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摘要

用单克隆抗体靶向编程死亡1（PD-1）或编程死亡 - 配体1（PD-L1）的免疫疗法，例如Nivolumab，Pembrolizumab（抗PD-1）和atezolizumab（抗PDL-1），大大改变了高级非小细胞肺癌（NSCLC）的管理。这些药剂在10％的病例中可能导致免疫相关的不良事件（IRAE）G3-4等级，如结肠炎，皮疹，甲状腺炎，衰弱性炎，肝炎，肺炎，肾炎。此外，关于神经系统免疫相关不良事件（神经孕妇）存在的数据存在，潜在的危及生命危及临床试验，单一病例报告或小案例系列的事件，其特征在于，在发病中的特征是真正的表现和混杂症状。随着这些药剂的使用增加，重要的是早期识别神经孕妇，因为它们可能是严重的并且可能致命的并且需要立即免疫抑制治疗。我们提出了一种患有先进NSCLC的患者，被治疗患者作为二线治疗治疗。12次输注后，他开发出严重的弱点，涉及所有四肢，由于中央和周围神经系统的呼吸损害。幼血泡被停产，但尽管免疫抑制治疗，临床课程恶化，患者在5个月后死亡。本案例报告旨在强调罕见的神经系统并发症患者源自免疫检查点抑制剂的抗病症的意识。未来需要多学科方法，以改善和优化这种必要和强大的治疗的效果。

背景

近年来，免疫检查点抑制剂（ICPI）对细胞毒性疗法的生存结果显着提高，并被批准用于治疗不同的晚期和转移性恶性肿瘤。

ICPi的毒性是由于免疫系统的上调和对自身耐受的干扰。

最常报道的IcPi衍生的raes是皮肤病、胃肠道(结肠炎、肝炎)、肺部(肺炎)和内分泌事件。

神经系统不良事件是罕见的，发生在临床试验中治疗的1％患者中[1]。发病机制尚不清楚，但由于抗肿瘤免疫应答损伤神经系统由于癌细胞和神经元表达的抗原蛋白而损伤神经系统，因此可能发生。或者，它可以是揭示的自身免疫条件或一些其他机制[2]。

神经系统IRAE的大多数数据来自患者用IPILIMIMAB处理的黑素瘤或IPILIMIMAB PLUS Nivolumab的组合[3,4]。报道的神经系统事件包括瓜毛胸甲综合征（GBS），肌肌炎肌肌瘤，脑炎，脑膜炎，外周着肺病虫病。

甚至更有限的是关于Nivolumab治疗NSCLC治疗后神经侵扰事件的数据。中枢神经系统脱髓鞘已被描述为Nivolumab治疗在由黑色素瘤影响的患者的两种情况下的副作用[5,6]。

今天免疫疗法阶段IV NSCLC，在PDL-1水平中的第一线>50％患者，第一线与化疗和二次和第三线组合，独立于PDL-1水平，在PDL-1水平的Chemo-无线电治疗后III型NSCLC。>表示1％。很快就预期第一和第二线的小细胞肺癌（SCLC）的新指示。

随着ICPi适应症的扩大，识别可导致发病率和死亡率的免疫不良事件变得越来越重要。建立早期识别标准至关重要，这将触发适当免疫抑制治疗的干预。

病例报告

66岁，男性，运动状态(ECOG) 0，吸烟30包/年。在回忆证据中，从2012年开始，心房颤动，通过转复和传导纤维消融治疗，同年切除右肩0.4 mm大小的黑色素瘤，I期。

2014年诊断为肺腺癌pT2a pN1 cM0 G2, IIIA期，EGFR野生型，ALK无重排，K-RAS阴性。患者行右上肺叶切除术，随后用顺铂长春瑞滨化疗4个周期。2015年发现纵隔淋巴结复发，采用放疗治疗。之后，他又患上了肺炎和结膜炎。

2016年，他被发现有肺部疾病进展，开始接受顺铂和培美曲塞二线治疗，共4个周期，随后2个维持培美曲塞周期。由于新的肺部疾病进展，他于2017年1月停止了治疗。2017年3月，他抵达我中心，开始使用Nivolumab每两周3mg /kg(总剂量360 mg，患者体重120 kg)。

