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摘要

胃癌患者的基因组表达谱显示出独特的分子表型，这可能导致肿瘤病理外观和临床行为的差异。有趣的是，在胃癌基因组中观察到的受体酪氨酸激酶表达的多种改变揭示了可以靶向治疗的多种途径。因此，利用分子靶向剂操纵这些通路为我们提供了可以改变现有胃癌治疗范式的策略。分子靶向治疗的最新进展显示出巨大的前景，但需要更深入地了解肿瘤生物学和患者亚型的选择。本文就分子靶向治疗胃癌的策略、进展及前景进行综述。特别关注的是Her2、EGFR、VEGF靶向和临床试验，试图进一步提高胃癌患者的治疗效果和临床管理。

关键字

胃癌，分子靶向，Her2, EGFR, VEGF

简介

胃癌是全球癌症相关死亡的第二大原因。这种疾病通常是无症状的，经常在晚期被诊断出来，导致癌症的转移，可以进展到晚期甚至晚期。手术切除仍是早期胃癌[2]治疗的主要手段。在晚期，治疗主要是姑息性的，包括化疗和放疗。氟化嘧啶与铂类药物的组合提高了治疗的便利性，降低了毒性。然而，转移性疾病患者的中位生存期仍在6至9个月之间。使用紫杉烷和伊立替康的二线治疗也显示出适度的生存获益和治疗耐受性。胃癌是一种异质性疾病，根据组织学、解剖学、流行病学和分子分类可分为亚群。不同的分子驱动因素和肿瘤生物学，因此不同的治疗靶点和预测生物标志物，可能涉及每个亚型[3]。人类癌症表达的细胞表面抗原的定义揭示了一系列与正常组织相比过度表达、突变或选择性表达的靶标。 A key challenge has been to identify antigens that are suitable for antibody-based therapeutics [4]. Monoclonal antibodies are most successful in immunotherapy clinically. They mediate antitumor activity via antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC), phagocytosis and complement-mediated cytotoxicity [5]. The advantages of monoclonal antibodies in cancer immunotherapy include specific targeting of tumor cell while sparing normal tissue, relative ease of administration and low toxicity profile. On the other hand, major disadvantages include absence of direct T cell activation and generation of memory immune cells. Additionally, a potential limiting factor in the use of mAbs involves tumor heterogeneity [6]. Here we review multiple strategies and associated clinical trials that explore the prospects of antibody based targeted therapy in gastric cancer.

针对肿瘤抗原的抗体

涉及生长和分化信号的抗原通常是生长因子和生长因子受体。一类具有代表性的靶点是致癌受体酪氨酸激酶(RTKs)， RTKs在许多基本过程的控制中发挥重要作用，如生长、分化、粘附、迁移和凋亡[7-9]。几种RTK在晚期胃癌中被激活，各种RTK抑制剂已被开发为定制治疗[10]。最近在胃癌患者中的临床试验结果评估了靶向RTKs的有效性(表1)。

表1。靶向酪氨酸激酶受体在晚期胃癌中的III期临床研究

参考	临床试验	设置	RTK抑制剂	化疗药物	状态
NCT01041404	参议员的职位	是线	曲妥珠单抗	FP或XP	完成
NCT00548548	AVAGAST	是线	贝伐单抗	XP	完成
NCT00678535	扩大	是线	西妥昔单抗	XP	完成
NCT00824785	3	是线	帕尼单抗	EOX	完成
NCT00486954	LoGIG	是线	拉帕替尼	T	完成
NCT00486954	TYTAN	IInd线	拉帕替尼	T	完成
NCT00917384	把	IInd线	Ramucirumab	二元同步通信*	完成
NCT01170663	彩虹	IInd线	Ramucirumab	T	正在进行的
NCT01662869	metMAB	是线	Onartuzumab	弗洛	正在进行的

ToGA:曲妥珠单抗治疗胃癌，AVAGAST:阿伐斯汀治疗胃癌，EXPAND:爱比妥联合希罗达和顺铂治疗晚期食管癌，true -3:晚期和局部晚期食管癌随机ECF 3, LoGIG:拉帕替尼优化研究ErbB2 (HER-2)阳性胃癌，TYTAN:拉帕替尼(Tykerb)联合紫杉醇治疗亚洲ErbB2+ (HER+)胃癌研究，RAINBOW:Ramucirumab (IMC-1211B)治疗转移性胃腺癌，metMAB F: 5-氟尿嘧啶，P:顺铂，X:卡培他滨，E:表柔比星，T:紫杉醇。O:奥沙利铂，L:亚叶酸钙，BSC:最佳支持治疗

Her2抑制

酪氨酸激酶受体HER-2/neu是人源化单抗曲妥珠单抗的靶结构，曲妥珠单抗已成功用于乳腺癌和胃癌[10]的治疗。10-38%的胃癌患者HER-2过表达[11,12];最近，Bang et al.[13]在ToGA试验中报道，使用免疫组化(IHC)评分系统的HER-2阳性患者在接受曲妥珠单抗(选择性结合HER-2并抑制其下游信号通路)的常规化疗治疗时，预后较好。ToGA试验共有594例HER-2蛋白过表达(通过免疫组化或荧光基因扩增确定)的胃或胃食管交界处癌患者原位杂交)被随机分配到研究治疗(曲妥珠单抗+化疗，n= 298;化疗,n= 296);在这些患者中，584例被纳入初步分析(n= 294,n分别为= 290)。曲妥珠单抗联合化疗组的中位总生存期为13.8个月(95%CI: 12-16)，而单独化疗组为11.1个月(95%CI: 10-13) (HR=0.74, 95%CI: 0.60-0.91)。P= 0.0046)。该研究不仅达到了改善总生存期的主要终点，还达到了改善缓解率和无进展生存期的次要终点。

