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摘要

一种天然化合物白藜芦醇(Resveratrol, Rsv)在葡萄皮和红酒中含量很高，有望成为延长寿命和预防肿瘤发生的主要药物。据报道，这种化合物对健康有多种有益作用，包括激活复合物I和抗氧化应激。我们一直专注于人类基因表达的调控，并分析了编码DNA修复功能相关蛋白因子的几个基因的启动子活性。值得注意的是，这些基因的5 '上游区域经常包含重复的ggaa基序，使HeLa S3细胞对Rsv产生反应。在这篇综述中，我们讨论了Rsv调控DNA修复相关基因表达的分子机制。我们建议基于改善或维持细胞NAD的新概念，开发新的无有害副作用的抗衰老/抗癌药物的可能性⁺/ NADH的水平。

关键字

ETS, GGAA，线粒体，NAD+， NADH，白藜芦醇，端粒，TP53

缩写:CoQ:辅酶Q;CR:卡路里限制;2 dg: 2-deoxy-D-glucose;HELB:解旋酶B;干扰素:干扰素;卢克:荧光素酶;mtDNA:线粒体DNA;烟酰胺腺嘌呤二核苷酸;OXPHOS:氧化磷酸化;Rsv:反式白藜芦醇;TPA: 12 -O-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate;TE:转座元素;TF:转录因子;UPR^太:线粒体未折叠蛋白反应

介绍

迄今为止，已经鉴定和研究了各种dna修复相关蛋白因子。这些包括DNA聚合酶、DNA解旋酶和细胞周期调节蛋白。一些DNA聚合酶对于基因组受损部分的修复合成是必需的[1]。DNA解旋酶是DNA结合蛋白，具有解绕DNA双链和改变染色质结构等多种功能[2,3]。一些细胞周期调节蛋白控制G1/S的进展，并作为肿瘤抑制因子发挥重要作用，如p53[4,5]和RB[6]蛋白，它们是由TP53和RB1基因,分别。这些DNA修复调节因子被认为控制细胞衰老，这被认为与端粒的维持有关[7,8]。例如，基因突变WRN编码Rec Q解旋酶的基因被认为是导致维尔纳综合征的原因[9]。我们之前观察到人类的表达TP53和WRN基因(及其启动子活性)在HeLa S3细胞中被诱导反式-白藜芦醇(resveratrol, Rsv)[10,11]，是一种有望延长健康寿命的天然化合物[12,13]。此外，Rsv还可上调HELB基因[10,14]，编码DNA复制和DNA双链断裂修复-解旋酶HELB (HDHB)[15-18]。综上所述，这些观察结果表明，DNA修复相关基因和DNA/损伤反应蛋白编码基因在转录水平上同时受到Rsv的调控。

一般认为，DNA修复和基因组维持系统与细胞衰老过程和肿瘤发生密切相关[19,20]。最近对人类癌症基因组的分析揭示了许多癌症驱动基因，包括TP53和RB1(21、22)。人类癌症发病率随着年龄的增长呈指数增长，这表明衰老是大多数人类恶性肿瘤最强的人口危险因素[23,24]。rsv是一种具有健康益处的天然化合物，研究rsv影响基因组维持系统的分子机制对抗衰老/抗癌药物的开发具有重要意义。在这篇综述文章中，我们重新研究了编码dna修复因子的人类基因的5 ' -侧翼区域，并讨论了对Rsv反应的潜在机制。

