中国中车医学研究所，北京公关中国
DOI: 10.15761 / IMM.1000303
随着蛋白质调控热力学模型的提出，我们需要对受体调控的许多概念作出满意的解释。本文应用蛋白质热力学原理和蛋白质调节热力学模型对受体调节的许多概念进行了解释。本文还讨论了受体内多种因素相互作用的信息整合机制。这表明，受体调节的热力学模型可以解释受体调节的所有性质，研究蛋白质的热力学将有助于我们理解受体的调节。
受体激活，信息整合，热力学
蛋白质调节理论发生了根本性的变化，从传统的变构调节概念，基于蛋白质三维结构理论建立的实验模型，到变构调节概念，基于蛋白质热力学结构理论建立的理论模型[1-4]。蛋白质调节热力学理论将蛋白质动力学、蛋白质热力学、蛋白质热力学结构等诸多概念整合成一个完整的模型[4-6]。在这个关键时刻，我们需要重新审视传统的科学术语、概念、基本概念、事实、逻辑等。本文以蛋白质调节的热力学模型为基础，对受体调节的许多概念作了新的解释。在这个修正的模型，热力学机制的信息整合的影响，许多调节器在一个受体被讨论。
为此，我们需要更多的实验数据和多种受体活性构象分布曲线的测量，但受体和药理学领域的研究很少。幸运的是，我们在酶学领域获得了更多这样的数据和曲线，我们从理论上证明了几乎所有酶和受体的构象分布曲线的一般轮廓是相似的，因此，我们可以分析从酶学中获得的受体调控数据的性质[1,4,6]。
蛋白质热力学结构理论认为，蛋白质不是一个统一的热系统，而是由许多热力学子系统组成的;蛋白质的任何生物功能或特性在逻辑上都对应于蛋白质内部的热力学子系统。热力学的这个子系统也代表了原子水平上蛋白质构象的集合[7,8]。应用这些原理，我们描绘了一些类型的蛋白质构象，是调节受体[3]的理想方式。
在图1中，我们绘制了涉及受体调控的几种蛋白质构象。受体有许多调节位点。
图1所示。理想蛋白质受体的热力学结构
活性构象是指先进或全球水平的蛋白质构象。调控位点上的调控构象是指局部构象，但也代表了蛋白质构象在原子水平上的集合[7,8]。
在受体激活或双状态理论的简单模型中，激动剂与活性构象的结合比非活性构象更紧密[9-11]。在我们的模型中没有这样的概念。在我们的理论中，激动剂与受体的调节位点结合，它与受体的结合构象代表了一个局部的蛋白质构象，它与受体的活性构象偶联或重叠，它的变化可以传递为活性构象。通过这种方式，它改变了受体活性构象的热力学状态的性质，进而可以调节或调节受体活性构象的概率，最终导致受体活性的变化。应用蛋白质热力学结构理论和热力学原理，可以得到以下结论。
受体与激动剂的结合亲和力是激动剂活性的先决条件，但不是激动剂活性的满意条件。当激动剂与受体调节位点附近的区域结合时，它可以诱导该区域的蛋白质构象改变。调控因子结合位点的构象可以调节受体活性构象的概率。由于激动剂与受体之间的结合位点与调节位点不同，结合亲和力与激动剂的效价没有直接关系。
从理论上讲，蛋白质在调控位点的构象状态代表了蛋白质构象在原子水平上的集合。调控位点的不同构象与受体的不同构象耦合，对受体活性构象的调控概率具有不同的能力。激动剂可以改变受体的调节构象，不同的激动剂有不同的效力。
在我们的理论中，激动剂是正调节的一个成员，它们都通过相同的机制增加受体活性构象的可能性。它们的不同之处在于:通常激动剂是内源性的，没有激动剂的激活，受体处于非活性状态，但调节剂则不同。
激动剂、受体和环境因子之间的相互作用可以通过受体活性构象沿环境因子(如温度、ph)的定量梯度分布曲线来分析。当调节剂与受体结合时，与裸受体相比，受体调节剂复合物活性构象分布曲线的热力学积分结果发生了变化。目前还没有实验方法可以测量受体蛋白构象的热力学参数，但可以通过受体-调节剂复合物活性构象分布曲线与裸受体相比的变化来诊断。其法向轮廓和原理如图2所示。
图2。的活性构象分布曲线受体P的活性构象概率为受体-调节复合物的活性构象概率，S为环境因素的量化值图2A为受体活性构象分布曲线。图2A为受体活性构象分布曲线。图2B和2C为该受体的蛋白构象稳定性曲线。线2表示活性构象。Line1和line3代表非活性构象。(图2B和2C不是实验数据，我们是根据蛋白质构象稳定性的一般原理计算出来的，见参考文献6)。图2B和2C都可以得到与图2a表达的受体活性构象分布曲线相同。
在图2中，我们看到一个具有最高活性构象概率的受体的最优活性发生在一种条件下。通过研究这个图，我们可以得出以下结论。
激动剂的效力随条件的变化而变化，在一种条件下测定的部分激动剂可能在另一种条件下变成完全激动剂，反之亦然。
激动剂在不同条件下可表现为拮抗剂。通常，我们在一种情况下测试激动剂，但在其他情况下，它可能起拮抗剂的作用。
调节剂的作用是可变的，在不同的条件下，正调节剂可以成为负激动剂。但这不是规则。
在受体无活性而受体激动剂活性最高的最适条件下，激动剂作用于蛋白质变性，促进受体的静息构象。
