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摘要gydF4y2Ba

使用高压电势(HELP)装置产生电场(EF)的医疗是日本常用的替代疗法。然而，这种疗法潜在的潜在健康益处的机制仍不清楚。因此，我们研究了HELP暴露(9千伏/电极+9千伏/电极，30分钟)对几种细胞因子和激素的影响，使用酶联免疫吸附法测定从健康人体受试者血浆样本中获得的单一治疗前后。免疫反应性白细胞介素(IL)-1b和IL-6水平在HELP暴露后显著下调。在这些处理条件下，HELP暴露对免疫活性IL-10、IL-18、转化生长因子-无影响gydF4y2BaβgydF4y2Ba1 (TGF-b1)，肿瘤坏死因子-gydF4y2BaαgydF4y2Ba(TNF-α)肾上腺素、血清素、组胺、神经肽Y、生长抑素、胰岛素或脱氢表雄酮硫酸盐(DHEAS)水平。瞬时受体潜能美司他汀8 (TRPM8)的激活诱导炎症标志物水平的抑制。因此，我们进一步考察gydF4y2BainsilicogydF4y2Ba利用同源模型模拟lysoPC-22:4、lysoPE-20:4和lysoPE-22:6与TRPM8的对接。lysoPC-22:4、lysoPE-20:4和lysoPE-22:6的结合能分别为-10.8、-10.4和-11.4 kcal/mol。我们的发现为EF治疗后疼痛控制和睡眠质量缓解的分子机制提供了新的见解。gydF4y2Ba

关键字gydF4y2Ba

电场疗法，TRPM8, lysoPC-22:4，抗炎，白细胞介素-6gydF4y2Ba

缩写gydF4y2Ba

CRP: c反应蛋白;脱氢表雄酮:硫酸脱氢表雄酮;英孚:电场;帮助:高压电位;蚯蚓:hydroxyoctadecadienoic酸;IL:白介素;lysoPC: lysophosphatidylcholine;lysoPC-22:4:(2 - {((2 r) 3 - [(7 z, 10 z, 13个z, 16 z) -docosa-7, 10日13日16-tetraenoyloxy] 2-hydropropyl phosphonato)氧}乙基)trimethylazanium;lysoPE: lysophosphatidylethanolamine;溶血酶-22:6:(2-氨基乙氧基)[(2R)-2-[(4Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-二十二氧基-4,7,10,13,16-己烯氧基]-3-羟基丙氧基]磷酸; lysoPE-20:4: (2-aminoethoxy) [(2R)-2-hydroxy-3-[(5Z, 8Z, 11Z, 14Z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoyloxy] propoxy] phosphinic acid; OEA: Oleoylethanolamide; TGF-b: transforming growth factorβgydF4y2Ba；TNF- α:肿瘤坏死因子gydF4y2BaαgydF4y2Ba；TRPM8:瞬时受体电位美司他汀8;TRPV1:瞬时受体电位香草素1。gydF4y2Ba

简介gydF4y2Ba

日本厚生劳动省(Ministry of Health, labor and Welfare)批准了一种将人体暴露于高压电势(HELP)下的治疗装置[1-19]。据报道，高压电场(EF)疗法可有效治疗肩膀僵硬、头痛、失眠和慢性便秘[1-20]。尽管EF疗法早在80多年前就被发现了，但与它的健康益处相关的分子机制仍然难以捉摸。总之，这些研究的结果表明，HELP暴露可能是几种疾病的替代疗法。我们之前尝试通过血浆代谢组学和脂质组学来识别HELP暴露诱导的生物标志物，结果发现了脂质来源的信号分子，如3-羟基丁酸盐(3-HBA)，gydF4y2Ba独联体gydF4y2Ba-8,11,14-二十碳三烯酸、9-羟基十八碳二烯酸(9-HODE)、13-羟基十八碳二烯酸(13-HODE)、油酰乙醇酰胺(OEA)、溶血磷脂酰乙醇胺(lysoPE)-20:4和溶血磷脂-22:6[21-25]。内源性脂源性信号分子被认为是候选分子，代表症状和电致靶蛋白之间的界面[21-26]。斯马尼最近进行的一项研究gydF4y2Ba等gydF4y2Ba．报道了溶血磷脂酰胆碱(lysoPC)预处理引起的小鼠腹膜败血症模型中促炎细胞因子水平的降低gydF4y2Ba鲍曼不动杆菌gydF4y2Ba[27]。在我们之前的研究中，我们观察到HELP暴露导致健康个体[28]血浆中溶血多糖c -22:4水平上调。因此，我们假设EF暴露后血浆溶血多糖c -22:4水平的升高可能与促炎细胞因子的变化有关，包括白细胞介素(IL)-1b、IL-6和肿瘤坏死因子-gydF4y2BaαgydF4y2Ba(TNF-a)在本研究中，我们报道了IL-1b和IL-6的免疫反应性水平可能被HELP治疗(9 kV/电极+9 kV/电极，30分钟)下调。此外，我们利用模板结构(PDB ID 6BPQ)探索lysoPC-22:4与瞬时受体潜能褪黑素抑制素8 (TRPM8)同源模型之间的相互作用。gydF4y2Ba