人类DNA修复、干扰素反应和线粒体功能相关基因5 '侧区域的监测

转录是一个基本的生物学过程，通过这个过程mrna被合成并翻译成蛋白质。在真核细胞中，在TATA-box附近募集RNA聚合酶II (RNA pol II)的起始前复合物的形成被认为是转录起始的最重要因素[25]。然而，据估计，TATA-less启动子占人类基因上游区域的76%[26]。我们报道了81%的启动子，不包含明显一致的TATA-box序列，在500 bp上游区域至少有一个与GGAA (TTCC)核心基序重复的14-bp[27]。含有GGAA基序的序列被ETS家族蛋白和其他转录因子(tf)识别并结合[28-30]。例如，研究表明，ETS家族蛋白ELF-1与重复的GGAA基序结合，调节抗病毒药物的表达OAS1，属于干扰素刺激基因(ISGs)[31]。最近,Chuonget al。通过ChIP-seq分析发现，在IFNG刺激的HeLa细胞MER41B LTR共识序列中，STAT1与干扰素g (IFNG)激活序列(GAS) 5 ' -TTCCGGGAA-3 '和5 ' - ttcctgggaa -3 '结合，表明STAT1在先天免疫应答中发挥重要作用[32]。结果非常有趣，因为它们暗示祖先的逆转录病毒有助于赋予激活系统，其中转录在IFN刺激下被激活。此外，干扰素调节因子(IRFs)也可以识别并结合干扰素刺激反应元件(ISRE)或GAS[33]。最近的一项研究表明，抗病毒先天免疫反应主要是由TFAM-cGAS-STING-IRF3信号通路介导的，通过病毒感染引起线粒体DNA (mtDNA)应激[34]。这些观察结果表明STAT和IRF蛋白因子通过复制的GGAA (TTCC)基序参与转录调控。不同的GGAA基序结合蛋白与相同或相邻的GGAA序列的竞争性结合意味着基因表达受到细胞中GGAA结合蛋白表达谱的适当调节[27]。对DNA修复、干扰素反应和线粒体功能相关基因的5 '上游区域的进一步监测显示，它们的表达调控区域在转录起始位点附近含有重复的GGAA基序[35-37]。这些观察结果表明，癌症的一些基本特征，包括DNA损伤反应和突变、炎症和线粒体呼吸系统衰竭，可能是由GGAA (TTCC)结合的tf谱的变化引起的[38]。值得注意的是，GABP (NRF2)属于ETS家族，是线粒体生物发生所必需的[39]。许多致癌应激，包括DNA损伤反应，被认为与衰老过程密切相关[19,40,41]。 Thus, the establishment of a method to prevent cancer with the use of drugs or gene expression enhancing/inhibiting vectors would also have clinical application in the prevention of aging-related diseases.

Rsv在调控细胞NAD中的致病作用⁺影响转录和线粒体完整性的水平

先前有研究表明，人类端粒维持因子编码基因的启动子活性对Rsv有积极反应[10,42]。此外，我们最近的研究表明，人类的表达TP53和HELB这些基因在HeLa S3细胞中被Rsv上调，并表明它们受复制的GGAA (TTCC)基序的控制，这些基序包含在它们的5 ' -上游区域[11,14]。Rsv是一种天然化合物，存在于红酒、葡萄皮和花生中，不仅可以延长各种物种的寿命和健康寿命[43]，而且有望成为具有抗癌/肿瘤作用的先导化合物[44,45]。Rsv影响许多具有重要生物学意义的蛋白质，包括sirtuins[46]、cAMP磷酸二酯酶[47]、线粒体复合体I[48]、DEPTOR[49]、COX-1和-2[50]，从而延长寿命[43]。