从2017年夏天开始，12次注射后，左臂出现轻微虚弱。9月，他出现中度对称的腿部无力，病情逐渐恶化。当时在另一临床中心进行的神经学检查显示轻度的寄生步态，无敏感缺陷，反射活跃。

2018年1月，他开发了讨厌和吞咽困难的发病。因此，核心疗法被中断并且开始泼尼松50mg /天。他接受了用身体正电子发射断层扫描层析成像（PET / CT）扫描的放射性评估，以及大脑和脊柱的MRI，并导致负面。继续泼尼松50 mg日的皮质类固醇治疗

没有任何症状改善2018年3月，患者因症状进展需要在神经肌肉中心住院。神经系统检查显示四肢近端和远端肌肉中度无力(F= 3-4 MRC评分)，痉挛性构音障碍，无舌萎缩。肌腱反射轻快，轻微不对称，双侧出现Chaddock和Hoffmann征。他发展了一个快速的临床恶化与严重的四肢麻痹，吞咽困难的液体和中央换气不足，需要无创通气。肌电图表现为带有轴突和脱髓鞘特征的运动感觉周围神经病变。怀疑Nivolumab诱导的irAE，将泼尼松增加到100 mg /天，并开始静脉注射免疫球蛋白治疗(每4周2 g/kg)，但没有成功。脑脊液检查显示蛋白浓度升高(110 mg/dL)，少见细胞，无异型性。所有其他参数都在正常范围内，

包括神经促病毒和细胞计数的PCR分析也是阴性的。病毒筛查的血液培养和血清学检测，包括CMV，EBV，VZV，HIV，弓形病毒，RSV，腮腺病毒，Echovirus和Borrelia是阴性的。ParanePoprastic抗体面板是阴性的。脑MRI于4月进行，观察到PON的超出度T2信号（与1月份执行的先前负面不同），表明免疫脑干受累，这看起来像脱髓鞘区（图1）。脊椎的MRI不起眼。胸廓CT显示出稳定的肿瘤疾病。腹部和脑梗死对肿瘤疾病产生阴性。正在进行的工作诊断是与脑干脑炎相关的Nivolumab-诱导的免疫相关 - 外周肺病理学。临床课程的特点是与曲霉肺炎，严重呼吸困难，头痛和呕吐有关的脑膜炎（> 38°C）的特点是用特异性治疗治疗。在5月份完成了EMG，表明胫骨，手臂二头肌，右侧伸展的胫骨，右侧伸长率，比3月份的EMG更糟糕。 The patient became tetraplegic. Follow up brain MRI was immodificate, the hyperintensity T2 signal in the pons was stable; spine MRI was unremarkable; thoracic CT demonstrated a stable neoplastic disease. The patient developed sepsis due to E. Coli urinary sourse and Aspergillus, E. Coli, Proteus mirabilis and Klebsiella pneumonie. His clinical condition deteriorated, he showed a severe anemia caused by episode of rectorragia and melena, heart failure and respiratory failure. He died at the end of July 2018, 4 months after the admission to the hospital. As all the onco markers remained non significant, and chest CT, brain MRI were negative, we conclude that his death was probably due to toxicity.

图1。脑MRI，于4月份完成了PONS中的超出度T2信号，表明免疫脑干受累，看起来像脱髓鞘区

讨论

接受免疫检查点抑制剂的患者的神经系统不良事件是罕见的。它们发生在临床试验中治疗的1％的患者中，从轻微的头痛到潜在的生命脑炎。营销后经验显示了描述神经侵扰事件的延长案例报告。文学的一些评论表明，主要的神经系统毒性用Ipilimumab或协会Ipilemimab-nivolumab描述了黑色素瘤的治疗，而且比抗PD-1单药治疗更差[1,6,7]。神经毒性最常影响外周神经系统，其特征是传感器和电机外周神经病变，Puillain-Barré样综合征，Myasthenia Gravis型综合征，神经肌肉疾病。