材料和方法gydF4y2Ba

EF暴露gydF4y2Ba

用于EF曝光的系统已在之前描述过[1-25,28]。EF系统配备了一个变压器，一个座椅和两个绝缘体覆盖的电极。一个电极被放置在受试者脚所在的地板上，另一个电极被放置在受试者头部上方。由HELP仪器(Healthtron PRO-18T;白州健康科学研究所株式会社，东京，日本)是由9kv /电极+ 9kv /电极转换50hz交流电统一制作而成。1963年，日本政府确认了该系统对人类使用的安全性。gydF4y2Ba

主题gydF4y2Ba

16名健康成人(7名男性和9名女性;平均年龄44.1±1.7岁;体重指数[BMI]， 22.5±1.3 kg/mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)参加实验1(暴露条件:9kv /电极+ 9kv /电极，30min)。25名健康成人(9名男性和16名女性;平均年龄46.1±1.1岁;BMI: 22.2±0.5 kg/mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)参加实验二(暴露条件:9kv /电极+ 9kv /电极，30min)。所有实验都在上午进行，所有参与者在收到有关研究的口头和书面信息后签署知情同意书。所有实验均按照《赫尔辛基宣言》进行，研究方案由白州健康科学研究所(日本东京)人类伦理委员会批准。gydF4y2Ba

等离子体的准备gydF4y2Ba

用涂有乙二胺四乙酸(VP-NA070K;Terumo Corporation, Tokyo, Japan)，并立即以800倍的速度离心gydF4y2BaggydF4y2Ba将血浆与其他细胞物质分离5分钟。随后将血浆转移到新鲜的Eppendorf管中，在-80℃保存，直到加工。gydF4y2Ba

酶联免疫吸附试验(ELISA)gydF4y2Ba

血浆中IL-1b、IL-6、IL-10、IL-18、TGF-b1、TNF-a、肾上腺素、脱氢表雄酮硫酸根(DHEAS)、组胺、胰岛素、神经肽Y、血清素和生长抑素的免疫反应水平采用人IL-1b、IL-6、IL-10、TGF-b1或TNF-a ELISA试剂盒(研发系统，明尼阿波利斯，美国MN)、人IL-18 ELISA试剂盒(医学与生物实验室，日本名古屋)、人肾上腺素和DHEAS ELISA试剂盒(LifeSpan BioSciences, Seattle, WA, USA)测定，人组胺酶联免疫吸附测定试剂盒(Bertin Pharma, Montigny le Bretonneux, France)，人胰岛素酶联免疫吸附测定试剂盒(Mercodia, Uppsala, Sweden)，人神经肽Y酶联免疫吸附测定试剂盒(Cloud-Clone, Houston, TX, USA)，人血清素酶联免疫吸附测定试剂盒(Enzo Life Sciences, Farmingdale, NY, USA)，或人生长抑素酶联免疫吸附测定试剂盒(RayBiotech, Norcross, GA, USA)。gydF4y2Ba

同源建模与对接仿真gydF4y2Ba

我们使用Q7Z2W7。fasta在UniProt中注册，获取人体TRPM8的序列(hTRPM8)。三维结构(6BPQ;蛋白质数据库日本)作为模板结构。从TRPM8激动剂icilin与同源模型的对接计算中选择最佳对接分数。lysoPC-22:4与hTRPM8模型结构的靶蛋白结合的对接研究使用AutoDock Vina对接软件(美国Scripps研究所Oleg Trott博士)[29]完成。对接实验进行了5次，产生了100个候选构象。gydF4y2Ba

