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摘要

目标与设计多发性硬化症(MS)的病因尚不清楚，但血液来源的单核/巨噬细胞被认为通过吞噬髓磷脂和产生炎症介质参与了发病过程。本研究的目的是检查活跃MS病变中存在的炎性细胞因子水平升高，以确定从健康对照(HC)和服用疾病调节药物(DMDs)(包括富马酸二甲酯(DMF))的复发缓解型MS (RRMS)受试者中分离的经典刺激单核细胞之间是否存在差异。

主题: 39名美国武装部队退伍军人，21名健康对照(HC)和18名复发缓解型多发性硬化症(RRMS)患者，均服用dmd。

方法:采用elisa法检测lps刺激的外周血单核细胞IL-6、IL-1β和TNF-α的产生。

结果: MS患者单核细胞活化产生的IL-6明显多于健康对照组(49531±20795)vs．(10526±4845)，服用DMF的MS患者IL-6含量高于服用其他DMDs的MS患者(72186.9±35156.2)vs。32585.8±17135.4)。两组间IL-1β、TNF-α分泌差异无统计学意义。

结论我们的数据表明，并非所有的dmd都可以通过抑制单核细胞/巨噬细胞产生促炎介质来改善疾病。

关键字

多发性硬化症，富马酸二甲酯，单核细胞，巨噬细胞，IL-6

介绍

多发性硬化症(MS)是一种中枢神经系统(CNS)疾病，其特征是炎症细胞浸润到中枢神经系统，并最终因轴突和少突胶质细胞丢失而导致神经退行性变。MS是一种t细胞介导的疾病，但其他免疫细胞类型，包括b细胞和外周单核细胞，它们迁移到中枢神经系统成为巨噬细胞，有助于疾病的发病机制。血液来源的单核细胞和中枢神经系统巨噬细胞相关的小胶质细胞被认为在MS对髓鞘抗原的初始和持续炎症反应中都是必不可少的，急性实验性自身免疫性脑炎(EAE)是MS的啮齿动物模型，巨噬细胞的消耗导致临床症状的抑制和中枢神经系统中浸润的巨噬细胞的减少[1-3]。巨噬细胞是中枢神经系统趋化因子的主要应答者，产生促进脱髓鞘的毒性和促炎分子，是参与髓鞘吞噬/降解的主要细胞类型[4]。活性MS病变中含有巨噬细胞，据信巨噬细胞通过多种机制促进病变的形成[5，6]。

目前还没有能够阻止或逆转多发性硬化症进展的治疗方法，这可能是由于疾病发病机制的复杂性和对疾病病因的了解不足。许多疾病调节药物(dmd)已经被开发出来，可以改变疾病的进程，减少复发率和减缓残疾的进展。这些dmd包括干扰素、那他珠单抗、芬戈莫德、利妥昔单抗、奥克雷单抗和富马酸二甲酯(DMF)， DMF是最近批准用于治疗多发性硬化症复发期的口服药物[7]。体外研究表明，DMF在RNA水平上降低了激活的小胶质细胞和星形胶质细胞中促炎介质TNF-α、IL-1β和IL-6的合成[8]，抑制lps激活的健康人PBMCs中TNF-α、IL-12和IFN-γ的分泌，并降低巨噬细胞中IL-6、TNF-α、NO和ROS的产生[9，10]。尽管体外实验数据越来越多，但关于DMF对接受治疗的患者外周免疫细胞炎性细胞因子反应(体外反应)的影响，特别是对单核细胞/巨噬细胞的影响，尚不清楚其作用机制。

在这项研究中，我们检测了一组炎性细胞因子，它们在活跃的MS病变中水平升高(IL-1β、TNF-α和IL-6) [11 - 13]并试图确定从服用DMF的复发缓解型多发性硬化症(RRMS)受试者中分离出的经经典刺激的单核细胞中，这些细胞因子的产生是否与服用其他DMDs的受试者和健康对照(HC)的受试者有差异。

