P2RX7信号通路相关基因的遗传多态性作为英夫利昔单抗抗克罗恩病反应和反应丧失的预测性生物标志物的证据

摘要

英夫利昔单抗(IFX)是一种嵌合抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体，对克罗恩病(CD)有治疗作用。为了确定与IFX效应相关的某些基因，以及预测IFX效应的生物标志物，我们对日本CD患者在治疗10周、1年和2年后，P2RX7信号通路相关的6个候选基因中的35个标签单核苷酸多态性(SNPs)与IFX反应之间的关联进行了研究。在每个IFX治疗期间，共有127例CD患者被分为有反应组和无反应组。比较三种不同遗传模型在治疗期间有应答者和无应答者的等位基因频率和每个标签SNP的基因分型。经统计学分析，rs11670259多态性为CARD8在治疗10周后，IFX的反应和主要无反应，以及该基因的多态性P2RX7，CARD8,CASP1独立影响IFX治疗1年后的反应和继发性反应丧失。随后，以相关标记snp为生物标志物，进行基因检测，揭示其多态性CARD8以及组合多态性P2RX7而且CASP1分别作为预测治疗10周和1年后IFX反应的生物标志物是有用的。因此,CARD8是ifx相关基因，并且P2RX7，CARD8,CASP1日本乳糜泻患者治疗1年后发现ifx相关基因。因此，P2RX7信号通路中的这些基因可能成为新的治疗药物的潜在靶点，以对抗乳糜泻患者对IFX的原发性无应答和继发性应答丧失。

关键字

P2RX7信号通路，单核苷酸多态性，英夫利昔单抗，药物责任基因，克罗恩病，候选基因相关性研究，dna生物标志物

缩写

ASC:与凋亡相关的含有卡片的斑点状蛋白;ATI: IFX抗体;CARD8: caspase招募域蛋白8;CASP1:半胱天冬酶1;CD:克罗恩病;CDAI:克罗恩病活动指数;HWE:哈迪温伯格平衡;IFX:英夫利昔单抗;IL:白介素;NF-kB:核因子kappa-B; NLRP3: NLR family pyrin domain-containing 3; P2RX7: purinergic receptor P2X, ligand-gated ion channel, 7; SNPs: single nucleotide polymorphisms; TNF-α anti-tumor necrosis factor-alpha; TNFR: TNF receptor

简介

克罗恩病(Crohn’s disease, CD)的病理生理特征是胃肠道肉芽肿性炎症，黏膜免疫系统和炎症反应均出现功能障碍。虽然CD的病因尚不清楚，但由于CD是多因素疾病之一，其发病有许多遗传和环境因素的影响[1-3]。由于尚未建立CD的基本治疗方法，CD的治疗方法是根据病变的部位、炎症的程度、对过去治疗的反应以及有无并发症来确定的，以便尽早诱导缓解[4]。

英夫利昔单抗(Infliximab, IFX)是一种嵌合抗肿瘤坏死因子-α (TNF-α)单克隆抗体，用于中重度疾病活动度的CD患者[4-6]。一项使用5mg /kg静脉输注IFX (ACCENT I)的随机临床试验显示，58%的患者在治疗2周后对IFX有良好的反应。然而，在2周后有反应的患者中，22%的患者在治疗期[7]54周时停止维持治疗。因此，对CD治疗药物的反应以及对CD发病的易感性是一个多因素的综合体。

　 Some association studies using single nucleotide polymorphisms (SNPs) have shown the possible IFX-related genes for rheumatoid arthritis, such as TNF receptor (TNFR) superfamily member 1B [8], Fc gamma receptors IIA and IIIA [9], AFF3 [10], CD226 [10], protein tyrosine phosphatase receptor type C [11], and p38 mitogen-activated protein kinase [12]. While, our previous study has reported that the polymorphisms ofIL17F而且TRAF3IP2与日本[13]型CD患者治疗1年后对IFX的反应相关。作为结果，我们接下来重点研究了嘌呤能受体P2X，配体门控离子通道7 (P2RX7/P2RX7)信号通路，通过另一种非肿瘤坏死因子依赖的炎症信号通路与肠道炎症相关。

P2RX7是一种配体门控的膜离子通道，在血管反应性、细胞凋亡、细胞因子分泌、组织炎症[14]等多种细胞功能中起着至关重要的作用。这种嘌呤能受体在外周巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞、红细胞、成纤维细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞、雪旺细胞和树突状细胞中表达，并被高浓度的细胞外ATP[15]激活，从而打开离子通道，随后导致Ca的内流^{2 +}和K的流出⁺．胞质钙含量增加^{2 +}细胞内K值随之降低⁺激活caspase招募结构域蛋白8 (CARD8/CARD8)， NLR家族含吡啶结构域3 (NLRP3/NLRP3)，凋亡相关的含有卡片的斑点样蛋白(ASC/PYCARD)和caspase 1 (CASP1/CASP1)[16]，从而导致炎症因子的释放，包括白细胞介素(IL)-1β (IL1B/IL1B)[16,17]， IL-2、IL-4、IL-6、IL-13和IL-18 (IL18)[17]，以及其他炎症介质，如一氧化氮合酶、环氧化酶-2、TNF-α[18]、磷脂酶d、磷脂酶A₂核因子kappa-B (NF-kB)[19]和丝裂原活化蛋白激酶。由于P2RX7信号通路通过这些细胞因子和介质的分泌调节炎症反应，P2RX7拮抗剂可用于治疗炎症性肠病[20]。此外，IL-1β的产生减少caspase1-缺乏的小鼠以及P2RX7有缺陷的小鼠(研讨会)。此外,NLRP3而且CARD8是CD[24]发病的易感基因。肥大细胞的数量P2RX7在CD患者的结肠中增加，肠道炎症被抗p2rx7抗体[25]的治疗所抑制。

因此我们推测，不仅TNFR信号通路的激活，P2RX7信号通路的激活也可能是导致CD患者肠道炎症的原因之一。在基因背景下，通过激活P2RX7信号通路，炎性细胞因子和介质的产生升高，可能导致慢性肠道炎症过程的延续，从而可能导致对IFX的反应丧失。因此，我们对6个靶基因的多态性进行了相关性研究(P2RX7，CARD8，PYCARD，CASP1，IL1B,IL18)参与P2RX7信号通路，以及IFX在日本CD患者短、中、长治疗期的治疗效果。本研究的另一个目的是研究相关的多态性是否可以作为新的遗传生物标记，通过基因检测来预测每个时期IFX的应答或应答丧失。

患者和方法

病人

在本研究中，从2004年到2012年，在三家综合医院，即大分红十字医院、长崎港医学中心城市医院或长崎大学医院，登记了127名无相关关系的日本CD患者，并接受IFX治疗。

该研究方案得到了大分红十字医院、长崎港医疗中心城市医院、长崎大学人类基因组和基因分析伦理委员会的批准。所有患者均获得书面知情同意。

IFX治疗效果的定义:由于较高的克罗恩病活动指数(Crohn’s disease activity index, CDAI)超过150被认为是活动期CD患者[26]，IFX应答者被定义为在每个治疗期间CDAI下降小于150并且临床表现、实验室数据和/或内镜检查结果有所改善的患者。对IFX无反应者定义为CDAI值无变化或疾病活动无任何加重的人。

研究设计

所有入组患者在治疗10周后进行分析。在127名CD患者中，有116名患者在治疗1年后被分析，因为他们在治疗10周后对IFX有反应。因此，11例患者表明IFX基本无反应。同样，在116例患者中，97例患者在1年治疗后对IFX有反应，在2年治疗后进行分析。因此，19例患者在治疗1年后提示对IFX的二次反应丧失。本研究结束时各组患者的临床特点见表1。

特征	CD患者数(%)
特征	急救员	无
10周(n= 127)
人数(%)	116 (91.3)	11 (8.7)
年龄，平均±SD(年)	35.2±11.8	35.3±11.8
男/女(%)	67/49 (57.8/42.2)	10/1 (90.9/9.1)
1年(n= 116)
人数(%)	97 (83.6)	19日(16.4)
年龄，平均±SD(年)	35.2±11.9	35.6±11.7
男/女(%)	56/41 (57.7/42.3)	11/8 (57.9/42.1)
2年(n= 97)
人数(%)	82 (84.5)	15 (15.5)
年龄，平均±SD(年)	35.1±11.9	35.3±11.8
男/女(%)	48/34 (58.5/41.5)	8/7 (53.3/46.7)

表1。对IFX有反应与无反应的CD患者特点比较。(IFX,英夫利昔单抗;CD,克罗恩病;SD,标准差)。

候选基因标签snp的选择:筛选出的参与P2RX7信号通路的6个候选基因包括P2RX7(OMIM #602566)位于12q24.31;CARD8(OMIM #609051)位于19q13.33;PYCARD(OMIM #606838)位于16p11.2;CASP1(OMIM #147678)位于11q22.3;IL18(OMIM #600953)位于11q23.1，和IL1B(OMIM #147720)位于2q14.1。

获取目标基因的snp信息，选择候选标签snp，确定基因型标签snp的方法与之前报道的相同[13,27,28]。基因分型标记snp在候选基因中的基因结构和位置如图1所示。

候选基因的标签snp基因分型:对每个患者提取的基因组DNA进行遗传分析，并对6个基因中的35个标签snp进行pcr -限制性片段长度多态性、pcr -直接DNA测序或基于探针的高分辨率熔融法进行基因分型，方法与之前报道的相同[13,27,28]。每个SNP的引物集序列、退火温度、循环数、限制性内切酶和遗传分析方法信息如表2所示。

基因	标记SNP	主要>次要	引物序列(5′~ 3′)		退火温度(°C)	周期数	分析方法(限制性内切酶)
基因	标记SNP	主要>次要	向前	反向	退火温度(°C)	周期数	分析方法(限制性内切酶)
P2RX7	rs684201	G >	ATCTGATTTCCCCCACCAAC	GACTGGGAGCTTCCATTATGC	55	30.	PCR-RFLP (BsrD I)
	rs656612	> C	GCAATTGCTGACCCCCTATT	CAACAGCTTGGTGGTCACAG	56	30.	PCR-RFLP (Cac8我)
	rs11065450	C >	GTGCCGGGTTCTGTTCTTAG	GCTTGGGTCTCCTGTTGTGT	57	50	PCR-HRM
	rs1718125	G >	GGCTGGTGCTCTTTGGTAGA	GGGTGAGATCCAGGAGATGA	57	30.	PCR-RFLP (Bsh1236我)
	rs1186055	G > T	GAAGATCTGGGGGAAGGAAG	GCTTGGCACAAACTAGTATCTCTGG	56	50	PCR-HRM
	rs208296	C > T	AGCCATTTTCCCAAGGACAC	GGGGGAAGGAAGTTTTCTCA	55	30.	PCR-RFLP (在动态我)
	rs11065464	C >	GGCAAGCAACTCCCTGAACT	GGCATTTACTGTGGCACCTC	58	30.	PCR-RFLP (美3)
	rs208307	G > C	TGGGACACTGTGGATTCTGA	AGGAGGCAGTGATCATTTGG	55	30.	PCR-RFLP (HpyCH4 V)
	rs7958311	G >	AACGGTGATGTGTCCCAGAC	CCACTGGGTGAGTTTGACCT	57	30.	PCR-RFLP (霍英东我)
	rs1653609	> C	CACCCATAATTCCCCTACCC	AGAATTTTGAGTGGCTGTGG	54	30.	PCR-RFLP (Mbo我)
	rs3751143	T > G	TGTCTGGACAGGACCAGCTT	TTCCTGGACAACCAGAGGAG	59	30.	PCR-RFLP (铁道我)
CARD8	rs1971783	T > C	CCAATAGCTTATATGCCCAGAAGG	CAGGTGAACACTCCAGCAAAT	55	30.	PCR-RFLP (Bsa我)
	rs4389238	C > T	AATAGGGTTCGCGCTCCTAC	TGCCCAGGAAGAAGGACATA	57	30.	PCR-RFLP (能力我)
	rs4802448	G >	ACAGGTGCTGTTGGGATACAG	TCCAGTCCTCAGCAAATGGT	57	50	PCR-HRM
	rs4802449	G >	ACTTGACCACACCTGGGAAG	GCTACCCGAATCCATAGCAA	57	30.	PCR-RFLP (Dde我)
	rs10418189	G >	ACAGCGCATCCCAGATCAT	ACCTCAAGGGCATAGACTGCT	57	30.	PCR-direct DNA测序
	rs2043211	> T	CCCCTGAGTTCGATGAAAAA	TAGGGGCCTGAGGAATGACT	53	30.	PCR-RFLP (Mbo我)
	rs16981845	T > C	CTCAGACTCCCATGACTCTTTCTT	TCACTAATGCCCTGCAATCC	55	30.	PCR RFLP (Hsp92(二)
	rs11670259	C > T	CCATGGGAGTTTTCCCTTCA	CCGAGACGGTGAGTGACTTT	56	50	PCR-HRM
	rs12984929	G > T	CCAACCTGACAGAGGCAAAA	GAGGGTGGACACATACATTCG	56	30.	PCR-RFLP (欣c(二)
	rs11672725	C > T	CCCTGGCCCAGAGAAATAAT	CGCAGGCTGTGAGAAGCATA	56	50	PCR-HRM
	rs6509368	G >	TCAACCAGCTTATCTGAATGTTAGC	GTTGACCATGTTCCGCAAA	55	30.	PCR-RFLP (阿发我)
	rs1972619	G >	TGGAAGCATTGTGTGTGTGTG	ACTGTGTTTGGGGAGCAGAC	56	30.	PCR-RFLP (Hpy8我)
PYCARD	rs8056505	T > C	AGGGGAGCCAGAATTTGATC	CCTCCACCACACACAGCTAT	56	30.	PCR-RFLP (HpyCH4(四)
CASP1	rs2282659	> G	GGAGCGGGGTGAAACTAAAT	CCACAATGGGCTCTGTTTTT	54	30.	PCR-RFLP (禁止(二)
IL18	rs5744247	C > G	GAGAAAGAGGGCCACCAAAT	TGGCCTAGTACTGAACTGAATC	54	30.	PCR-RFLP (请耐心我)
	rs2043055	> G	CCTCCACCTGAAAGCCAAT	TCCTGGGAGGATCTTTCTGA	55	30.	PCR-RFLP (Rsa我)
	rs7106524	G >	GTGGCTGAACTCACCACAGA	CTTTCAGGCCAGGTGCACTA	57	50	PCR-HRM
	rs360717	C > G	CCATGGCTGACTTTCCAAAT	GCACAGAGCCCCAACTTTTA	54	30.	PCR-RFLP (Aci我)
IL1B	rs1143643	G >	AAAAGCCCCTGGAAACTAGG	CACATGATCAGGAGCCAGAC	54	50	PCR-HRM
	rs1143633	> G	TGTTCTTAGCCACCCCACTC	TCCATATCCTGTCCCTGGAG	56	30.	PCR-RFLP (有趣的4 h I)
	rs3136558	T > C	GGTGTCAGAAAGCCCACATT	GAGGAGGAAAGGGCTTGAAA	55	30.	PCR-RFLP (Mbo我)
	rs1143630	C >	AGGTGGGGCATGTACAAAAA	AGATTATCCCTCTCTGAAGCTC	54	50	PCR-HRM
	rs16944	G >	GCCCTCCCTGTCTGTATTGA	AGGCACTTTGCTGGTGTCTC	56	30.	PCR-RFLP (艾娃我)
	rs1143623	G > C	ATCAGAAGGCTGCTTGGAGA	AAACCTTGCTCCTCCTGGTT	56	30.	PCR-RFLP (疯牛病D I)

