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乙酰化是一种蛋白质修饰，通过调节转录因子和组蛋白的活性或构象，对基因表达具有重要意义。尽管与乙酰化组蛋白结合的含溴结构域蛋白在诱导转录方面起着关键作用，但最近的报道表明，赖氨酸乙酰化介导的与带负电荷的富含谷氨酸的酸性结构域蛋白的分离对基因表达有显著影响。蛋白质复合物乙酰化解离的详细机制可能为预防或治疗人类疾病如癌症、代谢性疾病及其并发症提供新的途径。

组蛋白的一些修饰(磷酸化、甲基化、乙酰化等)被认为是控制人类疾病相关基因的重要标志[1-3]。赖氨酸乙酰化是一种蛋白质修饰，作为含溴结构域的“读本”蛋白(BRD)的结合位点，对诱导[4]基因表达至关重要。然而，最近的一篇论文[5]报道了DNA损伤诱导的p21表达是由p53羧基末端结构域(CTD)的乙酰化介导的，它与SET蛋白的分离(图1A)参与了小鼠异种移植瘤模型的肿瘤消退。他们还发现p53相互作用的SET抑制组蛋白乙酰转移酶(CBP/p300)的作用，并降低p21的表达(图1A)。更重要的是，SET中的酸性结构域(富含负电荷的谷氨酸(E))对于与p53CTD中的赖氨酸(带正电荷)结合至关重要(图1B)。因此，未乙酰化的p53与SET紧密相互作用，然而，乙酰化的p53与SET分离，因为正电荷被赖氨酸乙酰化中和(图1B)。作者还确定了已知的p53结合蛋白和许多具有酸性结构域(带负电荷的富e结构域)的未知候选蛋白作为伙伴。这些蛋白包含许多与DNA结合、转录调控、染色质重构相关的因子，这表明乙酰化介导的与酸性结构域蛋白的分离可能是增强基因表达的关键步骤。

图1所示。赖氨酸乙酰化介导的含酸性结构域蛋白解离是基因表达的关键步骤。(A)小鼠异种移植瘤模型中，由p53乙酰化及其与SET蛋白分离介导的DNA损伤诱导的p21表达模型。p53相互作用的SET也抑制CBP/p300和组蛋白乙酰化抑制p21表达的作用。Ac,乙酰化作用。(B) SET中的酸性结构域(富含负电荷的谷氨酸(E))对于结合p53中的赖氨酸(带正电荷)至关重要。未乙酰化的p53与SET相互作用紧密，但乙酰化的p53与SET分离，因为正电荷被赖氨酸乙酰化(KAc)中和。交流,乙酰化作用;-，负电荷;K+，带正电荷的赖氨酸;KAc，乙酰化赖氨酸。 (C) Lysine acetylation-mediated dissociation of Ets-1 and conformation changes in histones (from closed to open) in induction of miR-192 in the response to TGF-β related to fibrosis and hypertrophy in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Lysine acetylation of Ets-1 (repressor of miR-192) and of histone H3 by p300 (activated by Akt) mediates dissociation of Ets-1 from the promoter region of miR-192 and conformation changes of histones (closed form to open form) in induction of miR-192. Akt inhibitor (MK-2206) prevents the signaling. (D) A simple and generalized model for active transcription mediated by lysine acetylation of histones and non-histone proteins through dissociation of protein complexes and conformation changes in nucleosomes or histones at the proximal promoter region. Combination of acetylation-mediated dissociation in the proximal promoter region and binding of bromodomain-containing 'reader' proteins (BRD) to lysine acetylation in the distal enhancer region may synergize to induce gene expression. Ac, acetylation; BRD, bromodomain-containing proteins.

另一方面，microRNAs (miRs)，如miR-192，在糖尿病肾病的发病机制中介导与纤维化和肥厚相关的转化生长因子-β1 (TGF-β)的作用[3,6]。在miR-192的诱导过程中，也观察到由丝氨酸和苏氨酸激酶Akt激活的乙酰转移酶p300对转录因子et -1 (miR-192的阻遏因子)和组蛋白H3的赖氨酸乙酰化。Ets-1也被称为负调控因子COL1A2乙酰化的Ets-1 (p300)与COL1A2TGF-β[7]处理的人真皮成纤维细胞启动子。因此，赖氨酸乙酰化介导的阻遏子(Ets-1)的解离和组蛋白的构象改变(封闭形态到开放形态)在miR-192的诱导中具有关键作用(图1C)。有趣的是，Akt抑制剂(MK-2206)可有效降低Ets-1和组蛋白的乙酰化，并通过TGF-β[6]抑制miR-192的升高，提示其可能通过机制发挥治疗作用。