材料与方法

主题

本研究在开始之前获得了VA波特兰医疗保健系统(VAPORHCS, IRB #2993)和俄勒冈健康与科学大学(OHSU)机构审查委员会(IRB #8908)的批准。HC和RRMS受试者通过传单、VAPORHCS MS诊所和口口相传的方式在VAPORHCS招募。感兴趣的受试者在安排登记访问之前通过电话筛选是否合格。要符合资格，HC受试者需要是美国武装部队的成年退伍军人，至少18岁，能够提供知情同意，并且不符合以下排除标准:1)自我报告目前药物滥用(烟草除外)，酒精滥用/依赖或清醒少于90天，2)怀孕或哺乳，3)POC血红蛋白<12指示的贫血，4)出血性疾病史，5)目前使用抗凝血剂，如肝素，香豆素或每日阿司匹林，6)体重小于110磅。7)其他严重的炎症性疾病或健康问题(如活动性冠心病、糖尿病、其他自身免疫性疾病)，或8)活动性感染(如发烧)。除上述纳入/排除标准外，作为MS受试者入组的患者需要当前诊断为RRMS(由神经科医生确认)，并且在抽血后30天内经历MS恶化或接受全身给药皮质类固醇而被排除。

处理、标本采集和处理

受试者被要求在预定访问前戒酒24小时，禁食11小时。研究预约从受试者资格筛选和知情同意开始。完成病史问卷(包括当前用药和补充剂清单)，测量并记录生命体征，并进行妊娠试验(如适用)和贫血检查。在满足所有纳入/排除标准的情况下，受试者被纳入研究，并抽取约400ml血液。抽血后，受试者接受了欧式早餐的选择，完成了预约。那些表示有兴趣继续参加研究的受试者在以后的日子里再次联系，再次抽血。

采集容量为450毫升的抗凝柠檬酸葡萄糖溶液A型血包(Fenwal, Lake Zurich, IL)，并立即处理。为了获得外周血单个核细胞(PBMCs)，将全血在含有2%胎牛血清(FBS, Gibco/Thermo Fisher, Waltham, MA)的PBS中约1:1稀释，然后在200 x g离心10分钟以去除血浆。根据制造商说明，使用SepMate管(STEMCELL Technologies, Cambridge, MA)的Ficoll梯度分离分离pbmc。在EasySep缓冲液(STEMCELL Technologies)和RPMI (Gibco/Thermo Fisher, Waltham, MA)中洗涤后，评估细胞活力，计数，并重新悬浮在冷冻保存培养基(RPMI含25% FBS和12.5% DMSO)中。在1.5 ml培养基/管中保存2000万或4000万个细胞，以备将来的实验。

单核细胞富集、细胞刺激和酶联免疫吸附试验(ELISA)

冷冻保存的pbmc在37°C水浴中快速解冻，用RPMI培养基稀释，洗涤3次。细胞用DNase I(终浓度0.6 mg/ml, Roche, Indianapolis, IN)在37°C/5%CO下处理15分钟₂，计数，在300 x g下纺丝10分钟，然后在单核细胞富集培养基(RPMI + l -谷氨酰胺，1X Pen/Strep, 5mM葡萄糖)中重新悬浮，并在24孔板(2x10 . g)中镀⁶细胞/)。37°C/5%CO孵育90 min₂使单核细胞粘附。孵育后，丢弃单核细胞富集培养基，用RPMI + l -谷氨酰胺洗涤3次，完全去除非贴壁细胞。在每孔中加入500µl单核细胞富集培养基之前，目测检查孔中是否有扁平单核细胞。为了经典地刺激单核细胞，将LPS (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)以终浓度1µg/ml加入孔中。对照(未处理，UNT)井不接受LPS。15 min后，每孔加入终浓度为0.1%的FBS，在37℃/5%CO条件下孵育24 h₂．为了制备用于ELISA分析的样品，在冰上收集上清，并通过离心除去细胞碎片。IL-1β， TNF-α和IL-6 - ready - go !elisa (eBioscience/Thermo Fisher, Waltham, MA)按照制造商的方案一式三份，使用SpectraMax M2微孔板读取仪(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)读取。

数据及统计分析

使用Softmax软件(Molecular Devices)从内部4参数logistic (4pl)标准曲线生成每个受试者的基础(未处理，UNT)和lps刺激值作为(3)个重复的平均值。这些值用于确定受试者组每次治疗的算术平均值，加上或减去平均值的标准误差。细胞因子水平的变化是通过从每个受试者的lps刺激值(如上所述)中减去未刺激(基础，UNT)值来确定的，然后计算每组的算术平均值，加上或减去平均值的标准误差。在Microsoft Excel中使用单因素方差分析和双尾Student 's t检验对受试者组进行基线人口统计学、临床特征和细胞因子产生的显著差异检验，P≤0.05认为结果显著。