表2。候选基因中标签SNP的基因分型信息(SNP，单核苷酸多态性;3’utr, 3 '非翻译区;聚合酶链反应;RFLP，限制性片段长度多态性;HRM，高分辨率熔化)。

统计分析

比较临床特征、偏离哈迪-温伯格平衡(Hardy-Weinberg equilibrium, HWE)的显著性、等位基因和基因型的频率、后续的多元回归分析以及基因检验的统计值，方法与之前报道的相同[13,27,28]。

结果

比较各组对IFX有反应与无反应患者的临床特点

两组患者治疗10周后对IFX有反应者与无反应者的临床特征进行比较分析，性别差异有统计学意义。IFX无反应的男性患者比例高于有反应的男性患者(90.9% vs. 57.8%，P= 0.049;表1)，由此表明男性在治疗10周后对IFX失去反应。相反，女性在治疗10周后表明对IFX有反应。然而，在其他组中，对IFX有反应和无反应的患者在平均年龄和性别上没有显著差异。

治疗10周后标记snp与IFX反应的关系

检测治疗10周后IFX有应答者和无应答者各基因标签snp的次要等位基因和基因型的频率和分布情况(表3)CARD8，被排除在后续的分析中，因为它们不在HWE中。

基因	标记SNP (主要>次要)	基因型	CD患者数(%)		继承模型*	P价值	或	95%可信区间
基因	标记SNP (主要>次要)	基因型	急救员（n= 116)	无（n= 11)	继承模型*	P价值	或	95%可信区间
P2RX7	rs684201	加	0.211	0.182	等位基因	1.000	1.205	0.390 - -3.724
	G >	G / G	72 (62.1)	7 (63.6)
		G /	39 (33.6)	4 (36.4)	占主导地位的	1.000	1.069	0.296 - -3.864
		/一个	5 (4.3)	0 (0)	隐性	1.000	1.135	0.059 - -21.87
	rs656612	加	0.306	0.409	等位基因	0.320	0.637	0.260 - -1.558
	> C	/一个	52 (48.8)	3 (27.3)
		A / C	57 (49.1)	7 (63.6)	占主导地位的	0.347	0.462	0.117 - -1.828
		C / C	7 (6.0)	1 (9.1)	隐性	0.526	0.642	0.072 - -5.757
	rs11065450	加	0.332	0.409	等位基因	0.465	0.718	0.294 - -1.752
	C >	C / C	51 (44.0)	3 (27.3)
		C /一个	53 (45.7)	7 (63.6)	占主导地位的	0.352	0.478	0.121 - -1.894
		/一个	12 (10.3)	1 (9.1)	隐性	1.000	1.154	0.136 - -9.814
	rs1718125	加	0.263	0.273	等位基因	0.921	0.951	0.356 - -2.541
	G >	G / G	63 (54.3)	5 (45.5)
		G /	45 (38.8)	6 (54.5)	占主导地位的	0.754	0.701	0.203 - -2.427
		/一个	8 (6.9)	0 (0)	隐性	1.000	1.802	0.097 - -33.31
	rs1186055	加	0.392	0.590	等位基因	0.070	0.447	0.184 - -1.088
	G > T	G / G	42 (36.2)	1 (9.1)
		G / T)	57 (49.1)	7 (63.6)	占主导地位的	0.097	0.176	0.022 - -1.425
		T / T	17 (14.7)	3 (27.3)	隐性	0.378	0.458	0.110 - -1.900
	rs208296	加	0.319	0.318	等位基因	0.994	1.004	0.393 - -2.566
	C > T	C / C	51 (44.0)	4 (36.4)
		C / T	56 (48.3)	7 (63.6)	占主导地位的	0.756	0.728	0.202 - -2.625
		T / T	9 (7.8)	0 (0.0)	隐性	1.000	2.033	0.111 - -37.27
	rs11065464	加	0.237	0．045	等位基因	0.055	6.527	0.858 - -49.51
	C >	C / C	67 (57.8)	10 (90.9)
		C /一个	43 (37.1)	1 (9.1)	占主导地位的	0.049	7.315	0.906 - -59.17
		/一个	6 (5.2)	0 (0.0)	隐性	1.000	1.353	0.071 - -25.61
	rs208307	加	0.147	0.318	等位基因	0.205	0.536	0.201 - -1.425
	G > C	G / G	86 (74.1)	6 (54.5)
		G / C	26日(22.4)	3 (27.3)	占主导地位的	0.174	0.419	0.119 - -1.472
		C / C	4 (3.4)	2 (18.2)	隐性	0.085	0.161	0.026 - -1.000
	rs7958311	加	0.349	0.182	等位基因	0.156	2.414	0.790 - -7.375
	G >	G / G	53 (45.7)	8 (72.7)
		G /	45 (38.8)	2 (18.2)	占主导地位的	0.117	3.170	0.800 - -12.55
		/一个	18 (15.5)	1 (9.1)	隐性	1.000	1.837	0.221 - -15.24
	rs1653609	加	0.280	0.364	等位基因	0.408	0.681	0.273 - -1.700
	> C	/一个	59 (50.9)	4 (36.4)
		A / C	49 (42.2)	6 (54.5)	占主导地位的	0.530	0.552	0.153 - -1.988
		C / C	8 (6.9)	1 (9.1)	隐性	0.570	0.741	0.084 - -6.536
	rs3751143	加	0.319	0.455	等位基因	0.196	0.562	0.232 - -1.361
	T > G	T / T	54 (46.6)	2 (27.3)
		T / G	50 (43.1)	6 (54.5)	占主导地位的	0.343	0.431	0.109 - -1.705
		G / G	12 (10.3)	2 (18.2)	隐性	0.348	0.519	0.100 - -2.689
CARD8	rs1971783	加	0.478	0.455	等位基因	0.830	1.101	0.458 - -2.648
	T > C	T / T	28日(24.1)	3 (27.3)
		T / C	65 (56.0)	6 (54.5)	占主导地位的	0.729	1.179	0.293 - -4.748
		C / C	23日(19.8)	2 (18.2)	隐性	1.000	1.113	0.225 - -5.507
	rs4389238	加	0.297	0.182	等位基因	0.328	1.905	0.622 - -5.834
	C > T	C / C	56 (48.3)	7 (63.6)
		C / T	51 (44.0)	4 (36.4)	占主导地位的	0.364	1.875	0.521 - -6.752
		T / T	9 (7.8)	0 (0)	隐性	1.000	2.033	0.111 - -37.03
	rs4802448	加	0.310	0.227	等位基因	0.478	1.530	0.543 - -4.308
	G >	G / G	58 (50.0)	7 (63.6)
		G /	44 (37.9)	3 (27.3)	占主导地位的	0.531	1.750	0.486 - -6.301
		/一个	14 (12.1)	1 (9.1)	隐性	1.000	1.372	0.163 - -11.55
	rs4802449	加	0.220	0.455	等位基因	0.014	0.338	0.138 - -0.827
	G >	G / G	70 (60.3)	3 (27.3)
		G /	41 (35.3)	6 (54.5)	占主导地位的	0.053	0.246	0.062 - -0.978
		/一个	5 (4.3)	2 (18.2)	隐性	0.113	0.203	0.034 - -1.196
	rs10418189	加	0.474	0.318	等位基因	0.161	1.932	0.760 - -4.914
	G >	G / G	31 (26.7)	5 (45.5)
		G /	60 (51.7)	5 (45.5)	占主导地位的	0.291	2.285	0.651 - -8.026
		/一个	25 (21.6)	1 (9.1)	隐性	0.459	2.747	0.335 - -22.47
	rs16981845	加	0.034	0.136	等位基因	0.001	0.032	0.007 - -0.130
	T > C	T / T	108 (93.1)	8 (72.7)
		T / C	8 (6.9)	3 (27.3)	占主导地位的	0.055	0.198	0.044 - -0.894
		C / C	0 (0)	0 (0)	隐性	-	-	-
	rs11670259	加	0.172	0.364	等位基因	0.029	0.365	0.143 - -0.927
	C > T	C / C	79 (68.1)	4 (36.4)
		C / T	34 (29.3)	6 (54.5)	占主导地位的	0.047	0.268	0.074 - -0.971
		T / T	3 (2.6)	1 (9.1)	隐性	0.307	0.265	0.025 - -2.794
	rs12984929	加	0.349	0.500	等位基因	0.159	0.536	0.223 - -1.291
	G > T	G / G	52 (44.8)	2 (18.2)
		G / T)	47 (40.5)	7 (63.6)	占主导地位的	0.115	0.274	0.057 - -1.322
		T / T	17 (14.7)	2 (18.2)	隐性	0.669	0.773	0.153 - -3.890
	rs11672725	加	0.190	0.318	等位基因	0.150	0.502	0.193 - -1.304
	C > T	C / C	74 (63.8)	5 (45.5)
		C / T	40 (34.5)	5 (45.5)	占主导地位的	0.330	0.473	0.136 - -1.644
		T / T	2 (1.7)	1 (9.1)	隐性	0.240	0.175	0.015 - -2.107
	rs6509368	加	0.388	0.273	等位基因	0.287	1.690	0.638 - -4.480
	G >	G / G	47 (40.5)	5 (45.5)
		G /	48 (41.4)	6 (54.5)	占主导地位的	0.758	1.223	0.353 - -4.243
		/一个	21日(18.1)	0 (0)	隐性	0.209	5.178	0.293 - -91.37
PYCARD	rs8056505	加	0.159	0.136	等位基因	1.000	1.202	0.338 - -4.268
	T > C	T / T	82 (70.2)	8 (72.7)
		T / C	31 (26.7)	3 (27.3)	占主导地位的	1.000	1.106	0.277 - -4.421
		C / C	3 (2.6)	0 (0)	隐性	1.000	0.709	0.034 - -14.61
CASP1	rs2282659	加	0.273	0.364	等位基因	0.358	0.652	0.261 - -1.630
	> G	/一个	59 (50.9)	3 (27.3)
		A / G	51 (44.0)	8 (72.7)	占主导地位的	0.207	0.362	0.092 - -1.434
		G / G	6 (5.2)	0 (0)	隐性	1.000	1.353	0.070 - -25.61
IL18	rs5744247	加	0.440	0.364	等位基因	0.492	1.373	0.555 - -3.399
	C > G	C / C	34 (29.3)	6 (54.5)
		C / G	62 (53.4)	2 (18.2)	占主导地位的	0.099	2.894	0.827 - -10.12
		G / G	20 (17.2)	3 (27.3)	隐性	0.418	0.556	0.135 - -2.279
	rs2043055	加	0.414	0.364	等位基因	0.648	1.235	0.499 - -3.060
	> G	/一个	39 (33.6)	5 (45.5)
		A / G	58 (50.0)	4 (36.4)	占主导地位的	0.512	1.645	0.472 - -5.731
		G / G	19日(16.4)	2 (18.2)	隐性	1.000	0.881	0.176 - -4.405
	rs7106524	加	0.414	0.364	等位基因	0.648	1.235	0.499 - -3.060
	G >	G / G	38 (32.8)	4 (36.4)
		G /	60 (51.7)	6 (54.5)	占主导地位的	0.752	1.173	0.323 - -4.254
		/一个	18 (15.5)	1 (9.1)	隐性	1.000	1.837	0.221 - -15.24
	rs360717	加	0.121	0.227	等位基因	0.179	0.467	0.160 - -1.364
	C > G	C / C	89 (76.7)	6 (54.5)
		C / G	26日(22.4)	5 (45.5)	占主导地位的	0.143	0.364	0.103 - -1.287
		G / G	1 (0.9)	0 (0)	隐性	1.000	0.299	0.011 - -7.768
IL1B	rs1143643	加	0.422	0.545	等位基因	0.266	0.609	0.253 - -1.468
	G >	G / G	38 (32.8)	1 (9.1)
		G /	58 (50.0)	8 (72.7)	占主导地位的	0.171	0.205	0.025 - -1.663
		/一个	20 (17.2)	2 (18.2)	隐性	1.000	0.937	0.188 - -4.673
	rs1143633	加	0．405	0.545	等位基因	0.202	0.568	0.236 - -1.367
	> G	/一个	38 (32.8)	2 (18.2)
		A / G	62 (53.4)	6 (54.5)	占主导地位的	0.500	0.456	0.094 - -2.216
		G / G	16 (13.8)	3 (27.3)	隐性	0.213	0.427	0.102 - -1.779
	rs3136558	加	0.491	0.364	等位基因	0.252	1.691	0.683 - -4.184
	T > C	T / T	27日(23.3)	4 (36.4)
		T / C	64 (55.2)	6 (54.5)	占主导地位的	0.461	1.884	0.512 - -6.925
		C / C	25 (21.6)	1 (9.1)	隐性	0.459	2.747	0.335 - -22.47
	rs1143630	加	0.151	0.273	等位基因	0.138	0.474	0.173 - -1.294
	C >	C / C	84 (72.4)	7 (63.6)
		C /一个	29 (25.0)	2 (18.2)	占主导地位的	0.505	0.667	0.183 - -2.432
		/一个	3 (2.6)	2 (18.2)	隐性	0.059	0.119	0.018 - -0.810
	rs16944	加	0.427	0.682	等位基因	0.022	0.347	0.136 - -0.884
	G >	G / G	38 (32.8)	0 (0)
		G /	57 (49.1)	7 (63.6)	占主导地位的	0.033	0.089	0.005 - -1.545
		/一个	21日(18.1)	4 (36.4)	隐性	0.225	0.387	0.104 - -1.443
	rs1143623	加	0.336	0.636	等位基因	0.005	0.289	0.116 - -0.719
	G > C	G / G	52 (44.8)	1 (9.1)
		G / C	50 (43.1)	6 (54.5)	占主导地位的	0.025	0.123	0.015 - -0.993
		C / C	14 (12.1)	4 (36.4)	隐性	0.050	0.240	0.062 - -0.926

表3。CD患者治疗10周后IFX有反应者与无反应者三种遗传模型的等位基因和基因型比较

*等位基因:等位基因模型;显性:次要等位基因显性模式;隐性:次要等位基因隐性模式。(IFX,英夫利昔单抗;CD,克罗恩病;SNP，单核苷酸多态性;或者,比值比;CI,置信区间;MAF，次要等位基因频率)。