统计分析gydF4y2Ba

数据分析采用Welch 'sgydF4y2BatgydF4y2Ba以及。一个概率(gydF4y2BapgydF4y2Ba)值< 0.05认为有统计学意义。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

HELP暴露对健康人血浆中免疫活性细胞因子的影响gydF4y2Ba

我们研究了HELP暴露(9 kV/电极+9 kV/电极)30分钟对健康个体血浆中免疫活性细胞因子的影响(图1)。与暴露前相比，暴露后0时间点和30分钟时间点免疫活性IL-1b水平显著下调(IL-1b- 0时间后:0.66倍，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.00005;IL-1b-After 30分钟:0.83倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.025)。此外，与暴露前相比，HELP暴露后30分钟时间点免疫活性IL-6水平显著下调(IL-6: 0.68倍，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.039)。在这些条件下，HELP暴露不影响免疫活性IL-10、IL-18、TNF-a或TGF-b1的水平(图1c-f)。gydF4y2Ba

图1所示。gydF4y2BaHELP暴露对健康人血浆中免疫活性细胞因子水平的影响gydF4y2Ba

HELP暴露(9 kV/电极+ 9 kV/电极，30分钟)对血浆免疫活性IL-1b (a)、IL-6 (b)、IL-10 (c)、IL-18 (d)、TNF-a (e)和TGF-b1 (f)水平在多个时间点的影响＊gydF4y2BapgydF4y2Ba与暴露前相比<0.05。**gydF4y2BapgydF4y2Ba与暴露前相比<0.01。gydF4y2Ba

HELP暴露对健康人血浆免疫反应激素的影响gydF4y2Ba

我们检查了HELP暴露(9 kV/电极+9 kV/电极)30分钟对健康个体血浆中免疫反应性激素的影响，以确定特异性(表1)。HELP暴露不影响免疫反应性肾上腺素、DHEAS、组胺、胰岛素、神经肽Y、血清素或生长抑素的水平。gydF4y2Ba

表1gydF4y2Ba．HELP暴露(9千伏/电极+ 9千伏/电极，30分钟)对健康人血浆免疫反应激素水平的影响gydF4y2Ba

		之前gydF4y2Ba	后gydF4y2Ba	比gydF4y2Ba
	ngydF4y2Ba	均值±SEgydF4y2Ba	均值±SEgydF4y2Ba	前/后gydF4y2Ba	假定值gydF4y2Ba
肾上腺素(ng / mL)gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba	20.9±0.9gydF4y2Ba	20.5±0.9	0.98gydF4y2Ba	0.242gydF4y2Ba
脱氢表雄酮(ng / mL)gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba	144±27gydF4y2Ba	139±20	0.97gydF4y2Ba	0.670gydF4y2Ba
组胺(nM)gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba	1.16±0.37gydF4y2Ba	1.26±0.38	1.09gydF4y2Ba	0.500gydF4y2Ba
胰岛素(μ/ L)gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba	12.2±2.6gydF4y2Ba	10.5±2.0gydF4y2Ba	0.86gydF4y2Ba	0.452gydF4y2Ba
神经肽Y (pg / mL)gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba	124±5gydF4y2Ba	117±6gydF4y2Ba	0.94gydF4y2Ba	0.170gydF4y2Ba
5 -羟色胺(µ/毫升)gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba	1.09±0.08gydF4y2Ba	1.19±0.09gydF4y2Ba	1.09gydF4y2Ba	0.313gydF4y2Ba
生长激素抑制素(ng / mL)gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba	52.1±3.5gydF4y2Ba	49.2±3.2gydF4y2Ba	0.94gydF4y2Ba	0.481gydF4y2Ba