结果

主题形象

受试者人口统计学和临床特征列于表1。各组之间的人口统计(年龄、性别或种族)没有显著差异。研究入组后，增加了一个辅助成分来检查DMF治疗与其他dmd治疗的效果。18名RRMS受试者中有8人正在服用DMF。7名DMF受试者每天两次口服240毫克标准剂量。8^thDMF受试者每隔一天口服240毫克，一天两次。10名未服用DMF的RRMS受试者均服用单一疾病改善药物(DMD);1个fingolimod, 3个醋酸格拉替默，3个natalizumab，和3个IFN-β-1a。服用DMF的RRMS受试者与未服用DMF的RRMS受试者在疾病持续时间或严重程度(基于EDMUS量表得分)方面无显著差异。服用DMF的RRMS受试者(RRMS+DMF)和服用其他DMD的RRMS受试者(RRMS不服用DMF)在服用当前DMD的持续时间上存在显著差异;与所有其他dmd相比，这是DMF相对较晚获得批准(2013年3月)的结果。

表1。受试者人口统计学和临床特征

	健康的	复发	名RRMS	名RRMS
	控制	汇款女士	没有DMF	+ DMF
群数1	21	18	10	8
%的男性	85.7	88.9	90	87.5
年龄(年)
中位数	44	40.5	45	36
范围	27 - 68	28 - 61	30 - 61	28-58
比赛
%白种人	90.5	83.3	70	One hundred.
MS持续时间(年)
中位数	NA	6	6	5.5
范围	NA	1月19日	1月19日	02-Oct
EGS / DSS2
中位数	NA	2	2	2
范围	NA	02-Jun	02-Jun	02-Jun
当前的模式
duration3(年)
中位数	NA	2.5	5 *	1 *
范围	NA	-15 - 0.25	2月15日	0.25 - 2

并非所有受试者的血液样本都能产生足够的pbmc来完成所有elisa;因此，每个ELISA试剂盒的具体N在图例中给出。

2 . EDMUS评分量表得分

3 .疾病调节剂

*差异显著

表1。ELISA结果

	健康的控制	RRMS没有DMF	RRMS + DMF
il - 1β
螺母	106.3±52.8	1514.4±1475.4	2142.8±2140.5
有限合伙人	9455.0±2417.1	12056.4±2700.5	8131.8±3192.5
肿瘤坏死因子-α
螺母	48.5±17.8	259.6±229.7	85.2±67.7
有限合伙人	4721.0±1010.0	8904.5±4838.3	3848.5±1499.7
il - 6
螺母	344.5±248.9	155.0±85.2	1279.9±1115.8
有限合伙人	10870.4±5495.7	32585.8±17135.4	72186.9±35156.2

数值为pg/ml，±平均值的标准误差

年代

HC和RRMS受试者经典活化单核细胞的炎症反应+/- DMF

il - 6:各组间基础(UNT) IL-6水平无显著差异。然而，与HC相比，RRMS受试者的单核/巨噬细胞在LPS刺激下产生的IL-6量显著增加(图1A和补充表1,p=0.042)。这种差异的显著性是由服用DMF的RRMS受试者驱动的[图1B，注意HC与RRMS+DMF之间的差异显著(p=0.017)，而HC与RRMS之间的差异不显著]。

图1所示。健康对照(HC)和复发-缓解型MS (RRMS)受试者单核/巨噬细胞中IL-6的产生从HC或RRMS pbmc中通过板贴壁富集单核/巨噬细胞。在收集IL-6 ELISA上清液(eBioscience)之前，细胞未处理(UNT)或用LPS(1µg/ml)处理24小时。在A中，柱状图表示LPS刺激值与未处理井之间的差异，将HC与所有RRMS受试者进行比较。在B中，UNT平均值和LPS刺激值分别表示，RRMS受试者分为服用富马酸二甲酯(RRMS+DMF)组和未服用(RRMS不服用DMF)组。实验一式三份。*表示HC与RRMS(全部)比较P < 0.05(0.042); *表示HC与RRMS+DMF比较P < 0.05(0.017)。N=19 hc (16m / 3f)， 18 RRMS (16m / 2f);10个RRMS no DMF (9M/1F)， 8个RRMS+DMF (7M/1F)。柱为平均值的±标准误差。

