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摘要

姜黄素是从香料姜黄中提取的一种天然多酚化合物，据报道，姜黄素通过调节多种细胞机制具有抗炎、抗氧化和抗增殖的特性。子宫内膜异位症，即宫腔外存在异位的子宫内膜组织，是影响育龄妇女的常见疾病。在这项研究中，我们展示了姜黄素对子宫内膜细胞炎症的影响。通过荧光素酶测定、实时PCR和Western blotting分析，姜黄素抑制了子宫内膜细胞中环氧合酶-2的表达，而环氧合酶-2在炎症过程中起着关键作用。此外，姜黄素通过NF-κ b依赖性发挥抑制作用。姜黄素抑制卵巢细胞炎症基因表达是通过抑制转录因子SREBP-1和Akt信号通路介导的。总之，结果表明姜黄素在治疗子宫内膜异位症时可能是一种潜在的新型抗炎试剂。

关键字

姜黄素，COX-2，子宫内膜异位症，SREBP-1

简介

普遍认为子宫内膜异位症是一种慢性盆腔炎症过程，其特征是激活的腹膜免疫细胞和促炎症因子数量增加[1,2]。特别是，在子宫内膜异位症患者[3]的腹膜液中发现前列腺素(pg)和白三烯的浓度增加。它们是一组生物活性氧化脂肪酸的主要成分，被称为类烯二酮，与各种炎症疾病有关。在子宫内膜异位症中，它们似乎在疾病相关的疼痛中发挥了重要作用，主要是用非甾体抗炎药[4]治疗。这些炎症介质，特别是pg，也可能直接参与子宫内膜异位症的发病机制，最近在体外研究表明，改进的合成参与促进增殖，抑制凋亡，增加血管生成和免疫抑制[5]。环氧加氧酶(COX)途径导致pg的形成。

姜黄素是一种天然的多酚化合物，从香料姜黄中提取。据报道，姜黄素通过调节多个细胞[6]具有抗炎、抗氧化和抗增殖的特性。然而，姜黄素在子宫内膜异位症的发生过程中是否有影响还有待进一步研究。

肝脏炎症的演变是由特定的转录调节因子控制的，其中一些在胆固醇诱导的炎症(srebp, NF-κB, AP-1, C/ ebp)[7]中是众所周知的。有趣的是，其中一些因素也可能代表脂类/胆固醇代谢和炎症之间的分子联系。考虑到SREBP-1可促进炎症反应并受缺氧调节，我们发现子宫内膜异位症间质细胞低氧张力上调SREBP1表达增加异位子宫内膜细胞炎症反应。此外，我们发现在不影响细胞活力的浓度下，姜黄素在很大程度上降低了缺氧诱导的COX-2和SREBP-1的表达。我们首次报道了姜黄素通过COX-2抑制途径抗子宫内膜异位症的特性，这可能导致新的治疗干预。

材料与方法

主题

10名女性(年龄26-39岁;平均年龄(31.4±3.7)岁，均为I/II型子宫内膜异位症患者。这些治疗不孕症和/或盆腔疼痛的妇女在腹腔镜检查中发现子宫内膜异位症，并且在手术前至少3个月没有接受任何抗炎或其他激素治疗。本研究纳入的所有患者均处于月经周期的增殖期。标本取自腹膜或卵巢表面。对照组织取自10名女性。子宫内膜采集采用无菌一次性子宫内膜吸刮器(z -采样器，Zinnanti, Chatsworth, CA, USA)进行子宫内膜采样。子宫内膜活检立即置于4℃无菌汉克斯平衡盐溶液(HBSS)中，其中含有100 U/mL青霉素、100 mg/mL链霉素和0.25 mg/mL两性霉素。根据美国生殖医学会修订的分类，所有病例均被诊断为子宫内膜异位症，并经组织病理学特征证实。获得了所有患者的书面知情同意，釜山国立大学医院机构审查委员会批准了该方案。