一个杂合子C/T基因型和一个小纯合子T/T基因型rs11670259的频率CARD8在次要等位基因显性模型中，有应答者的发病率显著低于无应答者(31.9% vs. 63.6%，P= 0.047，或= 0.268;表3)，因此表明治疗10周后IFX反应损失约3.7倍。反之，拥有一个主要纯合的C/C基因型rs11670259 inCARD8IFX的反应约为3.7倍。

此外，一个杂合子G/C基因型和一个小纯合子C/C基因型rs1143623的频率IL1B在次要等位基因显性模型中，有应答者的发病率显著低于无应答者(55.2% vs. 90.9%，P= 0.025，或= 0.123;表3)，表明该基因型与IFX反应损失约8.1倍相关。反之，拥有一个主要纯合子G/G基因型rs1143623在IL1B治疗10周后，IFX的反应为8.1倍。

治疗10周后，有反应者和无反应者的其他等位基因和基因型的标记snp频率无显著差异。

治疗1年后标记snp与IFX反应的关联

在治疗1年后，我们鉴定了每个基因标签snp的次要等位基因和基因型的频率和分布，并比较了IFX应答者和无应答者之间的差异(表4)。

基因	标记SNP (主要>次要)	基因型	CD患者数(%)		继承模型*	P价值	或	95%可信区间
基因	标记SNP (主要>次要)	基因型	急救员（n= 97)	无（n= 19)	继承模型*	P价值	或	95%可信区间
P2RX7	rs684201	加	0.222	0.158	等位基因	0.379	1.519	0.596 - -3.870
	G >	G / G	59 (60.8)	13 (68.4)
		G /	33 (34.0)	6 (31.6)	占主导地位的	0.533	1.395	0.488 - -3.987
		/一个	5 (5.2)	0 (0)	隐性	0.590	2.319	0.123 - -43.72
	rs656612	加	0.320	0.237	等位基因	0.312	1.514	0.676 - -3.390
	> C	/一个	41 (42.3)	11 (57.9)
		A / C	50 (51.5)	7 (36.8)	占主导地位的	0.210	1.878	0.694 - -5.084
		C / C	6 (6.2)	1 (5.3)	隐性	1.000	1.187	0.135 - -10.46
	rs11065450	加	0.361	0.184	等位基因	0.035	2.500	1.046 - -5.974
	C >	C / C	39 (40.2)	12 (63.2)
		C /一个	46 (47.4)	7 (36.8)	占主导地位的	0．065	2.550	0.922 - -7.047
		/一个	12 (12.4)	0 (0)	隐性	0.211	5.702	0.323 - -100.6
	rs1718125	加	0.273	0.211	等位基因	0.422	1.410	0.608 - -3.270
	G >	G / G	51 (52.6)	12 (63.2)
		G /	39 (40.2)	6 (31.6)	占主导地位的	0.397	1.546	0.561 - -4.261
		/一个	7 (7.2)	1 (5.3)	隐性	1.000	1.400	0.162 - -12.09
	rs1186055	加	0.392	0.395	等位基因	0.973	0.988	0.485 - -2.012
	G > T	G / G	36 (37.1)	6 (31.6)
		G / T)	46 (47.4)	11 (57.9)	占主导地位的	0.646	0.782	0.273 - -2.238
		T / T	15 (15.5)	2 (10.5)	隐性	0.735	1.555	0.325 - -7.435
	rs208296	加	0.340	0.211	等位基因	0.117	1.933	0.839 - -4.454
	C > T	C / C	40 (41.2)	11 (57.9)
		C / T	48 (49.5)	8 (42.1)	占主导地位的	0.181	1.959	0.723 - -5.308
		T / T	9 (9.3)	0 (0)	隐性	0.352	4.186	0.234 - -75.06
	rs11065464	加	0.247	0.184	等位基因	0.402	1.456	0.602 - -3.520
	C >	C / C	54 (55.7)	13 (68.4)
		C /一个	38 (39.2)	5 (26.3)	占主导地位的	0.304	1.725	0.606 - -4.916
		/一个	5 (5.2)	1 (5.3)	隐性	1.000	0.978	0.108 - -8.881
	rs208307	加	0.155	0.105	等位基因	0.616	1.555	0.514 - -4.704
	G > C	G / G	70 (72.2)	16 (84.2)
		G / C	24 (24.7)	2 (10.5)	占主导地位的	0.393	2.057	0.555 - -7.628
		C / C	3 (3.1)	1 (5.3)	隐性	0.516	0.574	0.057 - -5.838
	rs7958311	加	0.361	0.289	等位基因	0.399	1.386	0.648 - -2.962
	G >	G / G	41 (42.3)	12 (63.2)
		G /	42 (43.3)	3 (15.8)	占主导地位的	0.095	2.341	0.848 - -6.464
		/一个	14 (14.4)	4 (21.1)	隐性	0.492	0.633	0.183 - -2.185
	rs1653609	加	0.294	0.211	等位基因	0.296	1.560	0.674 - -3.610
	> C	/一个	46 (47.4)	13 (68.4)
		A / C	45 (46.4)	4 (21.1)	占主导地位的	0.094	2.402	0.844 - -6.840
		C / C	6 (6.2)	2 (10.5)	隐性	0.616	0.560	0.104 - -3.013
	rs3751143	加	0.289	0.474	等位基因	0.025	0.451	0.222 - -0.916
	T > G	T / T	47 (48.5)	7 (36.8)
		T / G	44 (45.5)	6 (31.6)	占主导地位的	0.354	0.621	0.225 - -1.710
		G / G	6 (6.2)	6 (31.6)	隐性	0.001	0.143	0.040 - -0.510
CARD8	rs1971783	加	0.490	0.421	等位基因	0.439	1.319	0.653 - -2.665
	T > C	T / T	21日(21.6)	7 (36.8)
		T / C	57 (58.8)	8 (42.1)	占主导地位的	0.157	2.111	0.739 - -6.031
		C / C	19日(19.6)	4 (21.1)	隐性	1.000	0.913	0.272 - -3.068
	rs4389238	加	0.268	0.447	等位基因	0.027	0.452	0.222 - -0.924
	C > T	C / C	52 (53.6)	4 (21.1)
		C / T	38 (39.2)	13 (68.4)	占主导地位的	0.012	0.231	0.071 - -0.746
		T / T	7 (7.2)	2 (10.5)	隐性	0.640	0.661	0.126 - -3.459
	rs4802448	加	0.309	0.316	等位基因	0.937	0.970	0.459 - -2.051
	G >	G / G	48 (49.5)	10 (52.6)
		G /	38 (39.2)	6 (31.6)	占主导地位的	0.802	1.134	0.424 - -3.036
		/一个	11 (11.3)	3 (15.8)	隐性	0.699	0.682	0.171 - -2.722
	rs4802449	加	0.216	0.237	等位基因	0.782	0.890	0.391 - -2.026
	G >	G / G	60 (61.9)	10 (52.6)
		G /	32 (33.0)	9 (47.4)	占主导地位的	0.452	0.685	0.255 - -1.843
		/一个	5 (5.2)	0 (0)	隐性	0.590	2.319	0.123 - -43.72
	rs10418189	加	0.479	0.447	等位基因	0.718	1.137	0.566 - -2.288
	G >	G / G	25 (25.8)	6 (31.6)
		G /	51 (52.6)	9 (47.4)	占主导地位的	0.601	1.329	0.456 - -3.871
		/一个	21日(21.6)	4 (21.1)	隐性	1.000	1.036	0.311 - -3.454
	rs16981845	加	0.036	0.026	等位基因	1.000	1.385	0.165 - -11.49
	T > C	T / T	90 (92.8)	18 (94.7)
		T / C	7 (7.2)	1 (5.3)	占主导地位的	1.000	0.714	0.083 - -6.169
		C / C	0 (0)	0 (0)	隐性	-	-	-
	rs11670259	加	0.170	0.184	等位基因	0.833	0.908	0.368 - -2.236
	C > T	C / C	67 (69.1)	12 (63.2)
		C / T	27日(27.8)	7 (36.8)	占主导地位的	0.613	0.768	0.275 - -2.143
		T / T	3 (3.1)	0 (0)	隐性	1.000	1.444	0.071 - -29.41
	rs12984929	加	0.351	0.342	等位基因	0.921	1.038	0.499 - -2.158
	G > T	G / G	44 (45.4)	8 (42.1)
		G / T)	38 (39.2)	9 (47.4)	占主导地位的	0.794	0.876	0.324 - -2.369
		T / T	15 (15.5)	2 (10.5)	隐性	0.735	1.555	0.325 - -7.435
	rs11672725	加	0.186	0.211	等位基因	0.720	0.854	0.362 - -2.019
	C > T	C / C	63 (64.9)	11 (57.9)
		C / T	32 (33.0)	8 (42.1)	占主导地位的	0.559	0.742	0.273 - -2.021
		T / T	2 (2.1)	0 (0)	隐性	1.000	1.021	0.047 - -22.22
	rs6509368	加	0.376	0.447	等位基因	0.411	0.745	0.369 - -1.504
	G >	G / G	41 (42.3)	6 (31.6)
		G /	49 (40.2)	9 (47.4)	占主导地位的	0.386	0.630	0.221 - -1.798
		/一个	17 (17.5)	4 (21.1)	隐性	0.747	0.797	0.235 - -2.701
PYCARD	rs8056505	加	0.165	0.132	等位基因	0.809	1.304	0.473 - -3.595
	T > C	T / T	68 (70.1)	14 (73.7)
		T / C	26日(26.8)	5 (26.3)	占主导地位的	1.000	1.194	0.394 - -3.623
		C / C	3 (3.1)	0 (0)	隐性	1.000	1.444	0.072 - -29.12
CASP1	rs2282659	加	0.309	0.079	等位基因	0.003	5.225	1.546 - -17.67
	> G	/一个	43 (44.3)	16 (84.2)
		A / G	48 (49.5)	3 (15.8)	占主导地位的	0.002	6.698	1.832 - -24.51
		G / G	6 (6.2)	0 (0)	隐性	0.587	2.770	0.150 - -51.29
IL18	rs5744247	加	0.443	0.421	等位基因	0.801	1.095	0.542 - -2.213
	C > G	C / C	29 (29.9)	5 (26.3)
		C / G	50 (51.5)	12 (63.2)	占主导地位的	1.000	0.837	0.276 - -2.541
		G / G	18 (18.6)	2 (10.5)	隐性	0.521	1.937	0.410 - -9.141
	rs2043055	加	0.407	0.447	等位基因	0.646	0.849	0.421 - -1.710
	> G	/一个	35 (36.1)	4 (21.1)
		A / G	45 (46.4)	13 (68.4)	占主导地位的	0.290	0.472	0.145 - -1.535
		G / G	17 (17.5)	2 (10.5)	隐性	0.735	1.806	0.381 - -8.562
	rs7106524	加	0.402	0.474	等位基因	0.412	0.747	0.372 - -1.502
	G >	G / G	34 (35.1)	4 (21.1)
		G /	48 (49.1)	12 (63.2)	占主导地位的	0.293	0.494	0.152 - -1.607
		/一个	15 (15.5)	3 (15.8)	隐性	1.000	0.976	0.253 - -3.765
	rs360717	加	0.119	0.132	等位基因	0.788	0.888	0.315 - -2.503
	C > G	C / C	75 (77.3)	14 (73.7)
		C / G	21日(21.6)	5 (26.3)	占主导地位的	0.769	0.821	0.266 - -2.533
		G / G	1 (1.0)	0 (0)	隐性	1.000	0.606	0.024 - -15.45
IL1B	rs1143643	加	0.428	0.395	等位基因	0.706	1.147	0.564 - -2.331
	G >	G / G	31 (32.0)	7 (36.8)
		G /	49 (50.5)	9 (47.4)	占主导地位的	0.678	1.242	0.446 - -3.463
		/一个	17 (17.5)	3 (15.8)	隐性	1.000	1.133	0.297 - -4.327
	rs1143633	加	0.421	0.368	等位基因	0.614	1.203	0.586 - -2.468
	> G	/一个	31 (32.0)	7 (36.8)
		A / G	52 (53.6)	10 (52.6)	占主导地位的	0.678	1.242	0.446 - -3.463
		G / G	14 (14.4)	2 (10.5)	隐性	1.000	1.434	0.298 - -6.897
	rs3136558	加	0.469	0.605	等位基因	0．125	0.576	0.284 - -1.171
	T > C	T / T	25 (25.8)	2 (10.5)
		T / C	53 (54.6)	11 (57.9)	占主导地位的	0.235	0.339	0.073 - -1.571
		C / C	19日(19.6)	6 (31.6)	隐性	0.245	0.528	0.178 - -1.569
	rs1143630	加	0.144	0.184	等位基因	0.530	0.747	0.300 - -1.861
	C >	C / C	72 (74.2)	12 (63.2)
		C /一个	22日(22.7)	7 (36.8)	占主导地位的	0.324	0.595	0.211 - -1.680
		/一个	3 (3.1)	0 (0)	隐性	1.000	1.444	0.072 - -29.12
	rs16944	加	0.448	0.316	等位基因	0.131	1.762	0.840 - -3.693
	G >	G / G	30 (30.9)	8 (42.1)
		G /	47 (48.5)	10 (52.6)	占主导地位的	0.343	1.624	0.593 - -4.448
		/一个	20 (20.6)	1 (5.3)	隐性	0.190	4.675	0.588 - -37.18
	rs1143623	加	0.351	0.263	等位基因	0.297	1.511	0.693 - -3.296
	G > C	G / G	42 (43.3)	10 (52.6)
		G / C	42 (43.3)	8 (42.1)	占主导地位的	0.455	1.455	0.543 - -3.900
		C / C	13 (13.4)	1 (5.3)	隐性	0.461	2.786	0.342 - -22.68

表4。CD患者治疗1年后IFX反应者与非反应者的三种遗传模型的等位基因和基因型比较

关于rs3751143在P2RX7，在小等位基因隐性模型中，有应答者的小纯合G/G基因型的频率明显低于无应答者(6.2% vs. 31.6%，P= 0.001，或= 0.143;表4)。该结果表明，治疗1年后，IFX的反应损失约为7.0倍。相反，拥有一个主要纯合子T/T基因型或一个杂合子T/G基因型的rs3751143表明IFX的反应约为7.0倍。

此外，一个杂合子C/T基因型和一个小纯合子T/T基因型rs4389238的频率CARD8在次要等位基因优势模型中，有应答者比无应答者明显减少(46.4%比78.9%，P= 0.012，或= 0.231;表4)，表明这些基因型与约4.3倍的IFX反应损失相关。反之，拥有一个主要纯合子C/C基因型rs4389238在CARD8治疗1年后IFX的反应为4.3倍。