IL-1β和TNF-α:在HC和RRMS受试者的单核/巨噬细胞中，响应LPS刺激产生的IL-1β和TNF-α的数量没有差异(分别见图2A和3A)。基础(UNT)水平也无显著差异(数值见补充表1)。与健康对照组相比，未服用DMF的RRMS患者的细胞中IL-1β和TNF-α的产生有增加的趋势，而服用DMF的RRMS患者的细胞中IL-1β和TNF-α的产生似乎是相反的，但这些差异没有统计学意义(图2B和3B)。

图2。健康对照(HC)和复发缓解型MS (RRMS)受试者的人单核/巨噬细胞中IL-1β的产生从HC或RRMS pbmc中通过板贴壁富集单核/巨噬细胞。在收集IL-1β ELISA上清液(eBioscience)之前，细胞未处理(UNT)或用LPS(1µg/ml)处理24小时。在A中，柱状图表示LPS刺激值与未处理井之间的差异，将HC与所有RRMS受试者进行比较。在B中，UNT平均值和LPS刺激值分别表示，RRMS受试者分为服用富马酸二甲酯(RRMS+DMF)组和未服用(RRMS不服用DMF)组。实验一式三份。N=12 hc (10m / 2f)， 12 RRMS (11m / 1f);7个RRMS无DMF (7M/0F)， 5个RRMS+DMF (5M/0F)。柱为平均值的±标准误差。

图3。健康人单核/巨噬细胞中TNF-α的产生(HC)和复发缓解型MS (RRMS)受试者。从HC或RRMS pbmc中通过板贴壁富集单核/巨噬细胞。在收集TNF-α ELISA上清液(eBioscience)之前，细胞未处理(UNT)或用LPS(1µg/ml)处理24小时。在A中，柱状图表示LPS刺激值与未处理井之间的差异，将HC与所有RRMS受试者进行比较。在B中，UNT平均值和LPS刺激值分别表示，RRMS受试者分为服用富马酸二甲酯(RRMS+DMF)组和未服用(RRMS不服用DMF)组。实验一式三份。N=19 hc (16m / 3f)， 17 RRMS (15m / 2f);9个RRMS no DMF (8M/1F)， 8个RRMS+DMF (7M/1F)。柱为平均值的±标准误差。

讨论

据我们所知，这项研究首次检测了从接受DMF治疗的RRMS患者中分离的单核细胞的炎症反应。先前对其他免疫细胞类型的此类研究表明，DMF治疗导致表达IL-6、TNF-α和GM-CSF的B细胞频率显著降低，并且DMF治疗提高了MS患者效应T细胞对体外同种异体调节性T细胞的反应性[14，15]。在这项研究中，我们发现，与HC相比，RRMS受试者中经典刺激的单核细胞产生的IL-6量显著增加。这项发现与其他报告[16，17]。这项研究的独特之处在于，这种差异的意义是由服用DMF的RRMS受试者驱动的，其活化的单核细胞比服用其他DMF的RRMS患者产生更多的IL-6。这一结果是出乎意料的，因为之前发表的结果表明，DMF通常会减少炎症细胞因子的产生，并在体外特异性地降低许多细胞类型中的IL-6 [8，10，14]。

尽管传统上被归类为促炎细胞因子，但IL-6可以诱导抗炎细胞因子谱，增强IL-4/IL-10的产生，减少IL-1β的分泌，并在某些共刺激条件下使人单核细胞极化为抗炎M2表型[18 - 20]。在一个具体的例子中，IL-6处理IL-4/IL-13交替激活(M2)单核细胞导致IL-10的释放，抑制lps诱导的NO的产生，并抑制CD4细胞因子的产生⁺T细胞;有趣的是，该研究还表明，在IFN-γ(一种经典的炎性M1激活剂)存在的情况下，IL-6增强了IL-1β和TNF-α的产生，这可能表明IL-6的多效性作用是增强而不是指导巨噬细胞极化的表型[20.]。在一项观察人类MS病变中IL-6表达的研究中，在非活性脱髓鞘病变中发现表达IL-6的巨噬细胞数量最多。保留少突胶质细胞的病变中IL-6阳性细胞增加，而IL-6缺失与少突胶质细胞的缺失相关[12]。传统的M1/M2巨噬细胞极化模型现在被认为过于简单。最近的研究指出，基于来自差异活化单核细胞的转录组，有多达九种不同的品种，这表明，在一个谱上考虑巨噬细胞表型可能更准确[21，22]。值得注意的是，根据巨噬细胞表型的频谱模型，活性MS病变包含巨噬细胞的主要亚群，它们显示“中间”激活状态，显示M1和M2标记物[23]。所有这些研究，加上我们发现lps刺激巨噬细胞产生IL-6增加，表明dmf诱导的IL-6有可能以抗炎/保护的方式作用于MS病变中存在的混合表型细胞。对我们IL-6数据的另一种解释是，DMF对IL-6的产生影响很小或没有影响，而其他DMDs则抑制IL-6的产生，尽管没有达到健康的控制水平。在这种情况下，IL-6可能以传统的促炎方式起作用，但IL-6抑制根本不是DMF MOA的一部分。