子宫内膜细胞培养

将组织用0.25%的I型胶原酶在DMEM中处理，在37℃的振荡水浴中处理30分钟，然后将细胞通过100 μ和70 μ m筛(BD Falcon, Bedford, MA)。沉淀后，将上清转移到新管中，离心收集细胞。细胞在添加10%胎牛血清(FCS)的DMEM中，在5% CO的潮湿气氛中维持和增殖₂在37°C。将富含基质细胞的上清置于培养瓶中，让细胞粘附20分钟，然后用培养液清洗。贴壁间质细胞在含有抗生素/抗真菌药、5 μg/mL胰岛素(Sigma)和10% FCS的DMEM/F-12 (1:1) (Sigma)烧瓶中单层培养:正常子宫内膜间质细胞(ES)、卵巢红灶间质细胞(ORS)、卵巢黑灶间质细胞(OBS)。H&E染色后形态学测定培养物纯度。基质细胞呈梭形，但比成纤维细胞更圆。使用抗人细胞角蛋白、波形蛋白、血管性血友病因子和CD45的单克隆抗体对细胞进行免疫组化评价。

细胞系培养与处理

A2780细胞在含有10%胎牛血清(FBS)的杜尔贝科改良Eagle培养基(DMEM)中，37℃，5% CO的潮湿气氛中保存₂．A2780和子宫内膜细胞以70%-80%的汇合量被镀，用不同浓度的姜黄素或对照物处理，在37°C孵育24小时。

Western blotting和核/胞质组分分析

A2780细胞在含有150 mmol/L NaCl、50 mmol/L Tris-Cl、pH 7.4、1 mmol/L乙二胺四乙酸(EDTA)、1%非idet P-40、0.25%脱氧胆酸钠、1 mmol/L苯甲基磺酰氟(PMSF)和蛋白酶抑制剂的放射免疫沉淀试验(RIPA)缓冲液中裂解20分钟，随后离心获得全细胞裂解物。蛋白浓度通过Bradford测定法(Bio-Rad, Hercules, CA)测定。从细胞裂解物中提取50微克蛋白质进行8%十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，并通过半干电印迹转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜上(Millipore, Billerica, MA)。然后在室温下与兔CDX1抗体和抗肌动蛋白抗体(A2066, Sigma)在tris缓冲的生理盐水吐温-20中孵育1小时，并添加1%的脱脂干牛奶。使用增强型化学发光系统(Amersham, Piscataway, NJ)检测条带。使用ImageJ 1.35d版本(美国国立卫生研究院图像软件，Bethesda, MD)对蛋白质条带进行量化和归一化，相对于加载控制条带。

为了制备胞质和核裂解物，细胞在缓冲液A (10 mM HEPES, pH 7.9, 1.5 mM MgCl)中裂解₂， 10mm KCl, 1mM DTT, 0.5% NP-40, 1mM PMSF，蛋白酶抑制剂)，在冰上孵育10分钟。在4℃(6000rpm)离心5分钟收集上清(胞质裂解物)。然后用冰冷的PBS洗涤核球，以避免胞质蛋白的污染，并在缓冲B (10 mM HEPES, pH 7.9, 1.5 mM MgCl)中裂解₂， 10 mM KCl, 25%甘油，420 mM NaCl, 0.2 mM EDTA, 1mM DTT, 0.5% NP-40, 1mM PMSF，蛋白酶抑制剂)。在冰上孵育25分钟后，在4℃离心(12000 rpm) 5分钟收集上清液(核裂解物)。

核设计和核转染

RNA寡核苷酸由Bioneer(大田，韩国)合成。靶向人p65的siRNA序列为5'-gauugaggagaaacguaaa-3'和5'- uuuacguuucuccucaauc3 '。scramble对照siRNA序列为sense, 5'- acgagccaccaauuucgu -3'和反义，5'-acgaaauugguggcguagg-3'。按照制造商的说明使用HiPerFect (Qiagen)转染siRNA。

实时PCR分析

从姜黄素处理的A2780细胞中，按照制造商的说明使用TRIzol试剂(Invitrogen)制备总RNA。cDNA作为实时PCR的模板，使用基因特异性引物:GAPDH, 5'-gtggtctcctctgacttcaac-3'(正向)和5'-tctcttcctcttgtgctcttg-3'(反向)。实时PCR在LightCycler (Roche)中进行，使用LightCycler Fast Start DNA Master SYBR Green I试剂盒(Roche)。

瞬时转染和荧光素酶报告试验

质粒转染使用PolyFect (Qiagen)按照制造商的说明进行。将pcDNA3.1/HisC空载体添加到转染中，以实现每次转染的质粒DNA总量相同。细胞在细胞培养裂解缓冲液(Promega)中裂解。按照制造商的说明，使用分析发光发光计评估荧光素酶活性。用相应的-半乳糖苷酶活性归一化转染效率。这些测定在三个独立的实验中进行，结果以平均值±标准差作为对照的百分比表示。