Rsv最重要的作用是激活SIRT1，这是一种NAD⁺-依赖性脱乙酰酶[12]。SIRT1/3的生物学相关性已经在调节PGC-1a、FoxO和其他功能蛋白的多种效应物的背景下进行了回顾和讨论[51]。NAD的过量产生⁺通过rsv激活的线粒体复合体，我将上调NAD⁺/NADH比值导致染色质相关蛋白的修饰[52]并调节免疫系统中的基因表达[53]。研究表明，转录是由双向启动子驱动的BRCA1 / NBR2基因是由代谢开关调节的，这取决于NAD⁺/NADH比值，可通过CR模拟药物提高[54]。研究表明，C末端结合蛋白(CtBP)[55,56]作为代谢传感器在这一调节中起着核心作用。累积的NAD⁺分子会被聚(adp -核糖)聚合酶(PARP)消耗，从而诱导核蛋白的聚(adp -核糖)化，这对于dna修复合成和端粒长度的调节至关重要[57,58]。Rsv与人tRNA合成酶(TyrRS)结合导致PARP1激活，从而诱导应激反应[59]。我们之前回顾了NAD的生物学相关性⁺尤其是在代谢和染色体dna保护中的关键作用[60,61]。最近，有报道称NUDIX5可以利用核聚(adp -核糖)提供染色质重塑所需的ATP分子[62]。因此，Rsv可能直接或间接地激活dna修复系统，导致NAD的积累⁺或激活对NAD敏感的ggaa基序结合tf⁺/ NADH比率。河畔⁺其前体烟酰胺已被报道可改善代谢或线粒体功能[63-65]。最近，有消息称NAD⁺补充可改善线粒体功能，从而延长成年小鼠干细胞的寿命[66]。相反，NAD浓度降低⁺可引起衰老或与衰老有关的疾病[67]。这些观察结果与一些报告一致，表明Rsv对诱导NAD的细胞有益⁺的水平。Rsv的这种作用可能与诱导有丝分裂有关[68,69]。

有研究表明，线粒体功能障碍可导致肿瘤或癌细胞的发生[70,71]。在乳腺癌细胞中，NDUFV1亚基的敲低导致复合体I的畸变，这被证明可以增强侵袭性或转移[72]。细胞NAD的上调⁺Rsv诱导的水平可能有助于线粒体完整性，从而抑制肿瘤的发生。有研究表明，Rsv通过激活sirt1诱导的PGC-1a来上调线粒体生物发生[73]。此外，PGC-1a已被证明可驱动NAD⁺生物合成从而诱导抗逆性[74]。然而，Rsv可能会降低sirtuin(s)的水平，特别是在长时间或高剂量使用时[14,75]，这表明负反馈系统可以调节过度的sirtuin活性。

值得再次指出的是，NAD⁺分子是PARP酶的底物，是DNA损伤反应和DNA修复系统所必需的[60]。PARP1激活可诱导线粒体功能障碍[76]。相反，抑制PARP1酶通过激活SIRT1改善线粒体代谢[77]。我们观察到PARP当poly(adp -核糖)糖水解酶(PARG) sirna引入HeLa S3细胞时，基因被负调控[78]。不出所料，人类的5′-上游区域都是如此PARP1和PARG基因通常含有重复的ggaa基序[37]。此外，PARP1靶向和多聚(ADP-risosyl)转录延伸因子NELF，释放暂停的RNA pol II依赖性转录[79]，这表明PARP1本身也参与了NAD⁺敏感的转录。这些观察结果暗示NAD⁺/NADH比率可能有助于编码NAD的基因转录的微调⁺代谢相关的DNA修复因子换句话说，NAD⁺-依赖的转录控制系统可能由代谢开关tf(包括CtBP1、CtBP2[54-56]和PARP1)调节，是细胞在应对dna损伤诱导的应激时调节线粒体功能所必需的。

