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总编
伊凡痛风
伦敦大学学院
文章类型
评论文章
出版历史
收稿日期:2016-10-14
接受日期：2016年10月27日
发布日期：2016年10月29日
版权
©2016 Hamad M。这是一篇根据《知识共享署名许可证》条款发行的开放获取文章，允许在任何媒体中不受限制地使用、发行和复制，前提是原创作者和来源均已获得授权。
引用
Hamad M，Bajbouj K（2016）铁在感染和免疫中重新出现的作用。整数摩尔Med 3:DOI:10.15761/IMM.1000251。
沙迦医学研究所，沙迦大学，沙迦，阿联酋
DOI: 10.15761 / IMM.1000251
在过去的三十年里，人们对铁的内稳态及其调控机制的探索取得了很大的进展。一些蛋白包括hepcidin，铁蛋白，转铁蛋白受体和铁蛋白已经被确定为铁代谢和稳态的关键角色。这为铁在各种疾病中的作用提供了一个彻底的重新审视，包括癌症、心血管疾病和易感性感染等等。对于后者，尽管铁是微生物发病机制的必要因素这一观点已经很长时间了，但关于病原体提取铁的关键机制和免疫系统隔离铁的反击机制的知识已经有了显著的扩展。此外，人们对铁在免疫中的作用以及两者相互影响的程度和后果重新产生了兴趣。这篇简短的综述首先向读者介绍了铁代谢的基础知识，然后简要但非详尽地叙述了病原体和宿主之间争夺铁的史诗般的战斗。
铁，肝素，运铁素，雌激素，感染，免疫
铁调节铁蛋白mRNA翻译[1]的发现，以及随后几个与铁代谢有关的关键基因和蛋白质的鉴定，标志着铁生物学新纪元的开始。由于其独特的电化学性质，铁作为氧化还原活性辅助因子在广泛的生物过程中发挥作用。以铁为辅助因子的细胞和分泌酶和蛋白质参与细胞代谢的各个方面，包括细胞呼吸、DNA复制、基因表达、细胞周期、细胞信号传导和细胞凋亡等。铁还可以作为细胞氧化还原状态的传感器;也就是说，铁基传感器使用含铁分子(血红素，Fe-S簇、单核铁等)作为调节蛋白活性的开关，以响应细胞氧化还原平衡的变化[2]。因此，缺铁会导致一系列不良的健康后果，包括贫血和免疫力低下。另一方面，在有氧条件下，过量的铁促使氧和羟基自由基的繁殖和生成，与免疫力低下、癌症、心血管疾病和其他疾病状态中的炎症有关。近年来对铁生物学的重新关注加深了我们对铁代谢是如何调节的理解，也为解决疾病中铁稳态中断的作用提供了更系统的方法。
铁平衡:基本原理:哺乳动物系统已经进化出复杂的机制来维持铁的稳态，并严格调节铁的吸收和释放(图1)。首先被铜蓝蛋白和/或肝素瞬间氧化，然后负载转铁蛋白[3]。铁-转铁蛋白复合物随后通过转铁蛋白受体1 (TfR1;CD71)。FPN的表达受到肝细胞源性肽激素hepcidin的负面影响，hepcidin触发了FPN[4]的内化、磷酸化和降解。因此，铁需求的增加通过上调缺氧诱导因子1α (HIF-1α)[5]和生长分化因子15 (GDF15)[6]的转录下调了hepcidin的合成。相反，铁-转铁蛋白复合物过量会诱导人血色素沉着病(HFE)蛋白与TfR1的分离及其与TfR2的结合，这一事件会上调hepcidin的合成[4,8]。炎性细胞因子(IL-6和IL-1)[9,10]和先天免疫受体(toll样受体4;TLR-4)[11]还可以上调hepcidin基因的表达，作为感染期间细胞内铁隔离的手段。
图1。体细胞中铁代谢调控的基本方面。TF，转铁蛋白;TFR，转铁蛋白受体;FPN，菲尔科特蛋白。
除了改变需求和炎症，越来越多的证据表明，铁的稳态可能受到雌激素(17-β雌二醇，E2)的影响。啮齿动物卵巢切除术与血清铁、铁结合能力和铁反应蛋白-1结合活性降低有关。相比之下，人类口服避孕药[13]和去卵巢小鼠E2治疗[14,15]与血清铁水平和总铁结合能力[16]升高相关。E2[15]影响铁代谢相关蛋白的表达增加。雌激素如何提高血清铁可用性的确切机制尚不清楚。然而,最近在体外研究表明，E2治疗可减少肝细胞源性细胞（HepG2）[16]以及乳腺癌（MCF-7）和卵巢癌（SKOV-3）中hepcidin的合成[17]。