此外，rs2282659中一个杂合子a /G基因型和一个小纯合子G/G基因型的频率CASP1在次要等位基因显性模型中，有应答者的发病率显著高于无应答者(55.7% vs. 15.8%，P= 0.002，或= 6.698;表4)，表明这些基因型对IFX的反应约为6.7倍。相反，具有主要纯合子a / a基因型的rs2282659在CASP1治疗1年后，IFX的反应损失约6.7倍。

治疗1年后，其他任何等位基因和基因型标记snp的频率在有反应者和无反应者之间无显著差异。

标记snp与治疗2年后IFX反应的相关性

在治疗2年后，我们鉴定了每个基因标签snp的次要等位基因和基因型的频率和分布，并比较了IFX反应者和无反应者之间的差异(表5)。

基因	标记SNP (主要>次要)	基因型	CD患者数(%)		继承模型*	P价值	或	95%可信区间
基因	标记SNP (主要>次要)	基因型	急救员（n= 82)	无（n= 15)	继承模型*	P价值	或	95%可信区间
P2RX7	rs684201	加	0.244	0.100	等位基因	0.096	2.904	0.836 - -10.08
	G >	G / G	47 (57.3)	12 (80.0)
		G /	30 (36.6)	3 (20.0)	占主导地位的	0.150	2.979	0.781 - -11.36
		/一个	5 (6.1)	0 (0)	隐性	1.000	2.200	0.116 - -41.89
	rs656612	加	0.317	0.333	等位基因	0.861	0.929	0.406 - -2.124
	> C	/一个	36 (43.9)	5 (33.3)
		A / C	40 (48.8)	10 (66.7)	占主导地位的	0.574	0.639	0.201 - -2.035
		C / C	6 (7.3)	0 (0)	隐性	0.586	2.634	0.141 - -49.26
	rs11065450	加	0.372	0.300	等位基因	0.451	1.382	0.595 - -3.209
	C >	C / C	33 (40.2)	6 (40.0)
		C /一个	37 (45.1)	9 (60.0)	占主导地位的	0.986	0.990	0.322 - -3.044
		/一个	12 (14.6)	0 (0)	隐性	0.203	5.496	0.308 - -97.95
	rs1718125	加	0.299	0.133	等位基因	0.075	2.769	0.918 - -8.361
	G >	G / G	40 (48.8)	11 (73.3)
		G /	35 (42.7)	4 (26.7)	占主导地位的	0.097	2.888	0.849 - -9.814
		/一个	7 (8.5)	0 (0)	隐性	0.591	3.079	0.167 - -56.82
	rs1186055	加	0.396	0.367	等位基因	0.760	1.134	0.507 - -2.539
	G > T	G / G	31 (37.8)	5 (33.3)
		G / T)	37 (45.1)	9 (60.0)	占主导地位的	1.000	0.823	0.257 - -2.631
		T / T	14 (17.1)	1 (6.7)	隐性	0.454	2.883	0.350 - -23.75
	rs208296	加	0.335	0.367	等位基因	0.739	0.872	0.388 - -1.960
	C > T	C / C	35 (42.7)	5 (33.3)
		C / T	39 (47.6)	9 (60.0)	占主导地位的	0.578	0.671	0.211 - -2.140
		T / T	8 (9.8)	1 (6.7)	隐性	1.000	1.514	0.175 - -13.07
	rs11065464	加	0.256	0.200	等位基因	0.513	1.377	0.527 - -3.600
	C >	C / C	44 (53.7)	10 (66.7)
		C /一个	34 (41.5)	4 (26.7)	占主导地位的	0.408	1.727	0.543 - -5.498
		/一个	4 (4.9)	1 (6.7)	隐性	0.577	0.718	0.075 - -6.906
	rs208307	加	0.140	0.233	等位基因	0.195	0.536	0.206 - -1.391
	G > C	G / G	62 (75.6)	8 (53.3)
		G / C	17 (20.7)	7 (46.7)	占主导地位的	0.077	0.369	0.119 - -1.144
		C / C	3 (3.7)	0 (0)	隐性	1.000	1.365	0.067 - -27.78
	rs7958311	加	0.366	0.333	等位基因	0.733	1.154	0.507 - -2.627
	G >	G / G	34 (41.5)	7 (46.7)
		G /	36 (43.9)	6 (40.0)	占主导地位的	0.708	1.235	0.409 - -3.731
		/一个	12 (14.6)	2 (13.3)	隐性	1.000	1.114	0.223 - -5.574
	rs1653609	加	0.293	0.300	等位基因	0.936	0.966	0.413 - -2.259
	> C	/一个	40 (48.8)	6 (40.0)
		A / C	36 (43.9)	9 (60.0)	占主导地位的	0.531	0.700	0.228 - -2.145
		C / C	6 (7.3)	0 (0)	隐性	0.586	2.634	0.141 - -49.26
	rs3751143	加	0.262	0.433	等位基因	0．057	0.465	0.209 - -1.036
	T > G	T / T	43 (52.4)	4 (26.7)
		T / G	35 (42.7)	9 (60.0)	占主导地位的	0.092	0.330	0.097 - -1.121
		G / G	4 (4.9)	2 (13.3)	隐性	0.232	0.333	0.055 - -2.009
CARD8	rs1971783	加	0.512	0.367	等位基因	0.143	1.814	0.812 - -4.049
	T > C	T / T	17 (20.7)	4 (26.7)
		T / C	46 (56.1)	11 (73.3)	占主导地位的	0.733	1.390	0.393 - -4.916
		C / C	19日(23.2)	0 (0)	隐性	0.037	0.105	0.006 - -1.838
	rs4389238	加	0.274	0.233	等位基因	0.641	1.243	0.499 - -3.096
	C > T	C / C	43 (52.4)	9 (60.0)
		C / T	33 (40.2)	5 (33.3)	占主导地位的	0.589	1.361	0.444 - -4.170
		T / T	6 (7.3)	1 (6.7)	隐性	1.000	1.105	0.123 - -9.901
	rs4802448	加	0.299	0.367	等位基因	0.460	0.736	0.326 - -1.662
	G >	G / G	41 (50.0)	7 (46.7)
		G /	33 (40.2)	5 (33.3)	占主导地位的	0.812	0.875	0.290 - -2.636
		/一个	8 (9.8)	3 (20.0)	隐性	0.368	0.432	0.100 - -1.863
	rs4802449	加	0.201	0.300	等位基因	0.227	0.588	0.246 - -1.402
	G >	G / G	52 (63.4)	8 (53.3)
		G /	27日(32.9)	5 (33.3)	占主导地位的	0.460	0.659	0.217 - -2.000
		/一个	3 (3.7)	2 (13.3)	隐性	0.170	0.247	0.038 - -1.622
	rs10418189	加	0.506	0.333	等位基因	0.082	2.049	0.904 - -4.647
	G >	G / G	20 (24.4)	5 (33.3)
		G /	41 (50.0)	10 (66.7)	占主导地位的	0.525	1.550	0.473 - -5.074
		/一个	21日(25.6)	0 (0)	隐性	0.036	10.840	0.621 - -189.0
	rs16981845	加	0.037	0.033	等位基因	1.000	1.101	0.128 - -9.524
	T > C	T / T	76 (92.7)	14 (93.3)
		T / C	6 (7.3)	1 (6.7)	占主导地位的	1.000	0.905	0.101 - -8.108
		C / C	0 (0)	0 (0)	隐性	-	-	-
	rs11670259	加	0.152	0.267	等位基因	0.126	0.495	0.198 - -1.234
	C > T	C / C	59 (72.0)	8 (53.3)
		C / T	21日(25.6)	6 (40.0)	占主导地位的	0.152	0.446	0.145 - -1.369
		T / T	2 (2.4)	1 (6.7)	隐性	0.399	0.350	0.030 - -4.124
	rs12984929	加	0.341	0.400	等位基因	0.537	0.778	0.350 - -1.729
	G > T	G / G	38 (46.3)	6 (40.0)
		G / T)	32 (39.0)	6 (40.0)	占主导地位的	0.650	0.772	0.252 - -2.367
		T / T	12 (14.6)	3 (20.0)	隐性	0.697	0.686	0.168 - -2.796
	rs11672725	加	0.171	0.267	等位基因	0.214	0.566	0.229 - -1.401
	C > T	C / C	55 (67.1)	8 (53.3)
		C / T	26日(31.7)	6 (40.0)	占主导地位的	0.305	0.561	0.184 - -1.709
		T / T	1 (1.2)	1 (6.7)	隐性	0.287	0.173	0.010 - -2.927
	rs6509368	加	0.372	0.400	等位基因	0.771	0.888	0.401 - -1.969
	G >	G / G	35 (42.7)	6 (40.0)
		G /	33 (40.2)	6 (40.0)	占主导地位的	0.847	0.895	0.292 - -2.749
		/一个	14 (17.1)	3 (20.0)	隐性	0.723	0.824	0.205 - -3.306
PYCARD	rs8056505	加	0.177	0.100	等位基因	0.424	1.933	0.549 - -6.807
	T > C	T / T	56 (68.3)	12 (80.0)
		T / C	23日(28.0)	2 (20.0)	占主导地位的	0.542	1.857	0.482 - -7.148
		C / C	3 (3.7)	0 (0)	隐性	1.000	1.365	0.067 - -27.78
CASP1	rs2282659	加	0.317	0.267	等位基因	0.583	1.277	0.533 - -3.058
	> G	/一个	35 (42.7)	8 (53.3)
		A / G	42 (51.2)	6 (40.0)	占主导地位的	0.445	1.535	0.508 - -4.632
		G / G	5 (6.1)	1 (6.7)	隐性	1.000	0.909	0.099 - -8.382
IL18	rs5744247	加	0.457	0.367	等位基因	0.358	1.456	0.652 - -3.251
	C > G	C / C	24 (29.3)	5 (33.3)
		C / G	41 (50.0)	9 (60.0)	占主导地位的	0.765	1.208	0.373 - -3.909
		G / G	17 (20.7)	1 (6.7)	隐性	0.290	3.662	0.449 - -29.85
	rs2043055	加	0.409	0.400	等位基因	0.930	1.036	0.468 - -2.292
	> G	/一个	30 (36.6)	5 (33.3)
		A / G	37 (45.1)	8 (53.3)	占主导地位的	1.000	0.867	0.271 - -2.775
		G / G	15 (18.3)	2 (13.3)	隐性	1.000	1.455	0.297 - -7.138
	rs7106524	加	0.396	0.433	等位基因	0.704	0.859	0.391 - -1.886
	G >	G / G	29 (35.4)	5 (33.3)
		G /	41 (50.0)	7 (46.7)	占主导地位的	1.000	0.914	0.285 - -2.930
		/一个	12 (14.6)	3 (20.0)	隐性	0.697	0.686	0.168 - -2.796
	rs360717	加	0.104	0.200	等位基因	0.133	0.463	0.166 - -1.290
	C > G	C / C	66 (80.5)	9 (60.0)
		C / G	15 (18.3)	6 (40.0)	占主导地位的	0.082	0.364	0.113 - -1.170
		G / G	1 (1.2)	0 (0)	隐性	1.000	0.571	0.022 - -14.67
IL1B	rs1143643	加	0.415	0.500	等位基因	0.385	0.708	0.325 - -1.546
	G >	G / G	27日(32.9)	4 (26.7)
		G /	42 (51.2)	7 (46.7)	占主导地位的	0.768	0.741	0.216 - -2.543
		/一个	13 (15.9)	4 (26.7)	隐性	0.293	0.518	0.143 - -1.880
	rs1143633	加	0.396	0.500	等位基因	0.289	0.657	0.301 - -1.434
	> G	/一个	27日(32.9)	4 (26.7)
		A / G	45 (54.9)	7 (46.7)	占主导地位的	0.768	0.741	0.216 - -2.543
		G / G	10 (12.2)	4 (26.7)	隐性	0.222	0.382	0.102 - -1.432
	rs3136558	加	0.470	0.467	等位基因	0.977	1.012	0.464 - -2.207
	T > C	T / T	21日(25.6)	4 (26.7)
		T / C	45 (54.9)	8 (53.3)	占主导地位的	1.000	1.056	0.303 - -3.676
		C / C	16 (19.5)	3 (20.0)	隐性	1.000	0.970	0.244 - -3.846
	rs1143630	加	0.152	0.100	等位基因	0.580	1.619	0.456 - -5.744
	C >	C / C	60 (73.2)	12 (80.0)
		C /一个	19日(23.2)	3 (20.0)	占主导地位的	0.753	1.467	0.378 - -5.692
		/一个	3 (3.7)	0 (0)	隐性	1.000	1.365	0.067 - -27.780
	rs16944	加	0.445	0.467	等位基因	0.827	0.917	0.420 - -2.001
	G >	G / G	26日(31.7)	4 (26.7)
		G /	29 (47.6)	8 (53.3)	占主导地位的	0.772	0.783	0.228 - -2.694
		/一个	17 (20.7)	3 (20.0)	隐性	1.000	1.046	0.265 - -4.131
	rs1143623	加	0.354	0.333	等位基因	0.830	1.094	0.480 - -2.494
	G > C	G / G	35 (42.7)	7 (46.7)
		G / C	36 (43.9)	6 (40.0)	占主导地位的	0.775	1.175	0.389 - -3.547
		C / C	11 (13.4)	2 (13.3)	隐性	1.000	1.007	0.200 - -5.081

表5所示。CD患者治疗2年后IFX反应者与非反应者的三种遗传模型的等位基因和基因型比较

治疗2年后，有反应者和无反应者的标签snp等位基因和基因型频率无显著差异(表5)。

基因和环境因素在治疗10周后对IFX的反应的相互作用

单因素分析应答者和无应答者基因型频率的差异表明，遗传因素中rs11670259的C/C基因型CARD8基因rs1143623的G/G型IL1B治疗10周后，环境因素(女性)对IFX有反应。随后，多因素logistic回归分析显示，只有C/C基因型rs11670259在CARD8对IFX (P= 0.017，或= 5.391;表6)。相反，rs11670259的C/T或T/T基因型CARD8导致治疗10周后对IFX无反应。

因素	或(95%置信区间)	P值*
因素	或(95%置信区间)	P值*
rs11670259 in C/C基因型CARD8	5.391 (1.352 - 21.49)	0.017
基因rs1143623的G/G型IL1B	8.293 (0.966 - 71.21)	0．054
女	7.364 (0.852 - 63.62)	0.070

表6所示。CD患者治疗10周后对IFX反应的遗传和环境因素的相互作用

*采用多元逻辑回归分析对影响因素进行统计分析。(IFX,英夫利昔单抗;CD,克罗恩病;或者,比值比;CI,置信区间)。

治疗1年后IFX对基因-基因相互作用的响应

同样，为了探讨相关遗传因素的交互作用对治疗1年后IFX疗效的影响，多因素logistic回归分析显示，3个遗传因素分别为rs3751143的T/T或T/G基因型P2RX7rs4389238的C/C基因型CARD8和rs2282659基因A/G或G/G型CASP1，对IFX (P= 0.012，或= 6.379，P= 0.013，或= 5.114，P= 0.004, OR = 7.803;表7)。