复制ggaa -motif, gc -box等独联体-响应Rsv的元素

除了NAD⁺-依赖/敏感基因表达系统，Rsv可能影响其他tf。gc -box存在于人类5 '侧侧区域叔和WRN在HeLa S3细胞中，2-脱氧-d -葡萄糖(2DG)或Rsv处理可增强其启动子活性[10,81]。gc -box主要由转录因子Sp1识别[82]，通常包含在编码庇护蛋白的基因的启动子区域，庇护蛋白在端粒的维持中起作用[83]。人类的SIRT1含有gc -box的启动子对PPARδ有积极响应，这表明线粒体β氧化途径调节启动子含有gc -box的基因的转录[84]。我们最近报道了gc -box与人类重复的ggaa基序的合作功能HELB启动子区域[14]。人类的263-bp区域以挪士启动子，包含sp1和ETS家族蛋白ELF1的结合元件，响应Rsv[85]。gc -box和c-ETS结合元件的共存位置已被确定在人类的5 ' -侧翼区域VE-cadherin（CDH5)[86]和presenilin 1（PS1)基因[87]。此外，Sp1和ETS-1之间的相互作用激活了小鼠胍基环化酶/利钠肽受体- a编码基因的启动子活性。Npr1[88]。ets结合基序和gc -box的相邻位置存在于许多人类基因调控区域中[30]，这表明这些基因已准备好对Rsv或其他诱导有丝分裂的化合物作出反应。核呼吸因子1 (nuclear respiratory factor 1, NRF1)是一种DNA结合蛋白，其公认的结合序列为5′-YGCGCAYGCGCR-3′，与人胶质母细胞瘤细胞线粒体功能相关基因的转录调控区结合[89]。几个nrf1市场启动子，包括自动取款机，BAG1，COX15，芳珂，PRKDC，SDHB，SDHD，神秘圣地和WRN基因，通常包含重复的GGAA (TTCC)序列[36,37]。在最近的一项研究中，CAP-SELEX分析表明，tf对非常频繁(95%)由DNA介导/促进[90]。此外，有研究表明，两种TF对的结合序列都含有GGAA, fox01和ETS家族蛋白的结合位点可以紧密定位[90]。fox01是叉头盒蛋白家族的一员，通过减少糖酵解和线粒体呼吸来调节血管内皮细胞的生长[91]。73个MYC特征基因被FOXO1功能突变增益的强制表达下调。其中，至少有10个基因的最上游区域在500 bp以内存在GGAA重复APEX1，HSPD1 / HSPE1，NBN公司禁止，NPM1，TP53，RFC2，RPL22，TK1,TYMS提示fox01可能负向调节含有ggaa的重复启动子驱动基因的转录。因此，ggaa结合蛋白与其他tf(包括Sp1和fox01)之间的相互作用或合作可能在Rsv的阳性或阴性反应中发挥重要作用。除了包括至少27个成员蛋白的ETS家族[92]外，NF-kB/c-Rel、irf、TEAD4和STATs也被证明可以与含有GGAA(TTCC)核心基序序列结合[32-35,90]。最近的一项研究表明，Rsv通过激活免疫抑制小鼠的NF-kB来增强免疫功能，包括IL2的产生[93]。Rsv诱导EGR1和EGR3结合到基因的启动子区SMPD1基因诱导其在人白血病和癌细胞中的表达[94]。此外，Rsv刺激循环AMP反应元件依赖的基因转录[95]，表明CREB和ATF2是Rsv诱导信号的候选靶tf。在人肾癌细胞系中有Rsv下调STAT3/5蛋白磷酸化的报道[96]，提示Rsv负向调控STAT3/5依赖性基因的表达。Rsv还可以通过阻断细胞因子诱导的NF-kB激活来下调基因表达[97]，或抑制Snail的转录从而减少其与启动子区域的结合[98]。这些证据表明，Rsv根据复制的GGAA和其他的组合对转录有积极和消极的影响独联体-元件，如GC-box, fox01, CREB和nrf1结合序列，在启动子区域。

图1所示。Rsv或特定tf编码基因表达载体对癌症/肿瘤细胞影响的假设机制示意图。(左)DNA损伤剂激活PARP1消耗NAD⁺用于合成聚adp核糖。尽管DNA修复系统需要PARP活性，但NAD的持续减少⁺/NADH比值会影响TCA循环的进程，细胞会通过糖酵解产生ATP，这可称为“Warburg效应”。PARP1持续激活后，细胞周期阻滞和DNA修复系统不再正常工作，细胞无论线粒体功能如何都会增殖。(右)Rsv会使细胞重新获得NAD⁺/NADH水平，激活sirtuins, NAD⁺依赖性转录和线粒体功能。细胞将被改变，导致它们依赖于线粒体，线粒体以适当的方式控制能量产生、细胞周期阻滞和DNA修复或端粒的调节。因此，Rsv可以通过上调NAD直接改善线粒体⁺/NADH水平，并间接诱导线粒体功能/DNA修复相关因子编码基因的表达。因此，Rsv或一些tf编码载体是有效的肿瘤/衰老抑制因子。

