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摘要

糖尿病前期和糖尿病(DM)是已知的心血管(CV)危险因素，可导致射血分数降低(HFrEF)和保持(HFpEF)的心力衰竭(HF)。利钠肽(NPs)被发现是糖尿病前期和T2DM患者CV风险分层的有用工具，而不考虑HF。先前的临床研究表明，NPs水平升高预示着全因和CV死亡率、心衰表现和进展的风险，以及心衰再入院的风险。在糖尿病前期和2型糖尿病人群中，NPs对CV死亡和hf相关事件的鉴别效力还没有被证实，超出了传统的CV风险因素。综述的目的是积累关于循环NPs在糖尿病前期和确诊T2DM患者中差异预后作用的知识。T2DM患者中出现HFrEF或HFpEF可能需要修改NP分界点，以初步诊断HF并确定HF相关风险。在使用胰高血糖素样肽-1激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂治疗的糖尿病患者中，临床结果和NPs循环水平的动态之间存在一些争议，需要在未来的大型临床研究中阐明。

关键字

2型糖尿病，前驱糖尿病，心血管风险，生物标志物，利钠肽

简介

糖尿病(DM)已成为世界上最常见的代谢性疾病，占世界的8个^th主要死因[1]全球糖尿病统计数据显示，2013年全球糖尿病患者约为3.82亿人，到2030年，糖尿病患者人数将达到5亿人。根据REACH(减少持续健康动脉粥样硬化血栓形成)登记，与非糖尿病患者相比，2型糖尿病(T2DM)患者发生心血管(CV)死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中[3]的风险更高。因此，T2DM与心力衰竭(HF)、HF相关和CV死亡住院风险增加33%独立相关[4,5]。注意，T2DM和CV疾病经常并存，CV危险因素对两种疾病的表现和进展有显著影响[6]。尽管多种抗高血糖药物会影响CV因素，但常规CV风险因素(包括生活方式改变导致的血糖状态、药物处方)与t2dm相关和CV并发症风险降低之间并没有完全对应关系[7-9]。在这种背景下，糖尿病前期和已知T2DM患者的风险分层策略需要个人修改，这种改进可能基于生物标志物预测评分[10]。在众多循环生物标志物和多种基于生物标志物的模型中，反映了心血管疾病不同阶段的表现，心衰晚期利钠肽(NPs)继续是心血管风险评估的核心元素和心衰[11]指导治疗的靶点。然而，由于多种原因，代谢性疾病(包括腹部肥胖、代谢综合征和糖尿病)患者循环中NPs水平的严重变变性要求调整NPs的诊断和预测截断水平，而NPs仍然是全因死亡率、CV死亡和心衰的有用诊断和预测生物标志物，无论心衰是否存在。本综述的目的是积累关于循环NPs在糖尿病前期和确诊T2DM患者中差异预后作用的知识。

T2DM中的心肌生物力学应激

先前的磁共振成像研究表明，在一般人群中，糖代谢的改变与左室(LV)同心重塑、较少的球形形状和收缩心肌缩短的减少独立相关[12-14]。此外，斑点跟踪超声心动图研究表明，在糖尿病前期个体中，心肌缩短、左室扭转和心肌应变随着HOMA-IR的升高而逐渐减少，扭转仅在胰岛素抵抗较轻的情况下增加[15,16]。在CARDIA(年轻人冠状动脉风险发展)研究中，与糖代谢正常的患者[16]相比，确诊为T2DM的患者左室射血分数(LVEF)、纵向收缩压应变和早期舒张应变率降低。STAAB人群队列研究表明，LV整体纵向应变和扭转与糖化血红蛋白(HbA1c)和胰岛素抵抗呈负相关，并且发现糖尿病患者与无已知CV疾病[17]的非糖尿病患者相比，这些参数显著降低。