在本研究中，HC和RRMS受试者在任何DMDs上的基础值和lps刺激的IL-1β和TNF-α的产生都没有显著差异，DMF治疗也没有显著影响。虽然有一些研究表明MS患者CSF和pbmc中这些细胞因子升高，但我们的数据与其他研究一致，这些研究专门比较了健康对照组和MS患者的lps活化单核细胞[16，17，24，25]，表明对巨噬细胞产生这些细胞因子的影响可能不是这些dmd的重要作用机制。我们的数据的一个潜在的混淆是，dmd可能会改变免疫细胞群的粘附性，潜在地降低我们单核细胞制剂的纯度。

解释本报告结果的重要条件包括我们的RRMS与RRMS+DMF受试者组的受试者数量较少，缺乏不服用dmd的RRMS受试者，以及我们的男性受试者比例高。根据VAPORHCS的人口统计数据，我们的研究对象大多是男性;这在多发性硬化症研究中是不寻常的，因为多发性硬化症在女性中发病率是男性的三倍多[26]。有证据表明，男性通常发病年龄较晚，疾病进展较快，原发进行性疾病的患病率较高[26，27]。病程上的一些性别差异可能是由于免疫反应的差异;男性对髓磷脂蛋白的T细胞反应较弱，外周血淋巴细胞对髓磷脂蛋白刺激的细胞因子分泌较少。此外，有证据表明男性和女性对免疫疗法(IFN-β和醋酸格拉替雷默)的反应不同。此外，雌激素影响细胞因子和趋化因子的产生，包括我们在本研究中检测的细胞因子(IL-1β、TNF-α和IL-6) [27，28]。

结论

我们认为我们的发现2021版权OAT。采用DMF的RRMS受试者的所有权利保留，这是一个有趣的试点结果，需要在更大的一般人群(非退伍军人限制)中进行检查。由于女性多发性硬化症患者的比例高于男性，因此确定DMF MOA是否存在性别依赖性差异将是非常有趣的。此外，我们发现DMD治疗并未导致RRMS受试者IL-6、TNF-a和IL-1b的产生受到抑制，这值得在更大的队列中进一步分析。如果我们的结果是重复的，特异性靶向单核细胞功能的新药与目前的dmd联合使用时可能被证明是有效的。

遵守道德标准

作者声明他们没有利益冲突。

在涉及人类参与者的研究中执行的所有程序都符合机构和/或国家研究委员会的道德标准以及1964年《赫尔辛基宣言》及其后来的修正案或类似的道德标准。所有参与研究的个体都获得了知情同意。

致谢

这项工作得到了美国退伍军人事务部生物医学实验室研究与发展服务绩效评估(1I01BX001793)的支持。俄勒冈临床与转化研究所(OCTRI)在美国国立卫生研究院(NIH)资助UL1TR000128的支持下提供临床协调和护理服务，该资助来自国家推进转化科学中心(NCATS)。内容完全是作者的责任，并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。

资金

这项工作得到了美国退伍军人事务部生物医学实验室研究与发展服务绩效评估(1I01BX001793)的支持。俄勒冈临床与转化研究所(OCTRI)在美国国立卫生研究院(NIH)资助UL1TR000128的支持下提供临床协调和护理服务，该资助来自国家推进转化科学中心(NCATS)。内容完全是作者的责任，并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。退伍军人事务部只招收美国武装部队的退伍军人;赞助者在研究设计、数据的收集、分析和解释、报告的撰写以及是否将文章提交发表的决定中没有其他作用。

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