lysoPC-22:4、lysoPE-20:4和lysoPE-22:6与TRPM8同源模型的对接仿真gydF4y2Ba

急性EF暴露可诱导健康受试者[28]血浆中溶血多糖c -22:4水平显著升高。LysoPC-16:0激活表达TRPM8[30]的CHO细胞中的TRPM8。因此，我们检查了gydF4y2Ba在网上gydF4y2Ba利用AutoDock Vina软件实现lysoPC-22:4在TRPM8活性位点的对接。我们将输出姿势的数量设置为20，总共有100个候选构象。LysoPC-22:4具有良好的结合能(-10.8 kcal/mol)(表2)。LysoPC-22:4与Tyr-745、Glu-782和Tyr-1005形成氢键(图1a)。结果表明lysoPC-22:4与TRPM8通道结合。在这些条件下，icilin(一种著名的TRPM8激动剂)表现出-11.4 kcal/mol的强相互作用能(图1b，表2)gydF4y2Ba在网上gydF4y2Balyssop -20:4和lyssop -22:6与TRPM8活性位点的对接。使用lysop -20:4而不是lysoPC-22:4获得了类似的对接得分(表2)。lysop -22:6显示出-11.4 kcal/mol的强相互作用能(表2)。lysop -20:4与gl -782、Asn-799、Asp-802、Arg-842和Tyr-1005相互作用，lysop -22:6与Asn-799和Arg-842相互作用(图1c和1d，表2)gydF4y2Ba在网上gydF4y2Ba将13-HODE、9-HODE和OEA与TRPM8活性位点对接，确定特异性。13-HODE, 9-HODE和OEA的结合能分别为-9.1，-9.3和-9.8 kcal/mol(表2)。gydF4y2Ba

表2。gydF4y2BaTRPM8的对接评分及关键相互作用残基gydF4y2Ba

配位体gydF4y2Ba	对接评分(千卡每摩尔)gydF4y2Ba	交互式残留gydF4y2Ba
IcilingydF4y2Ba	-11.4gydF4y2Ba	Tyr-745, Arg-842和Arg-1008gydF4y2Ba
LysoPC-22:4gydF4y2Ba	-10.8gydF4y2Ba	Tyr-745, gl -782和Tyr-1005gydF4y2Ba
LysoPE-20:4gydF4y2Ba	-10.4gydF4y2Ba	gl -782, Asn-799, Asp-802, Arg-842和Tyr-1005gydF4y2Ba
LysoPE-22:6gydF4y2Ba	-11.4gydF4y2Ba	arg asn - 799, - 842gydF4y2Ba
13-HODEgydF4y2Ba	-9.1gydF4y2Ba	asp - 802gydF4y2Ba
9-HODEgydF4y2Ba	-9.3gydF4y2Ba
OEAgydF4y2Ba	-9.8gydF4y2Ba	asp - 781gydF4y2Ba

图2。gydF4y2Ba在网上gydF4y2BalysoPC-22:4、icilin、lysoPE-20:4和lysoPE-22:6在TRPM8活性位点的分子对接gydF4y2Ba

(a) lysoPC-22:4在TRPM8同源建模中的结合方式。黄色虚线表示氢键。lysoPC-22:4酯部分的羧基与Tyr-745的羟基形成氢键。lysoPC-22:4的羟基与Glu-782的羧基形成氢键。lysoPC-22:4的磷酸化酯部分与Tyr-1005的羟基形成氢键。(b) TRPM8同源建模中icilin的结合方式。黄色虚线表示氢键。icilin的羟基与Arg-842的胍基形成氢键。红色虚线表示p-p相互作用。icilin的硝基苯与Tyr-745的苯环与p-p相互作用。 The orange dashed line indicates a cation-p interaction. The phenol moiety of icilin and the guanidyl group of Arg-842 or Arg-1008 interact with cation-p. (c) Binding mode of lysoPE-20:4 in the homology modeling of TRPM8. The yellow dashed line indicates hydrogen bonding. The carboxyl of the ester moiety of lysoPE-20:4 forms a hydrogen bond with the guanidyl group of Arg-842. The phosphonyl group of lysoPE-20:4 forms a hydrogen bond with the carboxamide group of Asn-799. The primary amine group of lysoPE-20:4 forms a hydrogen bond with the carboxyl group of Glu-782 or Asp-802. The primary amine group of lysoPE-20:4 forms a hydrogen bond with the carboxamide group of Asn-799. The hydroxyl group of lysoPE-20:4 forms a hydrogen bond with the hydroxyl group of Tyr-1005. (d) Binding mode of lysoPE-22:6 in the homology modeling of TRPM8. The yellow dashed line indicates hydrogen bonding. The phosphoryl ester moiety of lysoPE-22:6 forms a hydrogen bond with the guanidyl group of Arg-842. The phosphonyl group of lysoPE-22:6 forms a hydrogen bond with the guanidyl group of Arg-842. The quaternary amine group of lysoPE-22:6 forms a hydrogen bond with the carboxamide group of Asn-799.