尽管尚不清楚乙酰化组蛋白或乙酰化Ets-1是如何诱导染色质展开(由闭合到打开)诱导基因表达的，但许多与染色质、组蛋白、核小体组装相关的蛋白质都具有酸性结构域，其中包括带负电荷的富e氨基酸序列[5]。因此，未乙酰化的Ets-1可能与核小体中含有酸性结构域的蛋白紧密相关，而乙酰化则可能释放Ets-1核小体。此外，乙酰化组蛋白可能与核小体中含有酸性结构域的蛋白质分离，并将其形态从封闭染色质转变为开放染色质。一个简单而广义的模型如图1D所示。近端启动子区乙酰化介导的解离和远端启动子区BRD与赖氨酸乙酰化的结合可能协同诱导基因表达[4](图1D)。

甚至在其他体系中，赖氨酸乙酰化介导的蛋白质复合体解离也有报道。HMGB1和SIRT1之间的乙酰化依赖性相互作用对lps诱导的巨噬细胞杀伤力[8]至关重要。在营养不良的心脏[9]中，黏附分子的赖氨酸乙酰化对于从GAP连接分离也是至关重要的。抑制缺陷蛋白1 (ARD1)的雄激素受体(AR)乙酰化诱导其与热休克蛋白90复合物分离，增加AR调节基因在前列腺癌[10]的进展。因此，乙酰化介导的蛋白质复合体解离可能是更广泛或普遍的机制。

由于组蛋白乙酰化调节的基因对癌症、糖尿病和糖尿病并发症的发展至关重要，了解通过乙酰化控制蛋白质相互作用的机制将为这些人类疾病提供新的治疗靶点。事实上，由于含有Bromodomain的蛋白质在通过组蛋白乙酰化诱导转录方面起着关键作用，一些Bromodomain抑制剂正在用于治疗动脉粥样硬化、2型糖尿病和癌症[11]的临床试验中。然而，蛋白质复合物的乙酰化解离过程也可能是控制疾病相关基因的另一个可能的靶点。控制乙酰化介导的解离可能提供更多意想不到的方法来预防或治疗人类疾病，如癌症、代谢性疾病及其并发症。

参考文献

1. Zhou VW, Goren A, Bernstein BE(2011)绘制组蛋白修饰和哺乳动物基因组的功能组织。Nat Rev Genet12(1): p. 7‐18。［Crossref］
2. Zentner GE, Henikoff S(2013)组蛋白修饰对核小体动力学的调控。Nat结构Mol Biol20: 259 - 266。(Crossref)
3. 糖尿病肾病[mdash]新出现的表观遗传机制。Nat Rev Nephrol, 2014。10(9): p. 517‐530。(Crossref)
4. Marmorstein R，周敏敏(2014)组蛋白乙酰化:结构、机制和抑制。冷泉港远景生物6 (7): a018762。［Crossref］
5. Wang D, Kon N, Lasso G, Jiang L，冷伟，等(2016)乙酰化调控p53与SET之间的相互作用揭示了一种广泛存在的调控模式。自然538(7623): 118 122。［Crossref］
6. Kato M, Dang V, Wang M, Park JT, Deshpande S，等。(2013)TGF‐β诱导染色质和Ets‐1的乙酰化，缓解糖尿病肾病miR‐192的抑制。Sci的信号6 (278): ra43。［Crossref］
7. Czuwara-Ladykowska J, Sementchenko VI, Watson DK, Trojanowska M (2002) et1是转化生长因子β (TGF‐β)信号通路的效应因子，也是TGF‐β的促纤维化作用的拮抗剂。J生物化学277(23): 20399 408。［Crossref］
8. Hwang JS, Choi HS, Ham SA, Yoo T, Lee WJ等(2015)SIRT1‐HMGB1脱乙酰介导的相互作用提高内毒素血症小鼠模型的存活率。科学报告，2015。5:第15971页。［Crossref］
9. Colussi C, Rosati J, Straino S, Spallotta F, Berni R，等(2011)Nε‐lysine乙酰化决定正常和营养不良心脏GAP连接的游离和连接蛋白43的偏侧化。美国国家科学院院刊108(7): 2795 2800。［Crossref］
10. DePaolo JS，王铮，郭娟，张刚，钱春等，(2016)雄激素受体ARD1乙酰化促进HSP90复合物的解离和前列腺肿瘤的发生。Oncotarget7(44): 71417 71428。［Crossref］
11. Filippakopoulos P, Knapp S(2014)靶向溴域:赖氨酸乙酰化的表观遗传读本。Nat Rev药物发现337年13(5):56。［Crossref］