在HepG2中，E2下调hepcidin合成的能力取决于E2与hepcidin基因中雌激素反应元件（ERE）的结合[16]，ICI 182780（一种E2拮抗剂）可以逆转这种效应。E2治疗在体外还显示通过激活丝氨酸/苏氨酸激酶信号通路增强卵巢癌细胞系ES-2和SKOV3中HIF-1α的表达[18]。尽管HIF-1α诱导新生血管形成血管生成蛋白VEGF的表达[19]，从而促进癌症的发展和进展，但HIF-1α也下调了hepcidin的合成[20]，因此其在细胞内铁调节中的作用。E2还可抑制多种细胞因子的释放，包括IL-1、IL-6、IL-22、TGF-β1和TLR5，其中至少有一些（IL-1和IL-6）可上调肝细胞素的合成[21]。通过下调hepcidin合成和上调FPN表达，最近有报道称E2治疗可增强MCF-7和SKOV-3细胞中不稳定的细胞内铁流出[22]（图2）。
图2。提出的机制，以解释雌激素如何可能参与调节铁稳态。E2,雌激素;呃,雌激素受体;ERE，雌激素反应元件。
感染，免疫力和对铁的争夺由于其显著的氧化还原电位，铁的有效性对病原体和宿主的免疫都是至关重要的。铁增强了病原体的生长和毒力;同时，对免疫细胞[23]的活化和增殖也有重要作用。因此，铁缺乏会对病原体和宿主产生负面影响，尽管在宿主免疫的情况下影响更大。这部分解释了有充分证据证明的观察结果，即缺铁患者表现出更容易感染。铁超载似乎也有利于病原体，因为它倾向于抑制宿主免疫[23]。然而，在体内平衡的条件下，随着微生物感染的初级阶段，随之而来的是对铁的艰苦争夺。免疫细胞通过上调IL-1和IL-6的表达来隔离铁，这些介质可以增强hepcidin的合成并阻止细胞内铁外流[22]。通过这样做，先天免疫剥夺了病原体急需的铁和阻止其生长和传播[24]。为了对抗这种依赖炎症的铁隔离反应，病原体已经进化出一种精巧的能力，通过表达铁还原酶[25]和铁螯合铁载体和血红素(如去铁progen、去铁血红素、去铁血红素和去铁血红素)[26]来从血红素和其他分子中螯合铁。 Therefore, high-affinity iron scavenging by siderophores is a well-recognized virulence determinant in microbial pathogenesis in mammals [27]. High pathogenicity islands in pathogenic strains of耶尔森氏菌肠杆菌科的一些成员利用铁获取分子yersiiniabactin从宿主蛋白[28]中螯合铁。在耐甲氧西林的人类血液培养中，涉及铁吸收和利用的蛋白质合成增加已被证实金黄色葡萄球菌[29]. 通过使用非铁磷铁螯合剂去铁胺代替铁磷铁螯合剂去铁胺，在免疫受损的宿主中实现了更好的抗毛霉菌病保护[30]。肝移植患者对侵袭性曲菌病、隐球菌病和颧菌病的易感性已被证明与铁过载相关[31]。在侵袭性肺曲霉菌病（IPA）小鼠中，与脂质体二性霉素B联合使用去铁罗克也被证明通过提高存活率和减少真菌负担来改善治疗结果[30,32]。蛋白质组学分析表明，蛋白质的表达与海洋细菌获取铁有关创伤弧菌在病原菌[33]生长的早中期显著增加。分泌谷胱甘肽依赖的铁还原酶活性荚膜组织胞浆菌被证明有助于铁采集和螯合，因此在宽pH范围内发病性[34]。
病原体中的铁采集系统不仅有助于病原体生长并变得更加毒性，而且还抑制宿主免疫力。已经报道了几种胃肠道微生物来螯合来自宿主的铁，以破坏需要铁的吞噬细胞的活性，以产生羟基自由基和超氧化物反应作为微生物杀伤的手段[35]。此外，通过帮助病原体获得铁并在宿主中诱导免疫抑制来增强病原体[36-38]的毒力（DEFO），DERERRICHROME（DFC），DEREFRIARICHROME（DFC），DEREFRIAROCHROME（DFC）和DEREFERIASOBACTIN（DFA）增强了病原体[36-38]的毒力[37]。