细胞活力测定

MTT法测定细胞活力。简单地说，将A2780细胞接种在24孔培养板上，按照图例中所示的药物处理24小时。去除培养基，用100µl的5 mg/ml溴化四唑溶液(3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基溴化四唑;Sigma)在37°C下持续1 h。添加200 μ l的DMSO可使颜色显现。然后取出上清液，放入96孔托盘进行分析。光密度值在590 nm处测定。

统计分析

统计分析通过未配对或成对进行t适当地进行测试。所有数据均以均数±标准差表示。P< 0.05为显著值。

结果

姜黄素抑制人患者病变子宫内膜细胞中缺氧介导的COX-2和SREBP-1表达

在之前的研究中，我们发现缺氧增加了人患者病变的子宫内膜细胞和培养的卵巢细胞[8]中促炎蛋白COX-2的表达。根据其他报道，姜黄素降低了多种组织中促炎调节因子的表达[9-11]。为了研究姜黄素是否影响子宫内膜异位症中促炎转录调控因子NF-κB和SREBP-1的表达，我们通过姜黄素治疗子宫内膜病变细胞中存在或不存在缺氧刺激时NF-κB p65和SREBP-1成熟形式的蛋白水平。如图1所示，在正常子宫内膜间质细胞(ES)、卵巢红色病变间质细胞(ORS)、卵巢黑色病变间质细胞(OBS)中，缺氧增加了COX2、NF-κB p65亚基和成熟型SREBP1蛋白的表达，而姜黄素显著降低了子宫内膜细胞COX-2和成熟型SREBP-1蛋白的表达，但没有降低NF-κB p65蛋白的表达。这些结果表明姜黄素通过抑制SREBP1的激活减少促炎症介质的诱导。

图1所示。姜黄素抑制人患者病变子宫内膜细胞中缺氧介导的COX-2表达。人类患者的子宫内膜卵巢基质细胞被缺氧(2%)和姜黄素治疗。制备细胞总蛋白，以β-actin为负载对照，用Western blotting法检测COX-2、NF-κB p65和成熟型SREBP-1蛋白水平。ES;正常子宫内膜基质细胞;卵巢红灶间质细胞(OBS);卵巢黑色病变间质细胞

姜黄素通过抑制NF-κB抑制COX-2的表达

为了深入了解姜黄素抑制COX-2表达的分子机制，我们分析了姜黄素抑制COX-2表达的信号通路。在先前的报道中，NF-κB通过与启动子结合，在转录水平上增加COX-2的表达。为了评价NF-κB通路对姜黄素抑制COX-2表达的影响，我们利用p65 siRNA和NF-κB通路特异性抑制剂Bay11-7082。与我们的预期相反，p65 siRNA和Bay11-7082对SKOV3细胞中COX-2的表达没有影响(图2A和2B)。然而，在使用另一种卵巢细胞系A2780的实验中，p65 siRNA和Bay11-7082都降低了COX-2启动子的激活(图2A和2B)。此外，姜黄素也抑制了p65的核定位(图2C)。综上所述，NF-κB激活部分介导了卵巢细胞中COX-2的转录表达，并以细胞环境依赖性的方式，提示可能还有其他转录因子参与了COX-2的表达以及姜黄素介导的卵巢细胞和子宫内膜异位症中COX-2的抑制。

图2。姜黄素对COX-2的抑制不依赖于NF-κB的激活(A)。在SKOV3和A2780细胞中，NF-κB p65表达的下调不会改变COX-2的诱导。将指示细胞瞬时转染对照siRNA和NF-κB p65特异性siRNA。RT-PCR检测p65的表达，确认p65水平降低。＊P与对照组相比<0.01。(B) NF-κB抑制剂不抑制COX-2的表达。通过COX-2启动子的转激活实验处理NF-κB特异性抑制剂Bay11-7082。在处理24 h时测定荧光素酶活性。＊P与对照组相比<0.01。(C)姜黄素抑制NF-κB核定位。姜黄素和载体(DMSO)处理后，收集细胞，细胞提取物被分成核和细胞质部分。采用抗p65抗体Western blotting法检测NF-κB p65蛋白水平

