一种功能，正如Akiskal的抑郁症谱所指出的那样，它可能与既存的AD相互作用。值得注意的是，AD患者的神经分子和神经化学信号是微弱的和永久性的，而抑郁会加速这一过程。如前所述，我们提出了一个类似的AD Akiskal量表，其顺序为:衰老、认知衰老障碍、MCI、阈下AD、临床AD和终末期AD。这一自然过程以“渐进式纵向信号传递”的形式存在，它跨越人的一生，从出生到死亡[14]。然而，基因组的脆弱性、自由基、抑郁、社会心理压力和创伤后应激障碍等[12,15,16]可能导致AD的非自然进展比通常更早。
从表型上看，除了婴儿期，抑郁症可能出现在任何年龄，并在生命中的不同时期出现或消失[4]，也许随着第二代抗抑郁药的出现，如SSRI的[13]。在0-30岁的个体中，氧化应激是由神经抗氧化防御系统控制的，如酶、维生素和伴侣蛋白[14]，我们之前认为氧化应激是AD和抑郁症的主要因素。
然而，在30-60岁的中年人中，代谢过程、线粒体[17]的细胞和分子信号转导以及不存在转录偏好性的DNA/RNA修复在健康代谢和防止氧化应激中发挥作用。随着这些途径变得更容易出错，活性氧和氮的浓度增加，进一步损害线粒体DNA、RNA、神经元和胶质蛋白、脂质和碳水化合物，所有这些都在基因组易损性[18]存在时加剧。神经抗氧化剂防御剂和缓冲器增加抵抗从氧化应激损伤到宝贵的细胞机制。特别是AβPP、PS1、PS2、tau和ApoEε4在氧化应激存在时浓度增加[19,20]。抑郁可能有助于这些蛋白的传播，但这些蛋白的功能异常会导致老年斑和神经纤维缠结的形成，这是AD[21]的一个标志。但直到60-90岁的第三年龄组，AD表型才出现[20]。
在60-90岁年龄组，临床相关症状开始出现。由于大脑中氧化还原金属、Aβ肽、过度磷酸化tau蛋白和ApoEε4蛋白的特异性，这些蛋白可能沉积在神经元内或神经元周围，导致老年斑[22,23]。有证据表明，由于氧化应激引起的神经化学变化，海马[24]和额叶皮质尤其萎缩。同样，蛋白酶和磷酸化的错误主要导致AβPP[19]、PS1、PS2、tau和ApoE的故障[25,26]。在抑郁症中，基因脆弱性[27]通过与AD信号通路的相互作用，加速谷氨酸和钙的增加，从而增强了老年人的这种神经分子错误处理2＋浓度、海马神经变性和氧化应激[15,16,27-31]（图1）。
图1所示。通过基于Akiskal量表的顺序变换，说明自然老化向终末期AD过渡的图表
我们建议的AD模型及其与衰老的关系更符合老年患者的临床观察结果，这些患者表现为轻度记忆障碍，但日常生活活动全面。由于在死后无法确定AD的检查能力[32]，该模型旨在提供早期准确诊断的量表。
如果老年患者有抑郁症病史[33]和记忆缺陷，那么它是潜在AD的一个更强的指标。特别是在慢性抑郁症的情况下，AD的基因组脆弱性将增加，因此在出现衰弱症状之前应采取预防措施。如果患者是AD的携带者，那么医生应该沿着“抑郁性串扰量表”扫描减轻的症状，并且可能必须采取措施治疗激活的AD或由此导致的痴呆。然后，治疗团队可以找到加速老化、MCI和典型慢性抑郁症的禁忌指标。
在人生的任何阶段对其他抑郁发作的治疗，如重度抑郁症，也应被视为AD发病更快的指标。创伤性脑损伤、创伤后应激障碍、加速衰老[34]和社会心理衰退可以通过认知行为疗法、生活方式改变和药物治疗来解决。精神科医生可能会推荐抗抑郁药物SSRI，而营养学家可能会建议改吃地中海饮食。
我们建议的模型通过将抑郁途径和AD病理联系在一起来解决加速衰老、MCI和AD。只要结果有意义，诊断影像学研究也支持这个模型。我们坚信，未来对该模型的研究可以更好地理解这些神经病变的性质，并将形成未来的预防。
音)山口
埃默里大学医学院
研究文章
收稿日期:2014年12月16日
录用日期:2015年3月12日
发布日期:2015年3月17日
©2015 Rodrigues R.这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
Rodrigues R，Ahmad F，Perry G，Petersen R（2015）抑郁症和阿尔茨海默病之间的协同作用：具有治疗意义的基因组脆弱性谱模型。整数摩尔Med 2:DOI:10.15761/IMM.1000128
图1所示。通过基于Akiskal量表的顺序变换，说明自然老化向终末期AD过渡的图表