因素	或(95%置信区间)	P值*
因素	或(95%置信区间)	P值*
rs3751143基因型为T/T或T/G型P2RX7	6.379 (1.498 - 27.17)	0.012
rs4389238的C/C基因型CARD8	5.114 (1.416 - 18.48)	0.013
rs2282659基因型的A/G或G/G型CASP1	7.803 (1.938 - 31.42)	0.004

表7所示。P2RX7、CARD8和CASP1基因型之间的基因相互作用与CD患者治疗1年后对IFX的反应有关。

*采用多元逻辑回归分析对影响因素进行统计分析。(IFX,英夫利昔单抗;CD,克罗恩病;或者,比值比;CI,置信区间)。

rs3751143的G/G基因型P2RX7rs4389238的C/T或T/T基因型CARD8和rs2282659 in的A/A基因型CASP1独立导致1年治疗后对IFX失去反应。

治疗10周后预测IFX反应的基因检测验证

为了预测治疗10周后CD患者对IFX的反应，采用独立遗传因子进行基因检测，C/C基因型rs11670259CARD8作为一种生物标志物(表8)。该检验结果显示，敏感性为68.1%，特异性为63.6%，阳性预测值为95.2%，阴性预测值为15.9%(表8)。

生物标志物	统计结果		基因诊断
生物标志物	或(95%置信区间)	P值*	灵敏度	特异性	PPV	净现值
rs11670259 in C/C基因型CARD8	3.736 (1.029 - 13.57)	0.047	68.1	63.6	95.2	15.9

表8所示。通过基因检测确定乳糜泻患者治疗10周后对IFX反应的遗传因素。

*通过Fisher精确检验对因素进行统计分析。(IFX,英夫利昔单抗;CD,克罗恩病;或者,比值比;CI,置信区间;PPV，阳性预测值;NPV，阴性预测值)。

验证基因检测预测治疗1年后IFX的反应

同样，我们结合这三个独立的遗传因子作为生物标志物进行了基因检测，以更好地预测治疗1年后CD患者对IFX的反应，表明标记物6 (T/T或T/G基因型rs3751143在P2RX7rs2282659基因型为A/G或G/G型CASP1)是一种有用的生物标志物，其值最高P值、OR、敏感性、特异性和阳性预测值(表9)。

生物标志物	P2RX7	CARD8	CASP1	统计结果		基因诊断
生物标志物	rs3751143	rs4389238	rs2282659	或(95%置信区间)	P值*	灵敏度	特异性	PPV	净现值
标记1	电汇或T / G	-	-	7.000 (1.961 - 24.99)	0.004	93.8	31．6	87．5	50.0
标记2	-	C / C	-	4.333 (1.341 - 14.01)	0.012	53.6	78.9	92.9	25.0
标记3	-	-	A / G或G / G	6.698 (1.831 - 24.50)	0.002	55.7	84.2	94.7	27.1
标记4	电汇或T / G	C / C	-	5.444 (1.490 - 19.90)	0.006	50.5	84.2	94.2	25.0
标记5	-	C / C	A / G或G / G	6.592 (0.837 - 51.91)	0.071	26.8	94.7	96.3	20.2
6标志	电汇或T / G	-	A / G或G / G	9.424 (2.064 - 43.04)	0.001	52.6	89.5	96.2	27.0
标记7	电汇或T / G	C / C	A / G或G / G	6.250 (0.792 - 49.28)	0.069	25.8	94.7	96.2	20.0

表9所示。通过基因检测确定的组合遗传因素对治疗1年后的乳糜泻患者IFX的反应。*通过Fisher精确检验对因素进行统计分析。(IFX,英夫利昔单抗;CD,克罗恩病;或者,比值比;CI,置信区间;PPV，阳性预测值;NPV阴性预测值)

讨论

本研究是第一个报道CARD8，P2RX7,CASP1独立影响IFX对CD患者的治疗效果。

从病理生理学角度看，在IFX开始给药10周后，C/C基因型rs11670259CARD8可能在遗传背景下降低CARD8的功能，从而导致炎性细胞因子以及通过P2RX7信号通路产生的炎症介质的减少[14-19]。因此，不仅由于IFX抑制TNFR信号通路，而且由于这种多态性减少P2RX7信号通路，在治疗10周后IFX可能表现出良好的反应(图2）.

rs11670259的C/T或T/T基因型CARD8可能会增加CARD8在遗传背景中的功能，从而导致通过P2RX7信号通路加速炎症细胞因子和介质的产生。由于这种多态性，通过P2RX7信号通路的激活，炎性细胞因子和介质的产生升高的情况可能比由于IFX而通过TNFR信号通路抑制炎性细胞因子和介质的产生的情况更严重。因此，在这种情况下的CD患者在治疗10周后可能最终导致原发性无反应(图3)。

IFX给药后1年，rs3751143的T/T或T/G基因型P2RX7rs4389238的C/C基因型CARD8，或A/G或G/G基因型rs2282659 inCASP1可能会轻微降低P2RX7、CARD8和CASP1在遗传背景中的功能，从而导致通过P2RX7信号通路产生的炎症细胞因子和介质的减少。与治疗10周后观察到的机制类似，在这些CD患者中，由于这些多态性导致P2RX7信号通路的减少和由于IFX导致TNFR信号通路的抑制，在治疗1年后可能显示出对IFX的良好反应(图2)。

rs3751143的G/G基因型P2RX7rs4389238的C/T或T/T基因型CARD8，和rs2282659 in的A/A基因型CASP1可能会略微加速P2RX7、CARD8和CASP1在遗传背景中的功能，从而通过P2RX7信号通路导致炎症细胞因子和介质的产生增加。因此，由于这些多态性，不仅通过加速P2RX7信号通路增加了炎症细胞因子和介质的产生，而且由于IFX作用的减少，通过TNFR信号通路抑制的炎症细胞因子和介质的产生也减少了。IFX在治疗1年后可能会加剧患者肠道炎症，最终导致二次失去对IFX的反应(图3)。虽然决定因素尚未确定，但治疗1年后IFX作用的减少可能由各种临床危险因素引起，包括IFX的清除增加导致的半衰期缩短、炎症的主要机制、IFX抗体(ATI)的产生、血清中IFX水平较低(高达60%)[29,30]。事实上，大约有15-61%的CD患者发展为ATI[31-33]，尽管本研究没有检测ATI。当然，由于这些乳糜泻患者，在治疗1年后出现了二次缓解，在治疗10周时，在开始服用IFX后的10周，由于基因背景的多态性，IFX抑制TNFR信号通路产生炎症因子和介质的情况可能比P2RX7信号通路激活导致炎症因子和介质产生轻微升高的情况更严重。

在ifx相关多态性的基因检测中，C/C基因型rs11670259 inCARD8是一种有用的生物标志物，可以预测治疗10周后CD患者对IFX的反应，且有显著差异(表8)。由于该测试显示了68.1%的敏感性，我们假设P2RX7信号通路的激活可能有助于在治疗10周后IFX有良好反应的约三分之二的CD患者的肠道炎症。此外，该试验的阳性预测值非常高，为95.2%，从而表明几乎所有的C/C基因型rs11670259的CD患者在CARD8治疗10周后对IFX有较好的反应。

另一方面，治疗1年后，基因检测显示联合标记6 (T/T或T/G基因型rs3751143在P2RX7rs2282659基因型为A/G或G/G型CASP1)可以作为一个有用的生物标志物来预测具有显著差异的CD患者对IFX的反应(表9)。与治疗10周后观察到的机制相似，治疗1年后在基因检测中观察到52.6%的敏感性，这表明在治疗1年后对IFX有良好反应的所有CD患者中，约有一半的人可能是P2RX7信号通路的激活导致了肠道炎症。同样，96.2%的阳性预测值表明，几乎所有具有T/T或T/G基因型rs3751143的CD患者的概率都非常高P2RX7rs2282659基因型为A/G或G/G型CASP1治疗1年后对IFX有较好的反应。

对于出现二次IFX反应丧失的患者，缓解期可通过缩短[34]、强化[35]剂量和/或切换到其他生物制剂之间的间隔来管理[36,37]。例如，阿达木单抗是一种完全人源化的单克隆抗体，被批准用于治疗对常规药物和抗tnf -α治疗无效的CD患者[30,36]。Certolizumab pegol是一种聚乙二醇化的人源化单克隆Fab’片段，可与TNF-α结合[30,37,38]。那塔利珠单抗是一种人源化的抗α4整合素单克隆抗体[39,40]。当选择这些药物治疗乳糜泻时，就需要有用的生物标志物来预测对IFX的反应或反应丧失。

最后，不仅是P2RX7的拮抗剂[14,20]，P2RX7信号通路中涉及的其他分子也可以作为新开发的治疗药物的靶点，以对抗CD患者对IFX的主要无应答和继发性应答丧失。

结论

这是第一份显示这一点的报告CARD8与治疗10周后IFX的反应和主要无反应有关，并且P2RX7，CARD8,CASP1与日本CD患者在治疗1年后对IFX的反应和继发性反应丧失有关。多态性为C/C基因型rs11670259 inCARD8rs3751143的组合多态性、T/T或T/G基因型P2RX7rs2282659基因型为A/G或G/G型CASP1，被认为是有用的生物标志物，分别预测治疗10周和1年后IFX的反应。这些分子包括P2RX7信号通路中的P2RX7、CARD8和CASP1，因此可以成为新的治疗药物的靶点，从而帮助患者克服CD患者对IFX的主要无反应和继发性反应丧失。

确认

我们非常感谢医生和乳糜泻患者参与这项研究。本研究得到了日本文部科学省的科学研究资助(C) (KAKENHI No. 16K08912)和日本长崎支持社区医学研究的非营利组织(K. Tsukamoto)的研究资助。

的利益冲突

作者声明他们与本研究没有利益冲突。

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编辑信息

主编

伊凡痛风
伦敦大学学院

文章类型

研究文章

出版的历史

收稿日期:2016年12月04日
接受日期:2016年12月26日
发布日期:2016年12月29日

版权

引用

Tsukamoto K (2016) P2RX7信号通路相关基因的遗传多态性作为英夫利昔单抗抗克罗恩病反应和反应丧失的预测性生物标志物的证据。Integr Mol Med 3: DOI: 10.15761/ im .1000262。

相应的作者

Kazuhiro冢本

冢本和弘，长崎大学生物医学研究生院，日本长崎坂本，药物治疗学系

特征	CD患者数(%)
特征	急救员	无
10周(n= 127)
人数(%)	116 (91.3)	11 (8.7)
年龄，平均±SD(年)	35.2±11.8	35.3±11.8
男/女(%)	67/49 (57.8/42.2)	10/1 (90.9/9.1)
1年(n= 116)
人数(%)	97 (83.6)	19日(16.4)
年龄，平均±SD(年)	35.2±11.9	35.6±11.7
男/女(%)	56/41 (57.7/42.3)	11/8 (57.9/42.1)
2年(n= 97)
人数(%)	82 (84.5)	15 (15.5)
年龄，平均±SD(年)	35.1±11.9	35.3±11.8
男/女(%)	48/34 (58.5/41.5)	8/7 (53.3/46.7)

表1。对IFX有反应与无反应的CD患者特点比较。(IFX,英夫利昔单抗;CD,克罗恩病;SD,标准差)。

基因	标记SNP	主要>次要	引物序列(5′~ 3′)		退火温度(°C)	周期数	分析方法(限制性内切酶)
基因	标记SNP	主要>次要	向前	反向	退火温度(°C)	周期数	分析方法(限制性内切酶)
P2RX7	rs684201	G >	ATCTGATTTCCCCCACCAAC	GACTGGGAGCTTCCATTATGC	55	30.	PCR-RFLP (BsrD I)
	rs656612	> C	GCAATTGCTGACCCCCTATT	CAACAGCTTGGTGGTCACAG	56	30.	PCR-RFLP (Cac8我)
	rs11065450	C >	GTGCCGGGTTCTGTTCTTAG	GCTTGGGTCTCCTGTTGTGT	57	50	PCR-HRM
	rs1718125	G >	GGCTGGTGCTCTTTGGTAGA	GGGTGAGATCCAGGAGATGA	57	30.	PCR-RFLP (Bsh1236我)
	rs1186055	G > T	GAAGATCTGGGGGAAGGAAG	GCTTGGCACAAACTAGTATCTCTGG	56	50	PCR-HRM
	rs208296	C > T	AGCCATTTTCCCAAGGACAC	GGGGGAAGGAAGTTTTCTCA	55	30.	PCR-RFLP (在动态我)
	rs11065464	C >	GGCAAGCAACTCCCTGAACT	GGCATTTACTGTGGCACCTC	58	30.	PCR-RFLP (美3)
	rs208307	G > C	TGGGACACTGTGGATTCTGA	AGGAGGCAGTGATCATTTGG	55	30.	PCR-RFLP (HpyCH4 V)
	rs7958311	G >	AACGGTGATGTGTCCCAGAC	CCACTGGGTGAGTTTGACCT	57	30.	PCR-RFLP (霍英东我)
	rs1653609	> C	CACCCATAATTCCCCTACCC	AGAATTTTGAGTGGCTGTGG	54	30.	PCR-RFLP (Mbo我)
	rs3751143	T > G	TGTCTGGACAGGACCAGCTT	TTCCTGGACAACCAGAGGAG	59	30.	PCR-RFLP (铁道我)
CARD8	rs1971783	T > C	CCAATAGCTTATATGCCCAGAAGG	CAGGTGAACACTCCAGCAAAT	55	30.	PCR-RFLP (Bsa我)
	rs4389238	C > T	AATAGGGTTCGCGCTCCTAC	TGCCCAGGAAGAAGGACATA	57	30.	PCR-RFLP (能力我)
	rs4802448	G >	ACAGGTGCTGTTGGGATACAG	TCCAGTCCTCAGCAAATGGT	57	50	PCR-HRM
	rs4802449	G >	ACTTGACCACACCTGGGAAG	GCTACCCGAATCCATAGCAA	57	30.	PCR-RFLP (Dde我)
	rs10418189	G >	ACAGCGCATCCCAGATCAT	ACCTCAAGGGCATAGACTGCT	57	30.	PCR-direct DNA测序
	rs2043211	> T	CCCCTGAGTTCGATGAAAAA	TAGGGGCCTGAGGAATGACT	53	30.	PCR-RFLP (Mbo我)
	rs16981845	T > C	CTCAGACTCCCATGACTCTTTCTT	TCACTAATGCCCTGCAATCC	55	30.	PCR RFLP (Hsp92(二)
	rs11670259	C > T	CCATGGGAGTTTTCCCTTCA	CCGAGACGGTGAGTGACTTT	56	50	PCR-HRM
	rs12984929	G > T	CCAACCTGACAGAGGCAAAA	GAGGGTGGACACATACATTCG	56	30.	PCR-RFLP (欣c(二)
	rs11672725	C > T	CCCTGGCCCAGAGAAATAAT	CGCAGGCTGTGAGAAGCATA	56	50	PCR-HRM
	rs6509368	G >	TCAACCAGCTTATCTGAATGTTAGC	GTTGACCATGTTCCGCAAA	55	30.	PCR-RFLP (阿发我)
	rs1972619	G >	TGGAAGCATTGTGTGTGTGTG	ACTGTGTTTGGGGAGCAGAC	56	30.	PCR-RFLP (Hpy8我)
PYCARD	rs8056505	T > C	AGGGGAGCCAGAATTTGATC	CCTCCACCACACACAGCTAT	56	30.	PCR-RFLP (HpyCH4(四)
CASP1	rs2282659	> G	GGAGCGGGGTGAAACTAAAT	CCACAATGGGCTCTGTTTTT	54	30.	PCR-RFLP (禁止(二)
IL18	rs5744247	C > G	GAGAAAGAGGGCCACCAAAT	TGGCCTAGTACTGAACTGAATC	54	30.	PCR-RFLP (请耐心我)
	rs2043055	> G	CCTCCACCTGAAAGCCAAT	TCCTGGGAGGATCTTTCTGA	55	30.	PCR-RFLP (Rsa我)
	rs7106524	G >	GTGGCTGAACTCACCACAGA	CTTTCAGGCCAGGTGCACTA	57	50	PCR-HRM
	rs360717	C > G	CCATGGCTGACTTTCCAAAT	GCACAGAGCCCCAACTTTTA	54	30.	PCR-RFLP (Aci我)
IL1B	rs1143643	G >	AAAAGCCCCTGGAAACTAGG	CACATGATCAGGAGCCAGAC	54	50	PCR-HRM
	rs1143633	> G	TGTTCTTAGCCACCCCACTC	TCCATATCCTGTCCCTGGAG	56	30.	PCR-RFLP (有趣的4 h I)
	rs3136558	T > C	GGTGTCAGAAAGCCCACATT	GAGGAGGAAAGGGCTTGAAA	55	30.	PCR-RFLP (Mbo我)
	rs1143630	C >	AGGTGGGGCATGTACAAAAA	AGATTATCCCTCTCTGAAGCTC	54	50	PCR-HRM
	rs16944	G >	GCCCTCCCTGTCTGTATTGA	AGGCACTTTGCTGGTGTCTC	56	30.	PCR-RFLP (艾娃我)
	rs1143623	G > C	ATCAGAAGGCTGCTTGGAGA	AAACCTTGCTCCTCCTGGTT	56	30.	PCR-RFLP (疯牛病D I)