姜黄素抑制COX-2和SREBP-1启动子激活

为了进一步了解姜黄素对促炎调节剂、COX-2酶和SREBP-1转录调节剂的诱导抑制作用，在存在或不存在姜黄素处理的情况下，转染人卵巢细胞系A2780细胞COX-2和SREBP-1启动子报告基因。在A2780细胞中COX-2和SREBP-1启动子的抑制表明姜黄素抑制了COX-2和SREBP-1启动子表达的激活(图3A和3B)。MTT试验表明所选的姜黄素浓度是亚细胞毒性的(图3A和3B)。这些数据表明姜黄素对COX-2和SREBP-1表达的抑制作用不是由于细胞毒性或人为作用。

图3。姜黄素抑制COX-2和SREBP-1在转录水平的表达(A)姜黄素抑制COX-2基因启动子活性。对于荧光素酶检测，在指定浓度的姜黄素存在的情况下，用COX-2启动子报告质粒转染A2780细胞。姜黄素处理24 h后，进行MTT测定。数据用均值±标准差(n=3)表示。＊P与对照组相比<0.01。**P与对照组比较<0.05。(B)姜黄素降低SREBP-1启动子活性。(C)姜黄素降低卵巢细胞中COX-2和SREBP-1 mRNA和蛋白的表达。姜黄素处理后，细胞进行RT-PCR和Western blotting。肌动蛋白用于加载控制。(D)染色质免疫沉淀(Chip)法。空载体pcDNA3/HA和pcDNA3/HA/SREBP-1表达载体转染到有或无姜黄素处理的A2780细胞中。采用甲醛交联法制备可溶性染色质。HA抗体免疫沉淀后，用沉淀的dna进行PCR分析。输入通道显示起始染色质提取

为了证实姜黄素对SREBP-1基因表达的抑制作用，我们进一步证实了姜黄素是否影响SREBP-1 RNA和蛋白水平。采用real-time RT-PCR检测SREBP-1 RNA水平，采用抗SREBP-1抗体Western blot检测蛋白水平。如图3C所示，与对照载体处理的A2780细胞相比，姜黄素处理的细胞表达了较低水平的srerp -1 RNA。此外，我们还发现姜黄素降低了SREBP-1的蛋白质水平(图3C)。这些数据与A2780卵巢细胞的荧光素酶活性密切相关。

图4。姜黄素通过抑制Akt- srebp1信号激活抑制COX-2的表达(A) Akt信号参与姜黄素指导的COX-2抑制。Akt和myr-Akt的表达构建物转染到A2780细胞中，在姜黄素处理存在或不存在的情况下，将细胞用于荧光素酶报告试验。(B) Akt抑制剂降低卵巢细胞中SREBP-1 mRNA和蛋白的表达。Akt特异性抑制剂LY294002处理细胞后，分别用RT-PCR和Western blotting分析mRNA和蛋白表达。(C)姜黄素抑制srebp -1导向的COX-2启动子激活。用SREBP-1表达质粒和COX-2启动子报告子在姜黄素或LY294002存在下转染A2780细胞。对细胞进行荧光素酶测定。(D)姜黄素通过抑制Akt磷酸化抑制COX-2的表达。在存在或不存在姜黄素的情况下转染A2780细胞。采集细胞后，用指示抗体进行RT-PCR和Western blotting

为了进一步研究SREBP-1对COX-2启动子的激活增加是否源于SREBP-1在COX-2启动子的响应DNA元件上的募集，将其应用于染色质免疫沉淀(Chip)试验。分离的DNA在芯片前(输入)和芯片后都进行PCR，使用引物集扩增带有COX-2启动子的SREBP-1结合位点的区域。芯片分析显示SREBP-1可以在COX-2启动子上形成转录复合体(-433到-422)(图3D)。然而，pcDNA/HA转染处没有扩增出PCR产物。结果表明，SREBP-1通过直接与DNA结合在转录水平上增加COX-2的表达，而姜黄素抑制DNA结合活性和SREBP-1的转录激活。