Rsv诱导的表观遗传改变

有研究表明，染色体的表观遗传改变在癌细胞的产生和发展中起着重要作用[99-101]。除了NAD⁺s -腺苷甲氨酸、乙酰辅酶a等代谢物通过调节染色体DNA和蛋白质，在DNA双链断裂(DSB)修复中发挥重要作用[102]。衰老过程被认为是由染色体中DNA甲基化和组蛋白修饰的变化控制的[103-105]。这些暗示与肿瘤发生和衰老过程都是由DNA损伤积累[19,106]和表观遗传改变[107,108]控制的假设是一致的。因此，在给药Rsv或新型抗癌药物时，应考虑DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质组织/重塑以及编码/非编码rna的调控[109]。因为Rsv是sirtuins的有效激活剂，也就是NAD⁺-依赖的去乙酰化酶或III类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)[110]，组蛋白和NF-kB的乙酰化变化可被Rsv诱导[111,112]。最近的一项研究表明，Rsv可增强非诺贝特(一种SIRT1上调剂)诱导的foxo1去乙酰化的作用，从而上调SIRT1的表达[113]。一项研究也得出了类似的结论在活的有机体内该实验表明，rsv通过抑制衰老小鼠心脏的促凋亡信号传导，具有心脏病保护作用[114]。迄今为止，许多HDAC抑制剂已被开发为抗癌或预防癌症的药物[115,116]。然而，Rsv的调控可能是间接的，并且可能仅限于被sirtuins去乙酰化的靶分子。rsv诱导的信号部分影响营养相关信号通路[117]，其中乙酰辅酶a分子浓度的变化可能影响核蛋白(包括组蛋白)的乙酰化。因此，Rsv或sirtuin激活剂可能是一种新的表观遗传控制药物，可以应用于癌症治疗。

肿瘤缺氧诱导的TET酶失活可催化5-甲基胞嘧啶(5mC)的去甲基化，导致肿瘤抑制基因编码的启动子和增强子区域的超甲基化[118]。最近，对乳腺癌细胞的全基因组监测显示，在Rsv治疗的反应中，癌症相关基因的高甲基化和低甲基化都发生了[119,120]。在人肝癌细胞中，Rsv诱导了MAT2B该基因编码蛋氨酸腺苷转移酶2B[121]。因此，生产年代-腺苷蛋氨酸被广泛称为甲基供体分子，可能对染色体dna的甲基化有影响。研究了白色脂肪组织microRNA (miRNA)谱在Rsv治疗后的变化，并观察到甘油三酯代谢相关miRNA的上调[122]。在上调的miRNAs中，miR-593-5p具有下调SP1蛋白表达的独特作用，这表明Rsv可能通过改变细胞miRNA谱来影响基因表达。Rsv治疗可影响端粒酶和DNA甲基转移酶(DNMT)的活性，提示Rsv可诱导乳腺癌细胞的基因组维持信号[123]。我们之前报道了Rsv在HeLa S3细胞中诱导端粒酶活性[10]。对端粒与衰老风险及衰老相关疾病风险的关系进行了综述和讨论[124]。值得注意的是，端粒功能障碍损害线粒体，导致它们过度产生活性氧(ROS)[125]。因此，端粒既与基因组维持系统有关，又与线粒体通讯有关[126]。总的来说，rsv诱导的信号可能自发地与染色体的表观遗传改变联系在一起，以调节线粒体功能。