表皮生长因子受体抑制

EGFR在27-64%的胃癌中过表达，尤其是在近端肿瘤[14]中。Cetuximab (Erbitux, Imclone Systems)是一种重组人源小鼠抗EGFR单克隆抗体，是目前研究最多的抗EGFR治疗胃癌的药物。大型、随机、III期EXPAND研究(NCT00678535)的结果显示，在双重化疗中添加西妥昔单抗没有显著的临床获益。455例卡培他滨-顺铂联合西妥昔单抗治疗患者的中位无进展生存期(PFS)为4.4个月(95%CI: 4.2-5.5)，而449例卡培他滨-顺铂单独治疗患者的中位无进展生存期(PFS)为5.6个月(95%CI: 5.1-5.7) (HR=1.09, 95%CI: 0.92-1.29;P= 0.32)。另一种靶向EGFR的单克隆抗体是Panitumumab Van Cutsemet al。[15]报道了一项III期试验，在对5-FU、伊立替康和奥沙利铂无效的晚期结直肠癌患者中，帕尼单抗加最佳支持治疗与单独最佳支持治疗进行比较。然而，很少有报道这种药物被用于治疗AGC患者。一项针对先前未经治疗的晚期食管癌患者的随机、开放标签III期试验(REAL3)的结果被公布;本研究采用表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨联合或不联合panitumumab[16]治疗两组食管癌患者。表阿霉素、奥沙利铂和卡培他滨(EOC)治疗组275例晚期食管胃腺癌患者的中位总生存期为11.3个月(95%CI: 9.6-13.0)，而调整剂量EOC+帕尼单抗(mEOC+P)治疗组278例患者的中位总生存期为8.8个月(95%CI: 7.7-9.8) (HR = 1.37, 95%CI: 1.07-1.76;P= 0.013)。

VEGF抑制

VEGF在胃癌中的过表达与血行转移、腹膜播散及不良预后相关[17]。Avastin in胃癌(AVAGAST) III期临床试验旨在评估在一线卡培他滨-顺铂治疗晚期胃癌的基础上加入贝伐单抗的疗效。贝伐单抗结合血管内皮生长因子(VEGF)并抑制VEGFR信号。总共有774例患者被随机分开，并使用卡培他滨和顺铂联合或不联合贝伐单抗。添加贝伐单抗后ORR显著改善(46%)vs37%;P=0.0315)，中位PFS也显著延长(6.7vs5.3莫;Hr = 0.80;95%置信区间:0.68—-0.93;P= 0.0037)。临床结果因地理区域的不同而不同。在泛美接受贝伐单抗治疗的患者中，生存期延长;然而，亚洲人和欧洲人并非如此，尽管后者的预后更好。群体遗传学、患者选择和二线化疗的差异可能解释这些结果。Ramucirumab是另一种VEGFR抑制剂药物，与VEGFR-2的细胞外vegf结合域具有高亲和力。RAINBOW III期试验是一项随机多中心双盲、安慰剂对照试验，评估紫杉醇+ ramucirumab药物产品与紫杉醇+安慰剂[18]相比的安全性和有效性。国际III期REGARD研究表明，ramucirumab作为二线治疗晚期胃和胃食管交界处腺癌[19]患者的总生存率提高。基于REGARD试验的积极临床疗效数据，Ramucirumab也获得了欧洲CHMP的推荐，作为胃癌二线治疗的第一个靶向药物

其他靶向药物

c-Met是一种原癌基因，编码一种称为肝细胞生长因子受体(HGFR)的蛋白质。c-Met的高水平表达与[20]胃癌患者较差的生存期相关。c-Met抑制剂包括单克隆抗体和抑制c-Met TK酶活性的小分子。Onartuzumab是一种针对HGFR的人源化单抗。一项随机、III期、多中心、双盲、安慰剂对照研究正在进行中，评估onartuzumab联合mFOLFOX6治疗转移性her2阴性、c- meta阳性胃食管癌患者的疗效和安全性。其他处于早期临床试验阶段的靶向药物包括抑制BRAF、VEGF、PDGFR和/ERK信号的sorafenib和抑制VEGFR、PDGFR信号的sunitinib)。使用抗体抑制肿瘤内的免疫检查点信号的免疫治疗引起了人们的极大兴趣，并可能标志着癌症免疫治疗的未来。该组中的三种单克隆抗体，ipilimumab(抗CTLA-4单克隆抗体)，brolizumab和nivolumab(抗PD-1抗体)被美国食品和药物管理局批准用于治疗转移性黑色素瘤。许多临床前和临床研究正在进行中，测试这些药物在许多其他癌症中，包括胃癌[21,22]，但这超出了本文的范围。

结论

尽管胃癌的遗传和分子改变为我们提供了几个合理的靶点，但迄今为止，靶向治疗的结果并不是很令人鼓舞。最近的研究观察到胃癌中明显的分子畸变，并优先在癌症亚型中普遍存在。这可能有助于解释许多已发表的晚期胃癌患者试验结果令人失望的原因，在这些试验中，无论原发肿瘤[3]的临床病理特征如何，研究人群是异质性的。在靶向治疗的发展中遇到的主要挫折之一是缺乏生物标志物，以促进患者分层。为了更好地评估新的靶向药物，最好选择可能受益于分子特征的小患者子集。更重要的是，在目前的病理分类系统中加入分子分类系统可能有助于选择能够进一步受益于靶向治疗的患者亚群。使用靶向治疗和现有化疗方案的联合方法也应谨慎选择，因为它可能导致毒性问题，导致剂量减少和较差的生存结果[23]。然而，随着人们对胃癌生物学和潜在分子异质性的日益了解，抗体介导的分子靶向治疗胃癌的范围和疗效必将得到进一步的提高。

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