表2。候选基因中标签SNP的基因分型信息(SNP，单核苷酸多态性;3’utr, 3 '非翻译区;聚合酶链反应;RFLP，限制性片段长度多态性;HRM，高分辨率熔化)。

基因	标记SNP (主要>次要)	基因型	CD患者数(%)		继承模型*	P价值	或	95%可信区间
基因	标记SNP (主要>次要)	基因型	急救员（n= 116)	无（n= 11)	继承模型*	P价值	或	95%可信区间
P2RX7	rs684201	加	0.211	0.182	等位基因	1.000	1.205	0.390 - -3.724
	G >	G / G	72 (62.1)	7 (63.6)
		G /	39 (33.6)	4 (36.4)	占主导地位的	1.000	1.069	0.296 - -3.864
		/一个	5 (4.3)	0 (0)	隐性	1.000	1.135	0.059 - -21.87
	rs656612	加	0.306	0.409	等位基因	0.320	0.637	0.260 - -1.558
	> C	/一个	52 (48.8)	3 (27.3)
		A / C	57 (49.1)	7 (63.6)	占主导地位的	0.347	0.462	0.117 - -1.828
		C / C	7 (6.0)	1 (9.1)	隐性	0.526	0.642	0.072 - -5.757
	rs11065450	加	0.332	0.409	等位基因	0.465	0.718	0.294 - -1.752
	C >	C / C	51 (44.0)	3 (27.3)
		C /一个	53 (45.7)	7 (63.6)	占主导地位的	0.352	0.478	0.121 - -1.894
		/一个	12 (10.3)	1 (9.1)	隐性	1.000	1.154	0.136 - -9.814
	rs1718125	加	0.263	0.273	等位基因	0.921	0.951	0.356 - -2.541
	G >	G / G	63 (54.3)	5 (45.5)
		G /	45 (38.8)	6 (54.5)	占主导地位的	0.754	0.701	0.203 - -2.427
		/一个	8 (6.9)	0 (0)	隐性	1.000	1.802	0.097 - -33.31
	rs1186055	加	0.392	0.590	等位基因	0.070	0.447	0.184 - -1.088
	G > T	G / G	42 (36.2)	1 (9.1)
		G / T)	57 (49.1)	7 (63.6)	占主导地位的	0.097	0.176	0.022 - -1.425
		T / T	17 (14.7)	3 (27.3)	隐性	0.378	0.458	0.110 - -1.900
	rs208296	加	0.319	0.318	等位基因	0.994	1.004	0.393 - -2.566
	C > T	C / C	51 (44.0)	4 (36.4)
		C / T	56 (48.3)	7 (63.6)	占主导地位的	0.756	0.728	0.202 - -2.625
		T / T	9 (7.8)	0 (0.0)	隐性	1.000	2.033	0.111 - -37.27
	rs11065464	加	0.237	0．045	等位基因	0.055	6.527	0.858 - -49.51
	C >	C / C	67 (57.8)	10 (90.9)
		C /一个	43 (37.1)	1 (9.1)	占主导地位的	0.049	7.315	0.906 - -59.17
		/一个	6 (5.2)	0 (0.0)	隐性	1.000	1.353	0.071 - -25.61
	rs208307	加	0.147	0.318	等位基因	0.205	0.536	0.201 - -1.425
	G > C	G / G	86 (74.1)	6 (54.5)
		G / C	26日(22.4)	3 (27.3)	占主导地位的	0.174	0.419	0.119 - -1.472
		C / C	4 (3.4)	2 (18.2)	隐性	0.085	0.161	0.026 - -1.000
	rs7958311	加	0.349	0.182	等位基因	0.156	2.414	0.790 - -7.375
	G >	G / G	53 (45.7)	8 (72.7)
		G /	45 (38.8)	2 (18.2)	占主导地位的	0.117	3.170	0.800 - -12.55
		/一个	18 (15.5)	1 (9.1)	隐性	1.000	1.837	0.221 - -15.24
	rs1653609	加	0.280	0.364	等位基因	0.408	0.681	0.273 - -1.700
	> C	/一个	59 (50.9)	4 (36.4)
		A / C	49 (42.2)	6 (54.5)	占主导地位的	0.530	0.552	0.153 - -1.988
		C / C	8 (6.9)	1 (9.1)	隐性	0.570	0.741	0.084 - -6.536
	rs3751143	加	0.319	0.455	等位基因	0.196	0.562	0.232 - -1.361
	T > G	T / T	54 (46.6)	2 (27.3)
		T / G	50 (43.1)	6 (54.5)	占主导地位的	0.343	0.431	0.109 - -1.705
		G / G	12 (10.3)	2 (18.2)	隐性	0.348	0.519	0.100 - -2.689
CARD8	rs1971783	加	0.478	0.455	等位基因	0.830	1.101	0.458 - -2.648
	T > C	T / T	28日(24.1)	3 (27.3)
		T / C	65 (56.0)	6 (54.5)	占主导地位的	0.729	1.179	0.293 - -4.748
		C / C	23日(19.8)	2 (18.2)	隐性	1.000	1.113	0.225 - -5.507
	rs4389238	加	0.297	0.182	等位基因	0.328	1.905	0.622 - -5.834
	C > T	C / C	56 (48.3)	7 (63.6)
		C / T	51 (44.0)	4 (36.4)	占主导地位的	0.364	1.875	0.521 - -6.752
		T / T	9 (7.8)	0 (0)	隐性	1.000	2.033	0.111 - -37.03
	rs4802448	加	0.310	0.227	等位基因	0.478	1.530	0.543 - -4.308
	G >	G / G	58 (50.0)	7 (63.6)
		G /	44 (37.9)	3 (27.3)	占主导地位的	0.531	1.750	0.486 - -6.301
		/一个	14 (12.1)	1 (9.1)	隐性	1.000	1.372	0.163 - -11.55
	rs4802449	加	0.220	0.455	等位基因	0.014	0.338	0.138 - -0.827
	G >	G / G	70 (60.3)	3 (27.3)
		G /	41 (35.3)	6 (54.5)	占主导地位的	0.053	0.246	0.062 - -0.978
		/一个	5 (4.3)	2 (18.2)	隐性	0.113	0.203	0.034 - -1.196
	rs10418189	加	0.474	0.318	等位基因	0.161	1.932	0.760 - -4.914
	G >	G / G	31 (26.7)	5 (45.5)
		G /	60 (51.7)	5 (45.5)	占主导地位的	0.291	2.285	0.651 - -8.026
		/一个	25 (21.6)	1 (9.1)	隐性	0.459	2.747	0.335 - -22.47
	rs16981845	加	0.034	0.136	等位基因	0.001	0.032	0.007 - -0.130
	T > C	T / T	108 (93.1)	8 (72.7)
		T / C	8 (6.9)	3 (27.3)	占主导地位的	0.055	0.198	0.044 - -0.894
		C / C	0 (0)	0 (0)	隐性	-	-	-
	rs11670259	加	0.172	0.364	等位基因	0.029	0.365	0.143 - -0.927
	C > T	C / C	79 (68.1)	4 (36.4)
		C / T	34 (29.3)	6 (54.5)	占主导地位的	0.047	0.268	0.074 - -0.971
		T / T	3 (2.6)	1 (9.1)	隐性	0.307	0.265	0.025 - -2.794
	rs12984929	加	0.349	0.500	等位基因	0.159	0.536	0.223 - -1.291
	G > T	G / G	52 (44.8)	2 (18.2)
		G / T)	47 (40.5)	7 (63.6)	占主导地位的	0.115	0.274	0.057 - -1.322
		T / T	17 (14.7)	2 (18.2)	隐性	0.669	0.773	0.153 - -3.890
	rs11672725	加	0.190	0.318	等位基因	0.150	0.502	0.193 - -1.304
	C > T	C / C	74 (63.8)	5 (45.5)
		C / T	40 (34.5)	5 (45.5)	占主导地位的	0.330	0.473	0.136 - -1.644
		T / T	2 (1.7)	1 (9.1)	隐性	0.240	0.175	0.015 - -2.107
	rs6509368	加	0.388	0.273	等位基因	0.287	1.690	0.638 - -4.480
	G >	G / G	47 (40.5)	5 (45.5)
		G /	48 (41.4)	6 (54.5)	占主导地位的	0.758	1.223	0.353 - -4.243
		/一个	21日(18.1)	0 (0)	隐性	0.209	5.178	0.293 - -91.37
PYCARD	rs8056505	加	0.159	0.136	等位基因	1.000	1.202	0.338 - -4.268
	T > C	T / T	82 (70.2)	8 (72.7)
		T / C	31 (26.7)	3 (27.3)	占主导地位的	1.000	1.106	0.277 - -4.421
		C / C	3 (2.6)	0 (0)	隐性	1.000	0.709	0.034 - -14.61
CASP1	rs2282659	加	0.273	0.364	等位基因	0.358	0.652	0.261 - -1.630
	> G	/一个	59 (50.9)	3 (27.3)
		A / G	51 (44.0)	8 (72.7)	占主导地位的	0.207	0.362	0.092 - -1.434
		G / G	6 (5.2)	0 (0)	隐性	1.000	1.353	0.070 - -25.61
IL18	rs5744247	加	0.440	0.364	等位基因	0.492	1.373	0.555 - -3.399
	C > G	C / C	34 (29.3)	6 (54.5)
		C / G	62 (53.4)	2 (18.2)	占主导地位的	0.099	2.894	0.827 - -10.12
		G / G	20 (17.2)	3 (27.3)	隐性	0.418	0.556	0.135 - -2.279
	rs2043055	加	0.414	0.364	等位基因	0.648	1.235	0.499 - -3.060
	> G	/一个	39 (33.6)	5 (45.5)
		A / G	58 (50.0)	4 (36.4)	占主导地位的	0.512	1.645	0.472 - -5.731
		G / G	19日(16.4)	2 (18.2)	隐性	1.000	0.881	0.176 - -4.405
	rs7106524	加	0.414	0.364	等位基因	0.648	1.235	0.499 - -3.060
	G >	G / G	38 (32.8)	4 (36.4)
		G /	60 (51.7)	6 (54.5)	占主导地位的	0.752	1.173	0.323 - -4.254
		/一个	18 (15.5)	1 (9.1)	隐性	1.000	1.837	0.221 - -15.24
	rs360717	加	0.121	0.227	等位基因	0.179	0.467	0.160 - -1.364
	C > G	C / C	89 (76.7)	6 (54.5)
		C / G	26日(22.4)	5 (45.5)	占主导地位的	0.143	0.364	0.103 - -1.287
		G / G	1 (0.9)	0 (0)	隐性	1.000	0.299	0.011 - -7.768
IL1B	rs1143643	加	0.422	0.545	等位基因	0.266	0.609	0.253 - -1.468
	G >	G / G	38 (32.8)	1 (9.1)
		G /	58 (50.0)	8 (72.7)	占主导地位的	0.171	0.205	0.025 - -1.663
		/一个	20 (17.2)	2 (18.2)	隐性	1.000	0.937	0.188 - -4.673
	rs1143633	加	0．405	0.545	等位基因	0.202	0.568	0.236 - -1.367
	> G	/一个	38 (32.8)	2 (18.2)
		A / G	62 (53.4)	6 (54.5)	占主导地位的	0.500	0.456	0.094 - -2.216
		G / G	16 (13.8)	3 (27.3)	隐性	0.213	0.427	0.102 - -1.779
	rs3136558	加	0.491	0.364	等位基因	0.252	1.691	0.683 - -4.184
	T > C	T / T	27日(23.3)	4 (36.4)
		T / C	64 (55.2)	6 (54.5)	占主导地位的	0.461	1.884	0.512 - -6.925
		C / C	25 (21.6)	1 (9.1)	隐性	0.459	2.747	0.335 - -22.47
	rs1143630	加	0.151	0.273	等位基因	0.138	0.474	0.173 - -1.294
	C >	C / C	84 (72.4)	7 (63.6)
		C /一个	29 (25.0)	2 (18.2)	占主导地位的	0.505	0.667	0.183 - -2.432
		/一个	3 (2.6)	2 (18.2)	隐性	0.059	0.119	0.018 - -0.810
	rs16944	加	0.427	0.682	等位基因	0.022	0.347	0.136 - -0.884
	G >	G / G	38 (32.8)	0 (0)
		G /	57 (49.1)	7 (63.6)	占主导地位的	0.033	0.089	0.005 - -1.545
		/一个	21日(18.1)	4 (36.4)	隐性	0.225	0.387	0.104 - -1.443
	rs1143623	加	0.336	0.636	等位基因	0.005	0.289	0.116 - -0.719
	G > C	G / G	52 (44.8)	1 (9.1)
		G / C	50 (43.1)	6 (54.5)	占主导地位的	0.025	0.123	0.015 - -0.993
		C / C	14 (12.1)	4 (36.4)	隐性	0.050	0.240	0.062 - -0.926