Rsv对代谢和线粒体的影响

各种应激，包括氧化应激和基因毒性应激，被认为是细胞衰老的主要原因[127]。尽管人们普遍认为癌症是由致癌驱动基因突变产生的，但包括细胞杂交实验在内的许多观察结果强烈表明，癌症起源于线粒体的代谢功能障碍[128]。此外，有研究表明，线粒体功能障碍轻微时，衰老和神经退行性变会受到线粒体缺陷的损害，但线粒体缺陷严重时，其影响就会变得有害[129]。最近的研究表明，Rsv可阻止胰腺β细胞[130]和神经元[131]中的氧化应激。Rsv不仅激活线粒体复合体I[48]，还激活AMPK[132,133]。然而，Rsv通过抑制氧化应激来防止内皮细胞功能障碍[134]。值得注意的是，线粒体未折叠蛋白反应(UPR)^太)，或线粒体保护性应激反应，由Rsv诱导[135,136]。普遍定期审议的激活可以促进寿命延长[137]。在造血干细胞中，在NRF1的帮助下，SIRT7影响UPR^太-介导的代谢检查点来调节衰老过程，这是由线粒体生物发生、呼吸和细胞增殖的损伤所定义的[138]。值得注意的是，SIRT7使GABPβ1去乙酰化，而GABPβ1是核编码线粒体功能相关基因的主要调节因子[139]。

线粒体功能障碍被认为是肿瘤发生的原因之一[70,71,140]。种系突变分析揭示了几个tca循环酶编码基因，包括跳频，SDHA至D,SDHAF2，均为肿瘤抑制基因[141]。复合物I组分NDUFV1在乳腺癌进展和转移中的重要作用已被证实[72]。此前，富马酸水合酶(FH)和琥珀酸脱氢酶(SDH)被认为是肿瘤抑制因子[142]。柠檬酸合成酶编码Cs基因将Warburg效应与肿瘤恶性联系起来[143]。代谢RNA-seq分析发现，与正常肾组织相比，透明细胞肾癌(ccRCC)中线粒体复合物1 - 4和Krebs循环相关基因表达下调[144]。此外，线粒体质量或活性的下降与衰老和相关疾病有关[41]。在这方面，线粒体代表了指导下一代抗癌/衰老治疗的最佳细胞器。Rsv上调原代成肌细胞的线粒体质量和ATP的产生[145]。线粒体是rsv诱导的信号传导的主要靶点这一假设也得到了人类线粒体功能相关基因5 '上游区域基因组序列监测的支持[36-38]。

一项全基因调查分析的结果有力地表明真核细胞的祖先通过内共生基因转移(endosymbiotic gene transfer, EGT)获得了原始a变形菌基因组，这可能是线粒体的起源[146]。另一种可能是，携带能量产生机制的线粒体的获得可能发生在其他祖先细菌的基因组整合之后[147]。因此，线粒体有自己的mtdna;然而，几乎所有(99%)的线粒体功能相关基因都存在于核基因组中[148]。值得注意的是，它们受到双向启动子的控制，双向启动子具有相同的ggaa基序[36]。线粒体功能相关基因与其他蛋白质编码基因头朝前定位的一个可能原因可能是，对于祖先真核生物来说，利用复制的ggaa基序作为标记将细菌dna整合到核基因组中是有利的。实际上，嘌呤-嘧啶序列不仅存在于基因的5 '侧区，也存在于重组位点，它们会影响DNA螺旋的构象[149]。因此，重复的ggaa基序可能是古代转座因子(te)的痕迹。在关于tf如何帮助te的整合的争论中，这是一个值得注意的话题[150]。的IFNG-responsive独联体-调控元件，包括含有GAS序列的重复GGAA (TTCC)基序，被认为是逆转录病毒增强子的残余物[32]。此外，近期研究表明，肿瘤细胞中tf的结合位点高度突变[151152]。因此，另一种解释是，祖先的真核细胞可能通过漫长的进化过程，在含有ggaa基序的重复位点(核切除修复受损的地方)优先获得外源基因。

我们已经报道了重复的ggaa基序在人类的启动子区域TP53[11]HELB[14]这些基因在HeLa S3细胞对Rsv的阳性反应中发挥了重要作用。该结果与先前的一项研究一致，该研究表明Rsv在几种人类癌细胞系中诱导生长停滞在s期[153]。考虑到含有重复ggaa基序的基因启动子可被Rsv上调，大多数线粒体功能相关因子编码基因的表达可能与编码dna修复相关因子的基因一起被Rsv诱导的信号同步调节。Rsv可能通过抑制增殖和改善线粒体功能来满足预期的新型抗癌/衰老药物的严格标准，以加强dna修复系统，与目前使用的抗癌药物相比，其不良副作用要少得多。