姜黄素抑制依赖于PI3K/Akt和SREBP-1通路的COX-2表达

为了深入了解姜黄素抑制COX-2表达的分子机制，我们分析了姜黄素抑制SREBP-1表达的信号通路。一些信号通路和转录因子包括AP-1、丝裂原激活蛋白激酶(MAPKs)和细胞周期机制被认为是姜黄素的靶点。我们检测了几种途径对SREBP-1表达的影响，使用特异性激酶抑制剂或转染特异性激酶的质粒，包括ERK、JNK、p38、Akt和PKA。在之前的研究中，我们发现姜黄素抑制PI3K/Akt信号激活[12]。与这一发现一致的是，在许多信号通路中，转染野生型(WT)-Akt或本型活性(myr)-Akt质粒显著增强了SREBP-1基因的荧光素酶活性(图4A)。为了确定Akt信号是否参与姜黄素导向的COX-2抑制，我们检测了在存在或不存在PI3K/Akt抑制剂LY294002时COX-2的mRNA和蛋白表达。如图4B所示，LY294002在mRNA和蛋白水平抑制了COX-2的表达。正如预测的那样，LY294002处理也降低了SREBP-1(图4B)。

为了证实这些对PI3K/Akt信号调节的COX-2表达的影响，我们检测了在LY294002和姜黄素存在或不存在的情况下，SREBP-1过表达的COX-2启动子的荧光素酶活性。图4C的结果显示，虽然强制表达增加了COX-2启动子的激活，但LY294002和姜黄素处理都抑制了SREBP-1介导的COX-2启动子的激活。此外，我们进一步证实了COX-2 RNA和蛋白水平对LY294002敏感，姜黄素降低了Akt的磷酸化和随后的SREBP-1表达，最终导致COX-2的抑制(图4D)。综上所述，姜黄素通过抑制卵巢细胞中PI3K/Akt和SREBP-1激活通路抑制COX-2表达。

讨论

子宫内膜异位症更容易诱发肿瘤。了解导致子宫内膜异位症的步骤对于识别肿瘤发展的早期预后或诊断标记至关重要。慢性炎症和相关的子宫内膜异位症是卵巢癌相当常见的癌前病变。

基于子宫内膜异位症组织中芳香化酶P450表达增加的发现，一些研究者使用芳香化酶抑制剂(Als)治疗子宫内膜异位症患者的疼痛症状[13,14]。然而，其他研究人员提出，Als需要在精心设计的研究中进一步研究，以确认其对子宫内膜异位症病变的假设影响，因为在目前可用的临床试验中，没有强有力的证据支持Als与其他激素药物相比的疗效或益处[15,16]。

由于越来越多的证据表明，免疫功能的改变在子宫内膜异位症的发病机制和病理生理学中起着至关重要的作用，一些研究人员提出，调节炎症可能是治疗[17]子宫内膜异位症的另一种方法。评估抗肿瘤坏死因子-α (anti-TNF-α)在治疗子宫内膜增生相关盆腔疼痛中的有效性和安全性。然而，结果显示，在已知的抗tnf -α药物[18]治疗后，没有证据表明疼痛评分改善或减少止痛药的使用。在这里我们表明姜黄素可以作为一种新药用于减少子宫内膜异位症过程中的炎症。

姜黄素调节炎症相关的多种分子靶点。具体来说，姜黄素可以抑制炎性细胞因子，如TNF-α、IL-1、-2、-6、-8、-12、MAPK和JNK，并抑制多种癌细胞[10]中的诱导型一氧化氮合酶、COX-2和脂氧合酶。此外，姜黄素抑制il -1β诱导的NF-κB活化和核易位，以及IL-1α诱导的PI3K/Akt活化[19]。图4的结果显示，Akt的激活可以调节卵巢细胞中COX-2的表达，而姜黄素抑制了Akt介导的COX-2的诱导。姜黄素通过磷酸化肥胖小鼠肝脏中的信号转导和转录激活因子3 (STAT3)，以及下调细胞因子信号转导抑制因子3 (SOCS3)和SREBP-1，降低脂肪肝脂肪变性中的炎症反应[20,21]。在本研究中，姜黄素抑制了子宫内膜细胞和A2780卵巢细胞中PI3K/Akt信号的激活和随后上调COX-2表达的SREBP-1的表达。

此外，目前的观察表明，确定子宫内膜异位症过程中缺氧诱导炎症所需的因素，并阐明负责子宫内膜异位症早期表型改变的分子机制，可能有助于治疗干预的发展。

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