Nivolumab单疗法的神经系统不良事件较少常见地描述，甚至越频繁是在同一时间影响中央和外周神经系统的神经IRAE的共同发生。

美国食品和药物管理局(fda)发布的一项正在进行的研究建议收集、分类和分析使用Nivolumab治疗的患者所有类型的神经功能恶化的数据。这项研究的数据将于2021年公布。

在一项临床试验中，一名非小细胞肺癌患者使用Nivolumab(每2周3mg /kg)治疗约7个月，获得了完全的抗肿瘤反应。这是一个5级不良事件，导致患者死亡，尽管停用了Nivolumab和皮质类固醇[8]。

最近一篇综述描述了使用尼鲁单抗或派姆单抗单药治疗或同时使用其他免疫药物(如伊匹单抗)治疗的神经肌肉疾病(NMDs)患者的临床表现、诊断和管理。61篇关于85名患者的论文。这篇论文表明，尽管有足够的治疗策略，包括皮质类固醇、IV免疫球蛋白和血浆交换，这些患者的死亡率很高，并且PD-1抑制剂相关的NMDs临床表现通常不典型，重症肌无力和肌病之间有相当多的重叠，心脏/呼吸并发症是常见的。一般来说，大多数的irae可以通过停止ICPi和皮质类固醇治疗逆转，但一些患者可能需要替代治疗，如IVIG。并不是所有的病人都能完全消除神经毒性。有些人可能会遭受永久性损伤、残疾或死亡。患者对免疫抑制治疗无反应，神经系统症状缓慢恶化，直到因心肺衰竭死亡。目前对免疫相关神经毒性的发病机制知之甚少，但死后病理分析显示受累器官存在淋巴细胞炎症[4,8]。采用间接免疫荧光法(IFA)在小鼠脑、肾和胃冰冻切片复合底物上检测患者血清中神经特异性自身抗体(Ab)。 IFA revealed an immunoreactivity restricted to the mouse globus pallidus and midbrain (Figure 2). The immunostaining pattern was consistent with an Ab binding a yet uncharacterized neural antigen. Immunoblot for Ab specific to onconeural antigens and cell-based assays for NMDAR-IgG, Lgi1-IgG, Caspr2-IgG, AMPAR-IgG, GABABR-IgG, mGluR5-IgG, DPPX-IgG, mGluR1-IgG, IgLON5-IgG using commercially available kits (Euroimmun, Luebeck, Germany) yielded negative results. This result supports autoimmune etiology. After discontinuing Nivolumab, advanced NSCLC remained stable, suggesting that the occurrence of irAEs could be linked to its effectiveness. This interesting aspect about the relationship between toxicities and tumour response is still unclear and needs further studies.

图2。小鼠脑的间接免疫荧光测定。IgG在患者的血清（1：200）结合中脑（A）和Globus pallidus（B）神经岩;也可以观察到一些神经元的细胞质的免疫反应性。放大10×

结论

神经毒性是罕见的，但可能是致命的，最初的症状往往是非特异性和轻微的。因此，教育患者和临床医生免疫相关神经不良事件的可能性是很重要的，这些不良事件可能会发生，如意识混乱、癫痫发作、虚弱，然后发展为严重残疾。

实用指南肿瘤学家是必要的,以确保神经症状的早期识别,并允许快速干预和适当的治疗,导致他们的决议,这是非常重要的组织多学科小组由一个神经学家的帮助尽快了解和诊断。总体证据表明，多学科治疗有助于提供高质量的肺癌服务。在这种特殊情况下，一个由肿瘤科医生、神经科医生、免疫学家、皮肤科医生、内分泌科医生、放射科医生、肺气科医生、胸外科医生、病理学家、放射科医生等组成的团队，对于迅速确定毒性诊断并迅速开始正确的治疗至关重要。这绝对可以帮助临床医生避免将患者从一个专家送到另一个，往往没有更新的免疫治疗和相关毒性。由于快速和准确诊断的根本重要性，因此，必须将患者留在肿瘤科，以便由专业团队跟踪他们从诊断到治疗和最终毒性。

参考文献

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