线粒体功能与基因组稳定性:有丝核通讯是一种基因组维持系统

细胞凋亡的执行是由线粒体介导的，以响应各种应激，包括dna损伤和免疫应激信号[154-156]。因此，有人提出线粒体是决定细胞死亡或存活的危险信号的主要调节器[157]。多项研究表明Rsv诱导或调节细胞凋亡[158]。多种机制参与了细胞凋亡的诱导，包括凋亡调节因子[159,160]和mirna[161]的调控。相反，Rsv通过抑制NF-kB信号通路对细胞凋亡产生负向作用[162]。Rsv对细胞凋亡的诱导或抑制可能取决于治疗的浓度或持续时间，或细胞内蛋白和RNA谱。对人类基因组DNA数据库的监测表明，在人类的5 ' -调控区域存在重复的ggaa基序PDCD1，DFFA，BCL2，FAS,FASL基因[27]。此外，重复的ggaa基序包含在双向启动子中，如ATG12 / AP3S1，APOPT1 / BAG5,HTRA2 / AUP1基因对[36]。虽然有报道称ETS2增加了脑和成纤维细胞的凋亡[163,164]，但与含GGAA (TTCC)基序序列结合的ETS家族蛋白基本上是负的凋亡调节因子[39,165]。这些观察结果表明，凋亡相关因子编码基因的表达受到ggaa重复序列的调节。因此，编码细胞凋亡执行和调节因子的基因在转录水平上受到Rsv的内在上调。然而，诱导细胞凋亡的偶发性或暂时性信号需要被sirtuins、NF-kB等蛋白或mirna调节的某些信号所避免。Rsv可能会同时撤销加速和减缓细胞凋亡的信号，最终使细胞达到决定自己命运的程度。

如前所述，端粒和线粒体相互沟通[126]。一些核dna修复因子被认为在mtdna的维持中发挥作用，而受损的mtdna反过来发出信号调节核转录[166]。最近在活的有机体内实验表明，mtDNA单倍型影响线粒体形态、功能和衰老参数，包括端粒长度和UPR^太[167]。核DNA损伤信号导致线粒体功能障碍加速衰老和衰老相关疾病(包括癌症)的机制已经在一篇综述中进行了研究[168]。这一过程可称为“有丝核通信”[169]。核dna修复系统需要有效工作以维持线粒体功能。鉴于变形菌被认为是线粒体的祖先，基因组的大小一定是通过将基因转移到祖先真核细胞的细胞核中而减小的。然而，线粒体需要照顾包含几乎所有必需的蛋白质编码基因的核dna。因此，线粒体可能已经形成了一个核基因组监测系统，特别是当DNA损伤信号被诱导时。监控dna修复/能量产生的系统可能是由NAD的平衡介导的⁺NADH /NADH比值，由细胞核、线粒体和细胞质中的多种酶调节[170]。在乳腺癌细胞中，BRCA1与PARP1串扰以维持稳定的DNA修复能力，这可能部分对NAD敏感⁺浓度[171]。我们可以把细胞核比作一个银行。我们(线粒体)可以方便地存钱(线粒体功能相关基因)，但在发生金融危机(DNA损伤)时需要小心。Rsv表示提醒，提醒我们将利息转到银行账户。