尽管铁对免疫细胞的增殖和激活至关重要，但饮食过量、异常溶血或遗传疾病导致的铁超载往往与免疫抑制和感染易感性增加有关[39,40 -42]。铁对免疫系统的免疫抑制作用表现在先天和适应性反应的整个宿主中。其中，感染Hep-G2细胞的铁浓度增加c . trachomatis显示出吲哚胺2,3-二恶英酶（IDO;催化色氨酸代谢的酶）表达和减少抑制通过IFN-G [43]感染的潜力。据报道，肝脏移植受体中的铁过载以最大限度地减少免疫抑制治疗的需要[44]。在这些患者中观察到患有铁代谢的基因的上调表达，增加肝素和铁蛋白的血清水平和肝细胞铁沉积[44]。这表明内源性铁可以在足够高的水平下发挥免疫抑制作用，以允许移植物存活而不需要免疫抑制治疗。具有实验念珠菌病的铁超载小鼠未能安装强大的念珠菌反应;这些小鼠中的嗜中性粒细胞和巨噬细胞显示出生产一氧化氮和IL-12的能力降低[45]。然而，用脱硫胺治疗有助于解决感染，恢复吞噬功能和从非保护剂（IL-4生产）的吞噬分化为保护性（IFN-G生产者）表型[45]。
在各种类型的免疫细胞（包括T细胞和巨噬细胞）中，鉴定出参与铁调节和体内平衡的关键基因，扩大了我们对免疫与铁之间关系的认识。现在，铁和免疫反应相互作用的差异和交互作用变得越来越明显。也就是说，免疫在管理细胞内铁和对系统铁水平变化作出可测量的反应方面起着相当大的作用。另一方面，铁和铁调节蛋白在不同水平和不同情况下调节免疫反应。几项研究表明，免疫细胞通常确实参与铁稳态。这就是说，要充分了解这种相互作用的程度及其对免疫反应和铁稳态的影响，还有许多工作要做。尽管如此，下面的简短讨论只是为了向读者介绍免疫学和铁生物学研究的这一新兴领域。乳铁蛋白（一种铁结合、转运和储存蛋白）对Th1/Th2细胞活动具有显著的免疫调节作用[46]。巨噬细胞和T淋巴细胞中的转铁蛋白[47]已被证明对早期T细胞分化至关重要[48]。转铁蛋白受体1（TfR1）已被证明对T淋巴细胞的DNA合成和细胞分裂至关重要[49]。巨噬细胞和T淋巴细胞都表现出显著水平的铁存储蛋白铁蛋白（FT）[50-51]。Nramp1的表达(SCLA11)据报道，晚期吞噬体上的Nramp2/DMT-1可增强对细胞内病原体的抵抗力[52-53]。细胞内铁流出蛋白FPN1（FPNIREG1）在微生物感染期间以TLR4依赖性方式下调[54]。据报道，血色素沉着症（铁超载）常与肝磷脂蛋白基因表达中断有关[55]；hepcidin是一种抗菌肽，是铁稳态的关键调节因子[56]。IL-1和IL-6增强hepcidin合成和下调FPN表达的能力似乎有助于在感染期间剥夺病原体急需的铁[21,57]。血红素加氧酶1的靶向破坏(Hmox1；中和铁的酶)在小鼠中被报道诱导铁超载[58];CD4/CD8比值高+在这些小鼠中记录了细胞。最后，MHC I类缺陷小鼠往往会出现肝脏铁超载[59]，并且由于无法向宿主抗原呈递细胞（APC）呈递病毒肽，因此对病毒感染的防护能力降低[60]。
两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。
MH编写和编辑手稿并设计了图2,KB帮助收集所需的参考文献，编写了图1，并审查了手稿。两位作者都已阅读并批准了最终手稿。
这项工作得到了研究经费的支持（一世）USO-MH-150 10505100-P，沙迦大学，沙迦，UAE(ii)AJF201664，AL Jalela基金会，UAE迪拜，除了一个研究小组运行预算，沙迦医学研究所，沙迦大学，沙迦，UAE。
伊凡痛风
伦敦大学学院
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收稿日期:2016-10-14
接受日期：2016年10月27日
发布日期：2016年10月29日
©2016 Hamad M。这是一篇根据《知识共享署名许可证》条款发行的开放获取文章，允许在任何媒体中不受限制地使用、发行和复制，前提是原创作者和来源均已获得授权。
Hamad M，Bajbouj K（2016）铁在感染和免疫中重新出现的作用。整数摩尔Med 3:DOI:10.15761/IMM.1000251。
图1。体细胞中铁代谢调控的基本方面。TF，转铁蛋白;TFR，转铁蛋白受体;FPN，菲尔科特蛋白。
图2。提出的机制，以解释雌激素如何可能参与调节铁稳态。E2,雌激素;呃,雌激素受体;ERE，雌激素反应元件。