讨论gydF4y2Ba

在这项研究中，我们发现健康人群中IL-1b和IL-6的水平对急性EF暴露很敏感。值得注意的是，促炎细胞因子TNF-a反应的缺失表明IL-1b和IL-6反应不是人类免疫功能的不良非特异性作用。我们之前的研究表明，在急性EF暴露[22]15分钟后，健康个体血浆中的IL-6水平无效。急性EF暴露30分钟可能是必要的，以形成对血浆中IL-6水平的显著抑制作用。需要进一步的研究来确定EF暴露导致IL-6和IL-1b等促炎细胞因子下调的最佳条件。HELP暴露后血浆中IL-6和IL-1b水平变化的分子机制是复杂的，可能有多种解释。内源性脂源代谢物3-羟基丁酸盐(3-HBA)被认为是NLRP3炎性小体[31]的内源性抑制剂。使用非靶向人类代谢组学，我们最近证明了血浆3-HBA水平的升高是由EF暴露[24]引起的。有趣的是,Youm》gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba报道3-HBA抑制lps刺激的人单核细胞中IL-1b的分泌，而不显著影响TNF-a[32]的产生。此外，有证据表明IL-6是IL-1b已知的下游靶点，在NLRP3炎症体介导的[33]患者的血液中持续升高。因此，我们有理由推测EF暴露可能通过上调3-HBA的表达来抑制NLRP3炎症小体。gydF4y2Ba

此外，我们先前发现了急性EF暴露(9 kV/电极+9 kV/电极，30分钟)诱导的其他脂源性信号分子[28]中lysoPC-22:4的水平升高(约1.47倍)。考虑到色氨酸通道家族在lysoPC-22:4血浆水平变化中的作用，AnderssongydF4y2Baet al。gydF4y2Ba的报告gydF4y2Ba^{2 +gydF4y2Ba}]在转染TRPM8[30]的CHO细胞中诱导。不幸的是，lysoPC-22:4不能作为药理学实验的纯化学试剂上市。因此，目前还无法研究lysoPC-22:4对稳定表达hTRPM8的CHO-K1或HEK293T细胞内钙水平的影响。文献[25,28,34]中关于虚拟仿真的报道越来越多。研究涉及gydF4y2Ba在网上gydF4y2Ba分子对接的结果支持药理结果。然而，hTRPM8的晶体结构尚未确定。因此，我们将重点放在TRPM8的同源建模上。在本研究中，对接模拟表明lysoPC-22:4具有良好的结合亲和力(-10.8 kcal/mol)。对接评分与几种著名的瞬时受体电位香草素1 (TRPV1)激动剂如13-HODE、9-HODE和OEA进行比较，进一步确定其相对亲和力[35,36]。这些结果表明TRPV1激动剂的亲和力较icilin、lysoPC-22:4、lysopc -20:4和lysoPE-22:6弱，具有TRPM8的同源模型。在关键相互作用残基中，先前的一项研究使用TRPM8同源模型(PDB ID: 1QGR)与icilin结合袋报道了与tyr745[37]的氢键结合。另一项关于薄荷醇(一种著名的TRPM8激动剂)的研究表明，将TRPM8 S4中842位的精氨酸突变为丙氨酸，降低了薄荷醇[38]的亲和力。一旦确定了TRPM8的晶体结构，确定hTRPM8中lysoPC-22:4、lysopc -20:4和lysoPE-22:6的结合袋可能是有趣的。然而，lysoPC-22:4, lysoPE-20:4，和lysoPE-22:6也激活G蛋白偶联受体119，增加了这些受体在EF暴露[25]期间可能作为lysoPC-22:4, lysoPE-20:4和lysoPE-22:6的靶点的可能性。gydF4y2Ba