迈向以新概念为基础的抗癌/抗衰老药物的开发

在癌细胞中，糖酵解上调，而TCA循环下调[70,128]。因此，糖酵解/PDHK1/PARP抑制剂可能是针对癌细胞代谢开关的有效抗癌药物[172]。需要注意的是，辅酶Q (CoQ)可以改善线粒体功能[173]。Pdss2KO小鼠由于CoQ或泛素不足而携带复合物I-III和II-III功能障碍，表现出代谢改变和帕金森病样表型[174]。CoQ缺陷₁₀生物合成被认为是肾小球或肾脏疾病的可能原因之一[175]。我们证实了重复的ggaa基序5 ' -AAAGCTTCCGGGAGGAACTGGT-3 '存在于人类TSS附近PDSS2该基因编码戊烯基二磷酸酶合成酶亚基2，这表明Rsv间接影响CoQ的合成。这些观察结果表明，抗氧化剂，如CoQ₁₀和维生素C/E，将成为抗衰老相关疾病的主要药物，包括阿尔茨海默病[69176]。维生素E或生育三烯醇及其类似物靶向线粒体和免疫系统，使癌细胞死亡[177]。二甲双胍和雷帕霉素也有望成为有效抑制mTOR信号传导的新型抗癌/衰老药物[178]。许多靶向线粒体的化合物已经在临床试验中进行了测试[179]。

将基因表达载体引入细胞或编辑细胞基因组将是抗癌/衰老治疗的另一种方法。如上所述，Rsv可以适度上调多种重复的GGAA-motif驱动基因的表达，包括TP53提示ggaa基序结合蛋白的表达载体应作为研究的主要目标。此外，鉴于NAD的上调⁺/NADH比值改善线粒体功能，引入氧化还原反应相关基因可应用于癌症治疗。介绍LbNOX氧化酶（LbNOX)基因表达-编码NADH氧化酶-通过慢病毒载体进入HeLa细胞，改善由电子传递链(ETC)损伤引起的增殖和代谢缺陷，这与许多人类疾病有关[180]。例如，在不久的将来，基因组编辑的iPS细胞建立后的皮肤移植或直接基因转移可用于治疗包括黑色素瘤在内的皮肤病[181]。将线粒体或mtDNA转移到细胞中可能是治疗线粒体功能障碍相关疾病的另一种治疗策略[166,182,183]。如果这种疗法应用于卵母细胞或受精卵，原则上，癌症或衰老过程的风险可能从出生开始就大幅降低。然而，处理这些细胞需要仔细的伦理考虑和安全、严格的治疗和技术指南。

结束语

在本文中，我们主要关注线粒体功能与DNA修复系统之间的关系，并提出它们都可能在转录水平上受到Rsv的控制。尽管这些基因表达调控的分子机制尚不完全清楚，但一些证据表明它依赖于NAD⁺/NADH平衡或比例。

目前使用的抗癌药物，包括端粒酶抑制剂，都是为了杀死癌细胞而开发的。虽然免疫受体靶向药物已经应用于临床，但它们在攻击癌症方面是相似的。几乎所有的抗癌药物不仅能诱导恶性肿瘤细胞死亡，也能诱导正常健康细胞死亡。有时副作用严重到不容忽视。为了避免致命的副作用，需要对个体进行全基因组测序以发现对药物的敏感性，开发副作用监测系统，并改进治疗政策。这些繁重的任务是目前使用的大多数抗癌药物开发和创造的内在概念所必需的。

在不久的将来，必须开发和建立抗癌药物或治疗的新概念。这不是为了杀死癌细胞，而是为了迫使它们转化为正常的健康状态。天然化合物，如Rsv，或人工合成的化合物，改善线粒体功能和DNA修复系统，以增加NAD⁺/NADH水平，预期。或者，可以将特定的TF表达载体引入癌细胞，使其恢复线粒体和染色体完整的健康状态。体细胞可以通过引入Yamanaka因子获得多能性，这些因子都属于dna结合TF。这表明，在TF(s)的帮助下，癌症/肿瘤细胞可以被迫回到健康状态。基于这一新概念设计抗癌/肿瘤药物或基因转移载体将有助于预防衰老及其相关疾病，包括癌症。

致谢

我们感谢小川先生、滨田先生、Tabata先生、山本先生、草坂先生、中野先生和须藤先生出色的技术援助和讨论。

利益冲突声明

作者声明，本研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这可能被解释为潜在的利益冲突。

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