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摘要

乳腺癌是世界范围内女性最常见的恶性肿瘤。病因有多种，如家庭聚集性、激素因素、生理改变、环境诱因、生活方式等引起的临床表现广泛。尽管有很多fda批准的治疗乳腺癌的药物。肿瘤是异质性的，个体具有不同的遗传背景。因此，很难找到有效的治疗方法，而且可能在第一次治疗恢复后复发。

关键字

乳腺癌，自噬，自噬相关抑制剂，化疗

简介

死亡率超过144 000例，大多数乳腺癌病例对传统的化疗和放疗有耐药性。各种各样的化疗药物已经尝试并正在使用，包括他莫西芬、多西他赛、蒽环类药物(即阿霉素和表阿霉素)、紫杉烷(即紫杉醇和多西他赛)、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺和卡铂。没有一种疗法被证明是治愈的。通常，有效率和生存期的延长是最小的(几个月或更短)，而且有一个显著的发病率与不良的治疗效果相关。手术切除被认为是早期肿瘤的一线选择，尽管对于哪种方法是最好的还没有达成一致。有趣的是，据报道，三阴性乳腺癌比其他类型的自噬活性低的乳腺癌具有更高的化疗耐药性[1，2］．与抗雌激素敏感的亲代细胞相比，抗雌激素耐药细胞系表现出更多的基础自噬[3.］．研究表明，控制瞬时受体电位通道5 (TRPC5)，这是一个钙离子渗透性阳离子通道，有助于促进自噬活性[4］．研究还表明，在各种治疗方法提高自噬活性后，乳腺癌通常会延长生存期[5 - 7］．此外，他莫昔芬和Faslodex (ICI)在ER+乳腺癌细胞中均诱导自噬，而[3.，5，8 - 11］．有小分子已经在fda批准的药物清单中，并应用于不同疾病的临床试验(表1和表2)。

表1。自噬途径中的自噬抑制剂。由[13］．

的名字	机制
3-Methyladenine	磷酸肌醇激酶(PI3)抑制剂	自噬体的形成
渥曼青霉素	pi3激酶抑制剂	自噬体的形成
LY294002	pi3激酶抑制剂	自噬体的形成
印度国家银行- 0206965	unc -51样激酶1 (ULK1)抑制剂	自噬体的形成
Spautin-1	泛素特异性肽酶(USP10)和(USP13)抑制剂	自噬体的形成
SAR405	液泡蛋白分类蛋白18和34 (Vps18和Vps34)抑制剂	自噬体的形成
NSC185058	自噬相关基因4 (ATG4)抑制剂	自噬体的形成
Verteporfin	未知的	自噬体的形成和积累
ROC325	未知的	溶酶体
Lys05	未知的	溶酶体
氯喹	未知的	溶酶体
羟氯喹	未知的	溶酶体

表2。目前羟氯喹(HCQ)临床试验。由[13］．

治疗	条件	阶段试验	参考#在ClinicalTrials.gov
HCQ +苹果酸舒尼替	成人实体性肿瘤	我	NCT00813423
HCQ + vorinostat	恶性实体瘤	我	NCT01023737
HCQ +西罗莫司或伏立诺他	先进的癌症	我	NCT01266057
HCQ +蛋白激酶B (Akt)抑制剂 MK-2206二盐酸盐(MK2206)	先进的癌症	我	NCT01480154
HCQ作为单一剂	雌激素受体阳性的乳腺癌	我	NCT02414776
HCQ +吉西他滨	先进的腺癌	I / II	NCT01506973
HCQ +白介素2	肾细胞癌	I / II	NCT01550367
HCQ + vorinostat	结肠直肠癌	I / II	NCT02316340
HCQ +吉西他滨/卡铂	小细胞肺癌	I / II	NCT02722369
HCQ +卡培他滨	胰脏癌	2	NCT01494155
HCQ作为单一剂	前列腺癌	2	NCT00726596
HCQ + Abraxane和吉西他滨	胰脏癌	2	NCT01978184

抗雌激素的细胞系显示基础自噬增加。有研究表明他莫昔芬或Faslodex (ICI)与羟氯喹(HCQ)合用具有不同的抗雌激素反应在体外或在活的有机体内可能受肿瘤微环境(即趋化因子、巨噬细胞发育/活性等)的影响[12］．通过自噬相关基因(即自噬相关基因(Atg) 5、Atg7和p62/SQSTM1)沉默抑制自噬增强了抗雌激素介导的细胞死亡，表明抗雌激素刺激的自噬是促生存的，是治疗耐药的关键机制[3.］．总的来说，与从未复发的乳腺癌相比，早期复发乳腺癌的自噬活性增加。此外，p62升高与乳腺癌患者生存期差显著相关[12，表明自噬在乳腺癌复发中起作用。操纵自噬活性可能是化疗的一种潜在疗法在体外或在活的有机体内．因此，在早期阶段进行诊断或检测对于延长患者寿命的治疗至关重要。

参考

1. Garbar C(2017)化疗诱导腔内乳腺癌细胞MCF7的自噬增加，但在三阴性MDA-MB231中没有。Sci代表7: 7201。
2. O'Reilly EA, Gubbins L, Sharma S, Tully R, Guang MH，等(2015)三阴性乳腺癌化疗耐药的命运。BBA中国3: 257 - 275。(Crossref)
3. Cook KL, Shajahan AN, Wärri A, Jin L, Hilakivi-Clarke LA，等(2012)葡萄糖调节蛋白78控制细胞凋亡和自噬之间的交叉信号以确定抗雌激素反应性。癌症Res72: 3337 - 49。［Crossref］
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13. Chude CI, RK (2017) Amaravadi，靶向癌症自噬:临床试验和新抑制剂的更新。国际分子科学．［Crossref］