通过受体活性构象分布曲线，还可以分析多种调控因子之间的相互作用或信息整合。在这里，基因突变、蛋白质修饰作为受体的调控因子，它们对蛋白质构象的稳定性有很大的影响。通常，这种变化会改变受体-调节复合物活性构象分布曲线的形状和位置。我们已经描绘了一个典型的例子如下。
在图3中，我们看到激动剂-受体复合物在不同条件下表现出不同的活性。受体基因突变可以改变蛋白质构象稳定性(和蛋白质稳定性)，从而调节受体活性[12]。
图3。基因突变对受体的调控W为野生型受体激动剂复合物活性构象分布曲线，M为突变型受体活性构象分布曲线。S为环境因素的量化值。
对于稳定性相似的受体上许多不同调控因子之间的相互作用，我们可以在图4中分析。
图4。R1为野生型受体-调节器1复合体的活性构象分布曲线，R2为受体-调节器2复合体的活性构象分布曲线。S是环境因素的量化值，如温度和尿素浓度。
在绿色区域，两种调控因子都是增加受体的蛋白质动态，蛋白质灵活性的增加可以增加受体的活性，两种调控因子的协同作用可以进一步增加受体的蛋白质动态(或灵活性)，从而导致受体的高活性。
在灰色区域，由于一个受体-调节复合物的主动构象的概率达到100%，调节者之间不会出现协同调节受体的现象。在这种情况下，调节因子之间对蛋白质构象稳定性的相互作用仍会发生，但不会在受体活性上表达。
如果一个调节因子引起受体蛋白质稳定性的剧烈变化，而另一个调节因子对其影响不大，那么对蛋白质稳定性影响较大的调节因子将主导不同调节因子之间的相互作用。原理可以在图5中清楚地看到。
图5。稳定性和调节器相互作用图。图5A为带有调控因子1和2的受体复合物的活性构象分布曲线。图5B为受体-调控因子1复合物的稳定曲线(活性构象和两种非活性构象)。图5C为受体调节剂2复合物的稳定性曲线。
在图5中，我们可以看到，regulator1对受体稳定性有很大的影响，在regulator1和regulator2的相互作用中，regulator1将主导这种相互作用。
这是反向激动剂(如图5中的regulator1)的热力学机制。反向激动剂单独对受体起正调节作用，但对具有充分活性的构成性受体起负调节作用。因此，我们预测逆激动剂-受体复合物应该比结构性受体更稳定[13,14]。
某些类型的物理因素，如温度和化学物质(包括挥发性麻醉药、尿素和蛋白质构象变性剂)，将其对受体调节的影响作为环境因素，通过蛋白质灵活性或动力学对受体活性的影响。在我们的模型中，它们都影响受体的蛋白质构象稳定性。在这种情况下，这些因素之间的热力学积分变得非常简单。它们对受体活性的影响可以从它们的性质和蛋白质稳定性的知识中预测出来。
在麻醉学中，不同的挥发性麻醉药可以自由组合，其对麻醉诱导的影响是相加的[15,16]。高压可以中和挥发性麻醉药的作用，因为它们对蛋白质动力学和稳定性有相反的影响。
综上所述，调节剂与受体相互作用的热力学机制可以解释我们已知的所有现象。对受体活性构象分布曲线的研究，将有助于我们对药物作用机制、它们之间的相互作用以及受体调控的作用机制的认识。
伊凡痛风
伦敦大学学院
里卡多·h·阿尔瓦雷斯
美国癌症治疗中心
简短的沟通
收稿日期:2017年8月10日
录用日期:2017年9月8日
发表:2017年9月11日
版权
©2017这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
赵欧(2017)受体调控相关的构象、结构和热力学整合机制。Integr Mol Med 4: DOI: 10.15761/IMM.1000303
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图1所示。理想蛋白质受体的热力学结构
图2。的活性构象分布曲线受体P的活性构象概率为受体-调节复合物的活性构象概率，S为环境因素的量化值图2A为受体活性构象分布曲线。图2A为受体活性构象分布曲线。图2B和2C为该受体的蛋白构象稳定性曲线。线2表示活性构象。Line1和line3代表非活性构象。(图2B和2C不是实验数据，我们是根据蛋白质构象稳定性的一般原理计算出来的，见参考文献6)。图2B和2C都可以得到与图2a表达的受体活性构象分布曲线相同。
图3。基因突变对受体的调控W为野生型受体激动剂复合物活性构象分布曲线，M为突变型受体活性构象分布曲线。S为环境因素的量化值。
图4。R1为野生型受体-调节器1复合体的活性构象分布曲线，R2为受体-调节器2复合体的活性构象分布曲线。S是环境因素的量化值，如温度和尿素浓度。
图5。稳定性和调节器相互作用图。图5A为带有调控因子1和2的受体复合物的活性构象分布曲线。图5B为受体-调控因子1复合物的稳定曲线(活性构象和两种非活性构象)。图5C为受体调节剂2复合物的稳定性曲线。
