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摘要

一项II期研究评估了双向腹腔内和全身诱导化疗(BISIC)的有效性和安全性，该研究在新辅助治疗的胃癌腹膜转移(PM)患者中进行。61例患者口服S1 (60 mg/m)²/天)，连续14天，休息7天，腹腔内、血管内给予多西他赛、顺铂(30 mg/m .)²每个)在第1天和第8天。疗程每3周1次，共3次。38例患者在BISIC前细胞学结果呈阳性，27例(71.1%)患者在BISIC后细胞学结果呈阴性。BISIC后，44例患者接受剖腹手术和CRS, 44例患者中有28例(64%)达到完全的细胞减少。BISIC期间，6例(9.9%)患者出现3级和4级副作用。7例(15.8%)和3例(6.8%)发生3级和4级并发症。手术总死亡率为4.5%(2/44)。原发性肿瘤的组织学影响占87.9%(29 /33)。44例PM患者中有10例(22.7%)组织学完全消失。中位生存时间(MST)为15.1个月，其中1年和2年生存率分别为62.4%和44.0%。 BISIC therapy is safe and effective in gastric cancer patients with PM.

关键字

化疗、BISIC、腹膜转移、胃癌、新辅助治疗

介绍

胃癌合并腹膜转移(PM)患者的预后极差。单靠全身化疗或细胞减少手术(CRS)并不能提高PM患者的长期生存率。所有患者均于8年内死于全身性化疗伴或不伴胃切除术[1]。近二十年来，一种以细胞减少手术(Cytoreductive surgery, CRS)和围术期腹腔化疗(perisurgery intraper腹腔化疗，PIC)相结合的治疗方法被开发出来[2,3]。术中采用腹膜切除术技术将肉眼可见的病变完全切除，术中采用高热腹腔化疗(HIPEC)对残留的微转移灶进行治疗。完全切除原发肿瘤、局部淋巴结和PM对长期生存至关重要。不幸的是，当患者腹膜弥漫受累时，PM的完全切除有时是困难的。因此，在CRS[4]前开发了新辅助腹腔化疗以减少PM。米村等．报告了新辅助腹腔/全身化疗(NIPS)的结果，PM患者采用S-1全身化疗和腹腔内(i.p.)多西紫杉醇和顺铂治疗。NIPS治疗后，细胞完全减少率增加，NIPS联合CRS治疗后总生存率提高。然而，NIPS后的结果仍然令人沮丧。

最近，我们开发了一种联合化疗方案，名为双向腹腔内和全身诱导化疗(BISIC)，用于新辅助治疗胃癌PM。该方案包括腹腔注射和静脉注射多西他赛和顺铂，每3周一次，每天进行S-1系统化疗，持续14天。本研究展示了BISIC II期临床试验的结果，以评估PM在胃癌患者中的疗效和耐受性。

患者和方法

入选标准:组织学证实原发性和复发性胃癌伴PM，年龄小于75岁，东方合作肿瘤组0 ~ 2岁，骨髓、肝肾功能正常，预期生存期大于3个月。如果患者有远处器官转移、其他并发恶性肿瘤或其他严重疾病，则被排除在外。

所有患者均获得书面知情同意。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的。本研究经岸和田德塾医院Ehics委员会批准，伦理批准号H19。本研究共纳入61例经组织学证实为PM的初诊晚期胃癌或复发胃癌患者。

腹腔端口系统(Hickman皮下端口;(BARD, Salt Lake City, UT, USA)在局部麻醉下引入腹腔，将尖部置于气囊末端。腹腔注射500 ml生理盐水后进行腹膜洗细胞学检查。在每个疗程之前和结束时进行帕帕尼科劳染色。

S1口服，每日2次，剂量为60mg /m²/天，连续14天，然后休息7天。多西他赛和顺铂腹腔注射剂量为30mg /m²在第一天。将多西他赛和环铂稀释在500毫升生理盐水中，通过植入的腹膜端口系统给予。标准用药前第8天静脉注射相同剂量的多西他赛和顺铂。疗程每3周1次，共3次。

BISIC术后进行细胞还原手术(CRS)患者的选择标准

经过3个疗程的BISIC后，有以下标准的患者被排除为CRS候选者:1)计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)证实有腹主动脉旁淋巴结受累及远处血行转移，2)BISIC后病情进展，或3)伴有严重并发症或一般情况较差的患者。

bbisic的肿瘤反应和组织学评价

目的通过CT和胃食管内镜检查评价原发性肿瘤和原发性PM的肿瘤反应。根据胃癌治疗的一般规则[6]评估原发性肿瘤和PM的组织学影响。化疗后的组织学反应分为4类。EF-0显示无组织学反应或反应少于三分之一的肿瘤组织。组织学上的EF-1意味着在肿瘤组织的三分之一到三分之二以下的肿瘤组织中检测到癌症的变性。EF-2表示三分之二以上的肿瘤组织发生变性，而EF-3表示癌细胞完全消失。