表3。CD患者治疗10周后IFX有反应者与无反应者三种遗传模型的等位基因和基因型比较

基因	标记SNP (主要>次要)	基因型	CD患者数(%)		继承模型*	P价值	或	95%可信区间
基因	标记SNP (主要>次要)	基因型	急救员（n= 97)	无（n= 19)	继承模型*	P价值	或	95%可信区间
P2RX7	rs684201	加	0.222	0.158	等位基因	0.379	1.519	0.596 - -3.870
	G >	G / G	59 (60.8)	13 (68.4)
		G /	33 (34.0)	6 (31.6)	占主导地位的	0.533	1.395	0.488 - -3.987
		/一个	5 (5.2)	0 (0)	隐性	0.590	2.319	0.123 - -43.72
	rs656612	加	0.320	0.237	等位基因	0.312	1.514	0.676 - -3.390
	> C	/一个	41 (42.3)	11 (57.9)
		A / C	50 (51.5)	7 (36.8)	占主导地位的	0.210	1.878	0.694 - -5.084
		C / C	6 (6.2)	1 (5.3)	隐性	1.000	1.187	0.135 - -10.46
	rs11065450	加	0.361	0.184	等位基因	0.035	2.500	1.046 - -5.974
	C >	C / C	39 (40.2)	12 (63.2)
		C /一个	46 (47.4)	7 (36.8)	占主导地位的	0．065	2.550	0.922 - -7.047
		/一个	12 (12.4)	0 (0)	隐性	0.211	5.702	0.323 - -100.6
	rs1718125	加	0.273	0.211	等位基因	0.422	1.410	0.608 - -3.270
	G >	G / G	51 (52.6)	12 (63.2)
		G /	39 (40.2)	6 (31.6)	占主导地位的	0.397	1.546	0.561 - -4.261
		/一个	7 (7.2)	1 (5.3)	隐性	1.000	1.400	0.162 - -12.09
	rs1186055	加	0.392	0.395	等位基因	0.973	0.988	0.485 - -2.012
	G > T	G / G	36 (37.1)	6 (31.6)
		G / T)	46 (47.4)	11 (57.9)	占主导地位的	0.646	0.782	0.273 - -2.238
		T / T	15 (15.5)	2 (10.5)	隐性	0.735	1.555	0.325 - -7.435
	rs208296	加	0.340	0.211	等位基因	0.117	1.933	0.839 - -4.454
	C > T	C / C	40 (41.2)	11 (57.9)
		C / T	48 (49.5)	8 (42.1)	占主导地位的	0.181	1.959	0.723 - -5.308
		T / T	9 (9.3)	0 (0)	隐性	0.352	4.186	0.234 - -75.06
	rs11065464	加	0.247	0.184	等位基因	0.402	1.456	0.602 - -3.520
	C >	C / C	54 (55.7)	13 (68.4)
		C /一个	38 (39.2)	5 (26.3)	占主导地位的	0.304	1.725	0.606 - -4.916
		/一个	5 (5.2)	1 (5.3)	隐性	1.000	0.978	0.108 - -8.881
	rs208307	加	0.155	0.105	等位基因	0.616	1.555	0.514 - -4.704
	G > C	G / G	70 (72.2)	16 (84.2)
		G / C	24 (24.7)	2 (10.5)	占主导地位的	0.393	2.057	0.555 - -7.628
		C / C	3 (3.1)	1 (5.3)	隐性	0.516	0.574	0.057 - -5.838
	rs7958311	加	0.361	0.289	等位基因	0.399	1.386	0.648 - -2.962
	G >	G / G	41 (42.3)	12 (63.2)
		G /	42 (43.3)	3 (15.8)	占主导地位的	0.095	2.341	0.848 - -6.464
		/一个	14 (14.4)	4 (21.1)	隐性	0.492	0.633	0.183 - -2.185
	rs1653609	加	0.294	0.211	等位基因	0.296	1.560	0.674 - -3.610
	> C	/一个	46 (47.4)	13 (68.4)
		A / C	45 (46.4)	4 (21.1)	占主导地位的	0.094	2.402	0.844 - -6.840
		C / C	6 (6.2)	2 (10.5)	隐性	0.616	0.560	0.104 - -3.013
	rs3751143	加	0.289	0.474	等位基因	0.025	0.451	0.222 - -0.916
	T > G	T / T	47 (48.5)	7 (36.8)
		T / G	44 (45.5)	6 (31.6)	占主导地位的	0.354	0.621	0.225 - -1.710
		G / G	6 (6.2)	6 (31.6)	隐性	0.001	0.143	0.040 - -0.510
CARD8	rs1971783	加	0.490	0.421	等位基因	0.439	1.319	0.653 - -2.665
	T > C	T / T	21日(21.6)	7 (36.8)
		T / C	57 (58.8)	8 (42.1)	占主导地位的	0.157	2.111	0.739 - -6.031
		C / C	19日(19.6)	4 (21.1)	隐性	1.000	0.913	0.272 - -3.068
	rs4389238	加	0.268	0.447	等位基因	0.027	0.452	0.222 - -0.924
	C > T	C / C	52 (53.6)	4 (21.1)
		C / T	38 (39.2)	13 (68.4)	占主导地位的	0.012	0.231	0.071 - -0.746
		T / T	7 (7.2)	2 (10.5)	隐性	0.640	0.661	0.126 - -3.459
	rs4802448	加	0.309	0.316	等位基因	0.937	0.970	0.459 - -2.051
	G >	G / G	48 (49.5)	10 (52.6)
		G /	38 (39.2)	6 (31.6)	占主导地位的	0.802	1.134	0.424 - -3.036
		/一个	11 (11.3)	3 (15.8)	隐性	0.699	0.682	0.171 - -2.722
	rs4802449	加	0.216	0.237	等位基因	0.782	0.890	0.391 - -2.026
	G >	G / G	60 (61.9)	10 (52.6)
		G /	32 (33.0)	9 (47.4)	占主导地位的	0.452	0.685	0.255 - -1.843
		/一个	5 (5.2)	0 (0)	隐性	0.590	2.319	0.123 - -43.72
	rs10418189	加	0.479	0.447	等位基因	0.718	1.137	0.566 - -2.288
	G >	G / G	25 (25.8)	6 (31.6)
		G /	51 (52.6)	9 (47.4)	占主导地位的	0.601	1.329	0.456 - -3.871
		/一个	21日(21.6)	4 (21.1)	隐性	1.000	1.036	0.311 - -3.454
	rs16981845	加	0.036	0.026	等位基因	1.000	1.385	0.165 - -11.49
	T > C	T / T	90 (92.8)	18 (94.7)
		T / C	7 (7.2)	1 (5.3)	占主导地位的	1.000	0.714	0.083 - -6.169
		C / C	0 (0)	0 (0)	隐性	-	-	-
	rs11670259	加	0.170	0.184	等位基因	0.833	0.908	0.368 - -2.236
	C > T	C / C	67 (69.1)	12 (63.2)
		C / T	27日(27.8)	7 (36.8)	占主导地位的	0.613	0.768	0.275 - -2.143
		T / T	3 (3.1)	0 (0)	隐性	1.000	1.444	0.071 - -29.41
	rs12984929	加	0.351	0.342	等位基因	0.921	1.038	0.499 - -2.158
	G > T	G / G	44 (45.4)	8 (42.1)
		G / T)	38 (39.2)	9 (47.4)	占主导地位的	0.794	0.876	0.324 - -2.369
		T / T	15 (15.5)	2 (10.5)	隐性	0.735	1.555	0.325 - -7.435
	rs11672725	加	0.186	0.211	等位基因	0.720	0.854	0.362 - -2.019
	C > T	C / C	63 (64.9)	11 (57.9)
		C / T	32 (33.0)	8 (42.1)	占主导地位的	0.559	0.742	0.273 - -2.021
		T / T	2 (2.1)	0 (0)	隐性	1.000	1.021	0.047 - -22.22
	rs6509368	加	0.376	0.447	等位基因	0.411	0.745	0.369 - -1.504
	G >	G / G	41 (42.3)	6 (31.6)
		G /	49 (40.2)	9 (47.4)	占主导地位的	0.386	0.630	0.221 - -1.798
		/一个	17 (17.5)	4 (21.1)	隐性	0.747	0.797	0.235 - -2.701
PYCARD	rs8056505	加	0.165	0.132	等位基因	0.809	1.304	0.473 - -3.595
	T > C	T / T	68 (70.1)	14 (73.7)
		T / C	26日(26.8)	5 (26.3)	占主导地位的	1.000	1.194	0.394 - -3.623
		C / C	3 (3.1)	0 (0)	隐性	1.000	1.444	0.072 - -29.12
CASP1	rs2282659	加	0.309	0.079	等位基因	0.003	5.225	1.546 - -17.67
	> G	/一个	43 (44.3)	16 (84.2)
		A / G	48 (49.5)	3 (15.8)	占主导地位的	0.002	6.698	1.832 - -24.51
		G / G	6 (6.2)	0 (0)	隐性	0.587	2.770	0.150 - -51.29
IL18	rs5744247	加	0.443	0.421	等位基因	0.801	1.095	0.542 - -2.213
	C > G	C / C	29 (29.9)	5 (26.3)
		C / G	50 (51.5)	12 (63.2)	占主导地位的	1.000	0.837	0.276 - -2.541
		G / G	18 (18.6)	2 (10.5)	隐性	0.521	1.937	0.410 - -9.141
	rs2043055	加	0.407	0.447	等位基因	0.646	0.849	0.421 - -1.710
	> G	/一个	35 (36.1)	4 (21.1)
		A / G	45 (46.4)	13 (68.4)	占主导地位的	0.290	0.472	0.145 - -1.535
		G / G	17 (17.5)	2 (10.5)	隐性	0.735	1.806	0.381 - -8.562
	rs7106524	加	0.402	0.474	等位基因	0.412	0.747	0.372 - -1.502
	G >	G / G	34 (35.1)	4 (21.1)
		G /	48 (49.1)	12 (63.2)	占主导地位的	0.293	0.494	0.152 - -1.607
		/一个	15 (15.5)	3 (15.8)	隐性	1.000	0.976	0.253 - -3.765
	rs360717	加	0.119	0.132	等位基因	0.788	0.888	0.315 - -2.503
	C > G	C / C	75 (77.3)	14 (73.7)
		C / G	21日(21.6)	5 (26.3)	占主导地位的	0.769	0.821	0.266 - -2.533
		G / G	1 (1.0)	0 (0)	隐性	1.000	0.606	0.024 - -15.45
IL1B	rs1143643	加	0.428	0.395	等位基因	0.706	1.147	0.564 - -2.331
	G >	G / G	31 (32.0)	7 (36.8)
		G /	49 (50.5)	9 (47.4)	占主导地位的	0.678	1.242	0.446 - -3.463
		/一个	17 (17.5)	3 (15.8)	隐性	1.000	1.133	0.297 - -4.327
	rs1143633	加	0.421	0.368	等位基因	0.614	1.203	0.586 - -2.468
	> G	/一个	31 (32.0)	7 (36.8)
		A / G	52 (53.6)	10 (52.6)	占主导地位的	0.678	1.242	0.446 - -3.463
		G / G	14 (14.4)	2 (10.5)	隐性	1.000	1.434	0.298 - -6.897
	rs3136558	加	0.469	0.605	等位基因	0．125	0.576	0.284 - -1.171
	T > C	T / T	25 (25.8)	2 (10.5)
		T / C	53 (54.6)	11 (57.9)	占主导地位的	0.235	0.339	0.073 - -1.571
		C / C	19日(19.6)	6 (31.6)	隐性	0.245	0.528	0.178 - -1.569
	rs1143630	加	0.144	0.184	等位基因	0.530	0.747	0.300 - -1.861
	C >	C / C	72 (74.2)	12 (63.2)
		C /一个	22日(22.7)	7 (36.8)	占主导地位的	0.324	0.595	0.211 - -1.680
		/一个	3 (3.1)	0 (0)	隐性	1.000	1.444	0.072 - -29.12
	rs16944	加	0.448	0.316	等位基因	0.131	1.762	0.840 - -3.693
	G >	G / G	30 (30.9)	8 (42.1)
		G /	47 (48.5)	10 (52.6)	占主导地位的	0.343	1.624	0.593 - -4.448
		/一个	20 (20.6)	1 (5.3)	隐性	0.190	4.675	0.588 - -37.18
	rs1143623	加	0.351	0.263	等位基因	0.297	1.511	0.693 - -3.296
	G > C	G / G	42 (43.3)	10 (52.6)
		G / C	42 (43.3)	8 (42.1)	占主导地位的	0.455	1.455	0.543 - -3.900
		C / C	13 (13.4)	1 (5.3)	隐性	0.461	2.786	0.342 - -22.68

