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摘要

针对程序性死亡配体(PD-L1)或其受体(PD-1)的“诺贝尔奖”单克隆抗体已被临床用于黑色素瘤和肺癌等癌症的免疫(检查点)治疗，但未用于吉西他滨(GEM)耐药胰腺癌。然而，单克隆药物非常昂贵，而且无法通过血脑屏障。因此，我们一直在开发一系列替代的(廉价的)小分子量化学“检查点”疗法。其中一些是有效的(高细胞渗透性和水溶性)pak1阻滞剂，如15K(酮咯酸的1,2,3-三唑酯)和海参中的Frondoside A (FRA)。PAK1 (RAC/ cdc42激活激酶1)是主要的致癌/衰老丝氨酸/苏氨酸激酶，对实体瘤的生长和转移至关重要，也会缩短健康寿命。本项目的主要原因是基于以下假设:PD-L1的表达依赖于致癌RAS-JAK-PAK1信号通路。事实上，PAK1基因沉默可以抑制人胰腺癌中PD-L1的表达。因此，15K和FRA等有效的pak1受体阻滞剂很可能是包括gem耐药胰腺癌在内的癌症的廉价“化学”检查点疗法。我们目前正在用15K、FRA和其他一些pak1受体阻滞剂来证实这个“有效”的假设。

关键字

PAK1 PD-L1癌症检查点疗法免疫抑制剂

假设背后的背景

Tasuku Honjo和Jim Allison在癌症单克隆免疫(检查点)疗法方面的开创性工作获得了2018年诺贝尔生理学/医学奖的高度认可。由于检查点配体如PD-L1(程序性死亡配体)及其在癌症上的受体PD-1负责避免t细胞所谓的“免疫监视”，针对这些程序性死亡配体或受体的单克隆抗体将有助于治疗癌症，特别是表达这些配体或受体高水平的黑素瘤和肺癌[1,2]。然而，到目前为止，这些单克隆基因在临床上对携带致癌性RAS突变体但仅表达低水平PD-L1的胰腺癌没有成功的治疗作用。90%的胰腺癌对吉西他滨(GEM)耐药，而其GEM耐药的原因之一被发现是GEM通过一个名为JAK的tyr激酶家族促进PD-L1的表达，破坏抗肿瘤t细胞[3]。

由于主要的致癌/衰老Ser/Thr激酶PAK1被称为JAKs的tyr激酶家族直接激活，我们想知道PAK1是否也负责RAS-JAK诱导PD-L1[4]的表达。有趣的是，PAK1负责gem抗性，也促进小鼠T/ b细胞基础的免疫反应[5,6]。因此，从理论上讲，RAS/ jak依赖性PD-L1的表达很可能也需要PAK1(见图1)。事实上，我们最近证实，在胰腺癌细胞中通过Si RNA沉默PAK1可以下调PD-L1[7]。此外，抑制PAK1的下游酪氨酸激酶MEK也可下调PD-L1，并与抗PD-L1单克隆抗体协同抑制结肠癌的生长在活的有机体内(8、9)。

图1所示。RAS-PAK1信号通路可导致PD-L1的表达

在携带致癌性RAS突变体的GEM耐药胰腺癌中，PD-L1基因通过JAK-PAK1信号通路被RAS和GEM激活。因此，理论上，JAK抑制剂如AGL(穿心莲内酯)和TPL(雷公藤甲素)或pak1阻滞剂如15K和FRA (Frondoside A)可以抑制PD-L1的表达

因此，我们得出了一个不可避免的结论，即抗癌pak1受体阻滞剂(天然或合成的)一般可以抑制包括gem耐药胰腺癌在内的癌症中PD-L1的表达。为了支持这一结论，一些不同的pak1阻断剂，如雷藤甲素、白藜芦醇、姜黄素、褪黑素和AG490已被报道为PD-L1抑制剂[3,10-16]。如图2所示，放射诱导的PD-L1在胶质瘤细胞中的表达几乎完全被AG490 (JAK抑制剂)抑制，AG490阻断了EGFR-RAS-JAK-PAK1-ERK信号通路[16]。在天然的pak1受体阻滞剂中，雷公藤甲素是迄今为止最有效的，抑制PD-L1与IC的表达₅₀在30 nM左右(11)，通过直接抑制RAC和JAK这两个PAK1的直接激活剂[4,17,10]。

图2。AG490抑制放疗(RT)诱导的PD-L1表达

胶质瘤细胞系中PD-L1的表达(mRNA水平)因RT (Gy)剂量的增加而升高，但AG490 (10 mM)通过直接抑制JAK来阻断EGFR-RAS-JAK-PAK1-ERK信号通路，几乎完全抑制了PD-L1的表达

确认

作者非常感谢墨尔本大学医院的Hong He医生未发表的关于依赖pak1的PD-L1表达的信息。

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