毒性评价

通过体检、CT、上消化道系列、内镜检查及腹膜细胞学检查，评估患者入组前及BISIC 3个周期后的疾病程度。每两周进行一次血细胞计数、肝肾功能检查、电解质和尿检。根据日本胃癌研究协会[6]的疗效标准，评估原发性肿瘤和PM治疗3个周期后的疗效。采用美国国家癌症研究所通用毒性标准(NCI-CTC)第3版评价药物不良反应。术后并发症的评估依据不良事件通用术语标准(4.0)。

主要终点为1年总生存率(OS)。次要终点为总缓解率(ORR)、组织学效应和安全性。

统计分析

随访所有患者，无失访病例。结果数据来自病历和患者访谈。所有统计分析使用SPSS软件统计计算机软件包第17版(SPSS Inc.，芝加哥，美国)。

结果

从2012年6月到2013年12月，共有61名患者加入了这项研究(表1)。只有47名靶区病变可测量的患者接受了总缓解率(ORR)评估。ORR为29%，14例患者出现部分应答。在33例原发肿瘤患者中，29例(88%)患者表现出部分应答。

2例患者因不良事件而停止化疗，15例患者因疾病进展而停止化疗。44例患者在最后一个化疗周期后3 - 4周进行CRS。

在BISIC之前，57例患者中有38例(67.8%)细胞学呈阳性。这38个在BISIC前的阳性细胞学结果在27例(71.1%)患者BISIC后变为阴性(表2)。

BISIC术后44例患者行剖腹探查和CRS。开腹手术时，平均腹膜癌指数(PCI)[7]为8.5，范围从0到27。

25例患者行全胃切除术。进行了各种补充程序以实现完全的细胞减少。全结肠切除9例，右半结肠切除8例，左半结肠切除2例，横结肠切除2例。结肠切除联合低位前切除术10例。24例患者行小肠及小肠肠系膜节段切除术。行子宫联合双侧输卵管卵巢切除术23例。分别行顶膜腹膜切除术、盆腔腹膜切除术、膈下腹膜切除术和腹旁沟腹膜切除术31例、19例和44例。平均手术时间227 min (120~380 min)，平均失血量1344 ml (100~3500 ml)。

44例患者中有28例(64%)达到完全的细胞减少(CC-0)。BISIC期间，4例(6.6%)患者和2例(3.3%)患者出现3级和4级毒副反应(表3)。常见的3/4级毒副反应包括白细胞减少(4.9%)和疲劳(3.3%)。CRS后，4例(9.0%)和3例(6.8%)出现3级和4级并发症(表4)。手术总死亡率为4.5%(2/44)，死亡原因为渗漏和出血导致的多器官衰竭。3例出现4级并发症，3例因术后出血2例、肠瘘1例接受手术。

33例中有29例(87.9%)对原发肿瘤有组织学影响，19例(57.6%)、9例(27.3%)和1例(4.0%)对原发肿瘤有EF-1、2、3反应。44例PM患者中有10例(22.7%)组织学完全消失(表5)。在分析时，36例患者存活。所有患者的生存曲线如图1所示。中位生存时间(MST)为12.2个月，其中1年和2年生存率分别为62.4%和44.0%。

表1。病人的特点

性
男性	39
女	32
年龄、年
中位数	54
范围	31 - 75
ECOG性能状态
0	45
1	16
主键或复发
主	38
递归式	23
组织学类型
有区别的	4
低分化	57
宏观类型
3型	16
类型4	45
治疗
CRS # BISIC&后	44
包钢独自	17

# CRS:细胞还原手术和BISIC:双向腹腔内全身诱导化疗

表2。BISIC前后腹膜细胞学状况

	BISIC后三个周期
之前BISIC	负	积极的
负	18	1	19
积极的	27	11	38
	45	12	57

表3。BISIC期间出现毒性反应的患者数量

毒性	年级(CTCAE v.3.0)
	1	2	3.	4	5
白血球减少症	1	1	3.
乏力	2	4	1	1
腹泻	5
粘膜炎		2
脑膜炎				1
港口感染				1