表4。CD患者治疗1年后IFX反应者与非反应者的三种遗传模型的等位基因和基因型比较

基因	标记SNP (主要>次要)	基因型	CD患者数(%)		继承模型*	P价值	或	95%可信区间
基因	标记SNP (主要>次要)	基因型	急救员（n= 82)	无（n= 15)	继承模型*	P价值	或	95%可信区间
P2RX7	rs684201	加	0.244	0.100	等位基因	0.096	2.904	0.836 - -10.08
	G >	G / G	47 (57.3)	12 (80.0)
		G /	30 (36.6)	3 (20.0)	占主导地位的	0.150	2.979	0.781 - -11.36
		/一个	5 (6.1)	0 (0)	隐性	1.000	2.200	0.116 - -41.89
	rs656612	加	0.317	0.333	等位基因	0.861	0.929	0.406 - -2.124
	> C	/一个	36 (43.9)	5 (33.3)
		A / C	40 (48.8)	10 (66.7)	占主导地位的	0.574	0.639	0.201 - -2.035
		C / C	6 (7.3)	0 (0)	隐性	0.586	2.634	0.141 - -49.26
	rs11065450	加	0.372	0.300	等位基因	0.451	1.382	0.595 - -3.209
	C >	C / C	33 (40.2)	6 (40.0)
		C /一个	37 (45.1)	9 (60.0)	占主导地位的	0.986	0.990	0.322 - -3.044
		/一个	12 (14.6)	0 (0)	隐性	0.203	5.496	0.308 - -97.95
	rs1718125	加	0.299	0.133	等位基因	0.075	2.769	0.918 - -8.361
	G >	G / G	40 (48.8)	11 (73.3)
		G /	35 (42.7)	4 (26.7)	占主导地位的	0.097	2.888	0.849 - -9.814
		/一个	7 (8.5)	0 (0)	隐性	0.591	3.079	0.167 - -56.82
	rs1186055	加	0.396	0.367	等位基因	0.760	1.134	0.507 - -2.539
	G > T	G / G	31 (37.8)	5 (33.3)
		G / T)	37 (45.1)	9 (60.0)	占主导地位的	1.000	0.823	0.257 - -2.631
		T / T	14 (17.1)	1 (6.7)	隐性	0.454	2.883	0.350 - -23.75
	rs208296	加	0.335	0.367	等位基因	0.739	0.872	0.388 - -1.960
	C > T	C / C	35 (42.7)	5 (33.3)
		C / T	39 (47.6)	9 (60.0)	占主导地位的	0.578	0.671	0.211 - -2.140
		T / T	8 (9.8)	1 (6.7)	隐性	1.000	1.514	0.175 - -13.07
	rs11065464	加	0.256	0.200	等位基因	0.513	1.377	0.527 - -3.600
	C >	C / C	44 (53.7)	10 (66.7)
		C /一个	34 (41.5)	4 (26.7)	占主导地位的	0.408	1.727	0.543 - -5.498
		/一个	4 (4.9)	1 (6.7)	隐性	0.577	0.718	0.075 - -6.906
	rs208307	加	0.140	0.233	等位基因	0.195	0.536	0.206 - -1.391
	G > C	G / G	62 (75.6)	8 (53.3)
		G / C	17 (20.7)	7 (46.7)	占主导地位的	0.077	0.369	0.119 - -1.144
		C / C	3 (3.7)	0 (0)	隐性	1.000	1.365	0.067 - -27.78
	rs7958311	加	0.366	0.333	等位基因	0.733	1.154	0.507 - -2.627
	G >	G / G	34 (41.5)	7 (46.7)
		G /	36 (43.9)	6 (40.0)	占主导地位的	0.708	1.235	0.409 - -3.731
		/一个	12 (14.6)	2 (13.3)	隐性	1.000	1.114	0.223 - -5.574
	rs1653609	加	0.293	0.300	等位基因	0.936	0.966	0.413 - -2.259
	> C	/一个	40 (48.8)	6 (40.0)
		A / C	36 (43.9)	9 (60.0)	占主导地位的	0.531	0.700	0.228 - -2.145
		C / C	6 (7.3)	0 (0)	隐性	0.586	2.634	0.141 - -49.26
	rs3751143	加	0.262	0.433	等位基因	0．057	0.465	0.209 - -1.036
	T > G	T / T	43 (52.4)	4 (26.7)
		T / G	35 (42.7)	9 (60.0)	占主导地位的	0.092	0.330	0.097 - -1.121
		G / G	4 (4.9)	2 (13.3)	隐性	0.232	0.333	0.055 - -2.009
CARD8	rs1971783	加	0.512	0.367	等位基因	0.143	1.814	0.812 - -4.049
	T > C	T / T	17 (20.7)	4 (26.7)
		T / C	46 (56.1)	11 (73.3)	占主导地位的	0.733	1.390	0.393 - -4.916
		C / C	19日(23.2)	0 (0)	隐性	0.037	0.105	0.006 - -1.838
	rs4389238	加	0.274	0.233	等位基因	0.641	1.243	0.499 - -3.096
	C > T	C / C	43 (52.4)	9 (60.0)
		C / T	33 (40.2)	5 (33.3)	占主导地位的	0.589	1.361	0.444 - -4.170
		T / T	6 (7.3)	1 (6.7)	隐性	1.000	1.105	0.123 - -9.901
	rs4802448	加	0.299	0.367	等位基因	0.460	0.736	0.326 - -1.662
	G >	G / G	41 (50.0)	7 (46.7)
		G /	33 (40.2)	5 (33.3)	占主导地位的	0.812	0.875	0.290 - -2.636
		/一个	8 (9.8)	3 (20.0)	隐性	0.368	0.432	0.100 - -1.863
	rs4802449	加	0.201	0.300	等位基因	0.227	0.588	0.246 - -1.402
	G >	G / G	52 (63.4)	8 (53.3)
		G /	27日(32.9)	5 (33.3)	占主导地位的	0.460	0.659	0.217 - -2.000
		/一个	3 (3.7)	2 (13.3)	隐性	0.170	0.247	0.038 - -1.622
	rs10418189	加	0.506	0.333	等位基因	0.082	2.049	0.904 - -4.647
	G >	G / G	20 (24.4)	5 (33.3)
		G /	41 (50.0)	10 (66.7)	占主导地位的	0.525	1.550	0.473 - -5.074
		/一个	21日(25.6)	0 (0)	隐性	0.036	10.840	0.621 - -189.0
	rs16981845	加	0.037	0.033	等位基因	1.000	1.101	0.128 - -9.524
	T > C	T / T	76 (92.7)	14 (93.3)
		T / C	6 (7.3)	1 (6.7)	占主导地位的	1.000	0.905	0.101 - -8.108
		C / C	0 (0)	0 (0)	隐性	-	-	-
	rs11670259	加	0.152	0.267	等位基因	0.126	0.495	0.198 - -1.234
	C > T	C / C	59 (72.0)	8 (53.3)
		C / T	21日(25.6)	6 (40.0)	占主导地位的	0.152	0.446	0.145 - -1.369
		T / T	2 (2.4)	1 (6.7)	隐性	0.399	0.350	0.030 - -4.124
	rs12984929	加	0.341	0.400	等位基因	0.537	0.778	0.350 - -1.729
	G > T	G / G	38 (46.3)	6 (40.0)
		G / T)	32 (39.0)	6 (40.0)	占主导地位的	0.650	0.772	0.252 - -2.367
		T / T	12 (14.6)	3 (20.0)	隐性	0.697	0.686	0.168 - -2.796
	rs11672725	加	0.171	0.267	等位基因	0.214	0.566	0.229 - -1.401
	C > T	C / C	55 (67.1)	8 (53.3)
		C / T	26日(31.7)	6 (40.0)	占主导地位的	0.305	0.561	0.184 - -1.709
		T / T	1 (1.2)	1 (6.7)	隐性	0.287	0.173	0.010 - -2.927
	rs6509368	加	0.372	0.400	等位基因	0.771	0.888	0.401 - -1.969
	G >	G / G	35 (42.7)	6 (40.0)
		G /	33 (40.2)	6 (40.0)	占主导地位的	0.847	0.895	0.292 - -2.749
		/一个	14 (17.1)	3 (20.0)	隐性	0.723	0.824	0.205 - -3.306
PYCARD	rs8056505	加	0.177	0.100	等位基因	0.424	1.933	0.549 - -6.807
	T > C	T / T	56 (68.3)	12 (80.0)
		T / C	23日(28.0)	2 (20.0)	占主导地位的	0.542	1.857	0.482 - -7.148
		C / C	3 (3.7)	0 (0)	隐性	1.000	1.365	0.067 - -27.78
CASP1	rs2282659	加	0.317	0.267	等位基因	0.583	1.277	0.533 - -3.058
	> G	/一个	35 (42.7)	8 (53.3)
		A / G	42 (51.2)	6 (40.0)	占主导地位的	0.445	1.535	0.508 - -4.632
		G / G	5 (6.1)	1 (6.7)	隐性	1.000	0.909	0.099 - -8.382
IL18	rs5744247	加	0.457	0.367	等位基因	0.358	1.456	0.652 - -3.251
	C > G	C / C	24 (29.3)	5 (33.3)
		C / G	41 (50.0)	9 (60.0)	占主导地位的	0.765	1.208	0.373 - -3.909
		G / G	17 (20.7)	1 (6.7)	隐性	0.290	3.662	0.449 - -29.85
	rs2043055	加	0.409	0.400	等位基因	0.930	1.036	0.468 - -2.292
	> G	/一个	30 (36.6)	5 (33.3)
		A / G	37 (45.1)	8 (53.3)	占主导地位的	1.000	0.867	0.271 - -2.775
		G / G	15 (18.3)	2 (13.3)	隐性	1.000	1.455	0.297 - -7.138
	rs7106524	加	0.396	0.433	等位基因	0.704	0.859	0.391 - -1.886
	G >	G / G	29 (35.4)	5 (33.3)
		G /	41 (50.0)	7 (46.7)	占主导地位的	1.000	0.914	0.285 - -2.930
		/一个	12 (14.6)	3 (20.0)	隐性	0.697	0.686	0.168 - -2.796
	rs360717	加	0.104	0.200	等位基因	0.133	0.463	0.166 - -1.290
	C > G	C / C	66 (80.5)	9 (60.0)
		C / G	15 (18.3)	6 (40.0)	占主导地位的	0.082	0.364	0.113 - -1.170
		G / G	1 (1.2)	0 (0)	隐性	1.000	0.571	0.022 - -14.67
IL1B	rs1143643	加	0.415	0.500	等位基因	0.385	0.708	0.325 - -1.546
	G >	G / G	27日(32.9)	4 (26.7)
		G /	42 (51.2)	7 (46.7)	占主导地位的	0.768	0.741	0.216 - -2.543
		/一个	13 (15.9)	4 (26.7)	隐性	0.293	0.518	0.143 - -1.880
	rs1143633	加	0.396	0.500	等位基因	0.289	0.657	0.301 - -1.434
	> G	/一个	27日(32.9)	4 (26.7)
		A / G	45 (54.9)	7 (46.7)	占主导地位的	0.768	0.741	0.216 - -2.543
		G / G	10 (12.2)	4 (26.7)	隐性	0.222	0.382	0.102 - -1.432
	rs3136558	加	0.470	0.467	等位基因	0.977	1.012	0.464 - -2.207
	T > C	T / T	21日(25.6)	4 (26.7)
		T / C	45 (54.9)	8 (53.3)	占主导地位的	1.000	1.056	0.303 - -3.676
		C / C	16 (19.5)	3 (20.0)	隐性	1.000	0.970	0.244 - -3.846
	rs1143630	加	0.152	0.100	等位基因	0.580	1.619	0.456 - -5.744
	C >	C / C	60 (73.2)	12 (80.0)
		C /一个	19日(23.2)	3 (20.0)	占主导地位的	0.753	1.467	0.378 - -5.692
		/一个	3 (3.7)	0 (0)	隐性	1.000	1.365	0.067 - -27.780
	rs16944	加	0.445	0.467	等位基因	0.827	0.917	0.420 - -2.001
	G >	G / G	26日(31.7)	4 (26.7)
		G /	29 (47.6)	8 (53.3)	占主导地位的	0.772	0.783	0.228 - -2.694
		/一个	17 (20.7)	3 (20.0)	隐性	1.000	1.046	0.265 - -4.131
	rs1143623	加	0.354	0.333	等位基因	0.830	1.094	0.480 - -2.494
	G > C	G / G	35 (42.7)	7 (46.7)
		G / C	36 (43.9)	6 (40.0)	占主导地位的	0.775	1.175	0.389 - -3.547
		C / C	11 (13.4)	2 (13.3)	隐性	1.000	1.007	0.200 - -5.081

表5所示。CD患者治疗2年后IFX反应者与非反应者的三种遗传模型的等位基因和基因型比较

因素	或(95%置信区间)	P值*
因素	或(95%置信区间)	P值*
rs11670259 in C/C基因型CARD8	5.391 (1.352 - 21.49)	0.017
基因rs1143623的G/G型IL1B	8.293 (0.966 - 71.21)	0．054
女	7.364 (0.852 - 63.62)	0.070

表6所示。CD患者治疗10周后对IFX反应的遗传和环境因素的相互作用

*采用多元逻辑回归分析对影响因素进行统计分析。(IFX,英夫利昔单抗;CD,克罗恩病;或者,比值比;CI,置信区间)。

因素	或(95%置信区间)	P值*
因素	或(95%置信区间)	P值*
rs3751143基因型为T/T或T/G型P2RX7	6.379 (1.498 - 27.17)	0.012
rs4389238的C/C基因型CARD8	5.114 (1.416 - 18.48)	0.013
rs2282659基因型的A/G或G/G型CASP1	7.803 (1.938 - 31.42)	0.004

表7所示。P2RX7、CARD8和CASP1基因型之间的基因相互作用与CD患者治疗1年后对IFX的反应有关。

*采用多元逻辑回归分析对影响因素进行统计分析。(IFX,英夫利昔单抗;CD,克罗恩病;或者,比值比;CI,置信区间)。

生物标志物	统计结果		基因诊断
生物标志物	或(95%置信区间)	P值*	灵敏度	特异性	PPV	净现值
rs11670259 in C/C基因型CARD8	3.736 (1.029 - 13.57)	0.047	68.1	63.6	95.2	15.9

表8所示。通过基因检测确定乳糜泻患者治疗10周后对IFX反应的遗传因素。

*通过Fisher精确检验对因素进行统计分析。(IFX,英夫利昔单抗;CD,克罗恩病;或者,比值比;CI,置信区间;PPV，阳性预测值;NPV，阴性预测值)。

生物标志物	P2RX7	CARD8	CASP1	统计结果		基因诊断
生物标志物	rs3751143	rs4389238	rs2282659	或(95%置信区间)	P值*	灵敏度	特异性	PPV	净现值
标记1	电汇或T / G	-	-	7.000 (1.961 - 24.99)	0.004	93.8	31．6	87．5	50.0
标记2	-	C / C	-	4.333 (1.341 - 14.01)	0.012	53.6	78.9	92.9	25.0
标记3	-	-	A / G或G / G	6.698 (1.831 - 24.50)	0.002	55.7	84.2	94.7	27.1
标记4	电汇或T / G	C / C	-	5.444 (1.490 - 19.90)	0.006	50.5	84.2	94.2	25.0
标记5	-	C / C	A / G或G / G	6.592 (0.837 - 51.91)	0.071	26.8	94.7	96.3	20.2
6标志	电汇或T / G	-	A / G或G / G	9.424 (2.064 - 43.04)	0.001	52.6	89.5	96.2	27.0
标记7	电汇或T / G	C / C	A / G或G / G	6.250 (0.792 - 49.28)	0.069	25.8	94.7	96.2	20.0

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摘要

关键字

缩写

简介

患者和方法

病人

研究设计

统计分析

结果

比较各组对IFX有反应与无反应患者的临床特点

治疗10周后标记snp与IFX反应的关系

治疗1年后标记snp与IFX反应的关联

标记snp与治疗2年后IFX反应的相关性

基因和环境因素在治疗10周后对IFX的反应的相互作用

治疗1年后IFX对基因-基因相互作用的响应

治疗10周后预测IFX反应的基因检测验证

验证基因检测预测治疗1年后IFX的反应

讨论

结论

确认

的利益冲突

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