从关节炎和神经痛的动物模型中已经获得了大量细胞因子调节的证据[39-42]。特别是,NaitogydF4y2Baet al。gydF4y2Ba报道称，静态EF暴露抑制了关节炎后爪[40]中IL1b的表达增加，但不抑制TNFa的表达。有趣的是，该研究中细胞因子的敏感性与本研究中观察到的相当。另一方面，哈利勒gydF4y2Ba等gydF4y2Ba．报道巨噬细胞中的TRPM8通过产生促炎和抗炎细胞因子[43]的平衡转移来调节结肠炎。此外,拉马钱德兰gydF4y2Ba等gydF4y2Ba．据报道，icilin激活TRPM8可减轻三硝基苯磺酸或葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎症gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba模型[44]。因此，我们有理由推测EF暴露可能通过lysoPC-22:4、lysopc -20:4和lysoPE-22:6结合TRPM8来缓解炎症。然而，尚不清楚IL-1b和IL-6水平的变化是否可能归因于神经元、巨噬细胞、黑色素细胞或角质形成细胞。尽管EF暴露抗炎的潜在机制尚未阐明，但作为TRPM8内源性激动剂的lysoPC-22:4、lysopc -20:4或lysoPE-22:6的作用可能是潜在的机制。因此，可以想象，IL-1b和IL-6水平的下降至少在一定程度上是导致神经炎症的麻风病患者在EF暴露后得到改善的原因[2-3]。此外,ProudfootgydF4y2Baet al。gydF4y2Ba报道了TRPM8的激活可诱导慢性神经性疼痛模型[45]的镇痛作用。也有证据表明TRPM8的激活对急性和炎症性疼痛[46]有镇痛作用。有趣的是，Vanmolkot和de Hoon报告了患有[47]偏头痛的年轻成年患者血液中c -反应蛋白(CRP)水平的升高。利用脂质组学分析血清样本gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba最近有报道称，偏头痛患者[48]中溶血酶-22:6水平降低。因此，我们有理由推测EF暴露通过上调lysoPE-22:6来缓解偏头痛等头痛。在未来的研究中评估EF暴露对偏头痛的可能影响可能是有趣的。gydF4y2Ba

衰老过程中的慢性炎症也被认为是老年人发病率和死亡率的一个重要危险因素[49]。值得注意的是，百岁老人通过一种叫做“抗炎”[50]的抗炎反应来应对慢性亚临床炎症。在未来的研究中，评估重复的HELP暴露对人类寿命的可能影响可能是有趣的。gydF4y2Ba

关于IL-6与睡眠质量之间关系的大量证据已经从涉及老年女性的研究和队列研究的meta分析中得到[51-53]。有趣的是,欧文gydF4y2Ba等gydF4y2Ba．据报道，睡眠障碍与CRP和IL-6的高水平相关，但与TNF-[54]无关。相比之下,MilradgydF4y2Ba等gydF4y2Ba．据报道，睡眠质量差与TNF-a、IL-1b和IL-6[55]较高的循环水平有关。在本研究中，没有进行重复的EF治疗。因此，我们有理由推测EF疗法缓解失眠，至少部分是通过下调IL-1b和IL-6[6,15,16,20]。内源性脂源性信号分子如lysoPC-22:4、lysopc -20:4或lysoPE-22:6对睡眠障碍的缓解作用有待进一步的基础研究。gydF4y2Ba

总之，急性HELP暴露对健康人血浆IL-1b和IL-6水平有明显的抑制作用。gydF4y2Ba在网上gydF4y2Ba观察到TRPM8中lysoPC-22:4、lysopc -20:4和lysoPE-22:6的分子对接。我们的发现为帮助装置减轻头痛和失眠的分子机制提供了深刻的见解。这些机制对抵抗炎症也很重要。gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

YN-Y, HH, AH受雇于白州健康科学研究所有限公司;CK受聘于京都康士泰科技有限公司;MS受雇于Acel公司。其余作者没有竞争利益。gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba

y - y设计并监督了这项研究并撰写了手稿。YN-Y、HH、AH、MS分别进行EF暴露和ELISA实验。CK进行分子建模。所有作者都已阅读并认可最终版本的手稿。gydF4y2Ba

鸣谢gydF4y2Ba

我们感谢菊池诚博士(日本国防医学院名誉教授)的鼓励。我们感谢凯瑟琳·尼克松，她代表Enago Crimson Interactive ppt . Ltd提供了医疗写作服务。gydF4y2Ba

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