表4。CRS术后的死亡率和发病率

	年级
	1	2	3.	4	5
出血				2	1
肠瘘				1
泄漏					1
胰瘘			2
Wouddehiciency			1
脓肿			1

表5所示。BISIC术后的组织学影响

2021年版权燕麦。所有权利reserv

病变	EF-0	EF-1	EF-2	EF-3
原发性肿瘤(N = 33)	4 (12.1%)	19 (57.6%)	9 (27.3%)	1 (4.0%)
腹膜转移(N = 44)	6 (13.6%)	19 (43.2%)	9 (20.5%)	10 (22.7%)

讨论

PM综合治疗后，细胞完全减少是长期生存的最强预后因素[7-9]。然而，PCI评分高于阈值的患者即使接受了完全的细胞减少，生存期也很差。诊断性腹腔镜检查显示，在未接受新辅助化疗[10]的PM胃癌患者中，只有不到30%的人能够实现完全的左心室复位。因此，CRS前新辅助化疗(NAC)应将高于阈值的PCI水平降低到阈值范围内，

全身化疗常用作NAC。然而，全身化疗对PM的影响是有限的，没有报道全身化疗后的长期幸存者。Takeyoshi等人报道，每周紫杉醇联合多西氟啶治疗的中位总生存期为215天，1年生存率仅为29.2%[11]。其原因被认为是由于血液腹膜屏障(BPB)的存在，腹膜腔充当了对抗全身化疗的避难所。BPB由间皮细胞和间皮下毛细血管之间的间质组织组成。因此，只有少量的全身药物能够穿透这道屏障。

相比之下，i.p.化疗由于在腹腔内产生非常高的局部强度的药物[13]而比全身化疗具有潜在的治疗优势。Coccolini F等报道i.p.化疗+ CRS与改善总生存[14]相关。

对于i.p.化疗，建议在i.p.给药[15]后在腹腔内停留较长时间的药物。紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、5-氟尿嘧啶和阿霉素的分子量较高。这些药物i,p给药后，腹腔药物浓度-时间曲线下面积(AUC)和血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUCp/AUCs)的比值高于其他药物[15]给药后。其中紫杉醇和多西他赛的AUCp/AUCs明显大于其他药物[16]。它们作为胶束制剂，紫杉醇和泰索帝，由紫杉醇在克雷莫弗和多西他赛在聚山梨醇-80组成。紫杉醇和多西紫杉醇从胶束化合物中缓慢释放，紫杉醇和多西紫杉醇腹腔内相对较高的浓度维持较长时间[16]。从这些结果来看，米村et al。出现了新辅助腹腔/全身化疗(NIPS)[17]。NIPS可在CRS前消除PFCCs，并可防止CRS时PFCCs附着在手术创面上。此外，在NIPS[17]后，有37%的患者发现PM的完全组织学反应。

最近，我们开发了[18]全身和腹腔化疗交替给药，我们指定了双向腹腔内和全身诱导化疗(BISIC)的方法。BISIC通过双向扩散梯度创造了比单一处理更宽的处理区域。在本研究中，79%的患者在进行了3个周期的BISIC后，在BIPSC前的细胞学检查呈阴性。BISIC和NIPS治疗后PM的组织学缓解率分别为86.4%(38/44)和60%(88/147)，[17]，且BISIC治疗后的组织学缓解率明显高于NIPS治疗后。此外，BISC和NIPS后患者的1年生存率分别为62%和36%[17]。这些结果可能表明，BISIC比NIPS更有效的生存。BISC后的长期生存分析有待研究。

BISIC期间，61例患者中出现3级和4级副反应的占9.9%(6/61)。常见的3/4级毒性反应包括白细胞减少(4.9%)和疲劳(3.3%)。经适当输注治疗后均恢复正常。Ishigami等．开发了一种新的BISIC，由每周静脉滴注紫杉醇联合S1[18]组成。然而，38%的患者发现3/4级毒性作用，包括中性粒细胞减少(38%)和贫血(10%)，高于我们的结果。

这些结果表明，NIPS和BISIC是根除PFCCs和降低PCI评分的有效疗法。BISIC对PM的组织学反应强于NIPS。因此，BISIC认为，与以往报道的全身化疗结果相比，BISIC是一种安全的方法。但BISIC可能增加CRS后的死亡率。CRS后，4例(9.0%)和3例(6.8%)患者出现3级和4级并发症，死亡率为4.5%(2/44)。

Glehen报告了广泛的细胞还原手术(胃切除术合并2个以上腹膜区切除)患者的较高并发症发生率为47%。手术规模、切除器官数目、吻合数目及手术时间均被认为是并发症发生率较高的原因。为了避免无效的积极治疗，必须强调术前和术中严格选择患者。

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