事实上，血糖异常、脂质毒性、组织修复改变、动脉粥样硬化加速以及同时存在的常规CV危险因素是糖尿病心肌病以及与缺血相关的心衰的发生原因[18,19]。事实上，动脉粥样硬化、全身性和微血管炎症、心肌纤维化、心肌梗死或微血管阻塞导致的左室收缩/舒张功能障碍是心肌重构的主要原因，其中心肌生物力学应激被认为是导致HF伴射血分数保留(HFpEF)和射血分数降低(HFrEF)[20]的重要病理机制。事实上，T2DM通过多种分子机制，如肾素-血管紧张素系统激活、心脏自主神经病变、钙稳态的改变、活性氧或氮的产生导致线粒体功能障碍，导致缺血性心肌损伤，这是糖尿病患者死亡的主要原因。糖尿病性心肌病总结了T2DM对心肌的不良影响，无论是否存在冠状动脉疾病(CAD)和高血压[21]。有证据表明，传统的CV危险因素、CAD和糖尿病性心肌病对2型糖尿病患者的死亡率和生活质量有负面影响，有建议认为，反映心脏重构改变和心衰进展的不同方面的心脏生物标志物，如利钠肽，将确保在患者人群中对临床结局(死亡、mace、住院、心衰相关事件)的预测具有附加的增量价值。此外，利钠肽的水平可以展示人格化的预测信息，能够产生比传统CV风险因素[22]最大的预测能力。

利钠肽的生物学作用和功能

NPs系统作为调节尿钠、血管舒张、水和钠稳态的核心元素，其生物学作用已得到广泛证实。事实上，主要是心房(ANP)和脑(BNP)，很少是c型NP通过适当的受体a (NPRA)嵌入到心肾稳态调节中。NPs的清除是由内源性内肽酶介导的，称为neprilysin，激活生理通路，通过NP受体C (NPRC)[24]受体介导的内化，NPs被有效地从循环中清除。事实上，两种类型的NPs受体(NPRA和NPRC)以及neprilysin的活性和循环水平决定了NP的生物活性[25]。NPs分泌的主要诱因是心肌拉伸、液体过载、缺血/缺氧、炎症和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)[26]。尽管NPs系统是RAAS的生理拮抗剂，但有大量证据表明，NPs通过脂肪组织表达的NPRA和NPRC相互调节脂肪细胞的脂聚活性，类似于β肾上腺素能受体[27]介导的儿茶酚胺源性作用。此外，NPs通过p38 MAP激酶作为棕色脂肪基因过表达的触发器，以增加能量消耗和调节适应性生热[28]。因此，在包括脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞在内的人类细胞中，NPs促进了参与线粒体生物发生、非偶联呼吸(过氧化物酶体增殖体激活受体-γ共激活因子‐1α和解偶联蛋白1)、脂质氧化以及糖耐量胰岛素抵抗的基因的转录调控[29,30]。总之，骨骼肌和肝细胞中NPRA信号通路的激活对于维持长期胰岛素敏感性至关重要，这一现象可以将糖尿病前期转化与T2DM联系起来，并确保CV风险的上升[31,32]。

利钠肽在糖尿病前期和2型糖尿病中的作用

先前的研究表明，腹部肥胖、代谢综合征和2型糖尿病患者的NPs水平可能高于健康志愿者，这种影响与NPs的清除有关，特别是neprilysin的活性[33,34]。事实上，胰岛素可能上调肥胖个体皮下脂肪库中NPRC的表达[35]，而健康志愿者和肥胖患者之间循环NP的水平的差异尚未得到几位研究者的证实[36,37]。因此，在T2DM合并肾病中，NPs的肾脏清除更差，这与BNP和NT-pro-BNP[38]循环水平的升高有关。然而，代谢性疾病患者NP水平波动的原因仍不明确。

HF患者利钠肽与血糖异常相关

目前的临床指南建议在诊断不确定时使用生物标志物水平测量来诊断心衰，将普通人群中的患者分为CV死亡率和心衰表现风险较高的组，以及预测心衰进展和60天再入院的风险，而不管是否有腹部肥胖、糖尿病前期和T2DM的表现[39,40]。然而，一般人群中的无症状患者应具有较高的NT-proBNP循环水平(>300 pg/mL)，高于有HF体征和症状的患者([40]125 pg/mL)。事实上，年龄增加需要对怀疑心功能不全的患者重新检查诊断NT-proBNP分界点[38,41]。有趣的是，在非T2DM患者中，NPs水平升高对CAD、mace、CV死亡率和HF表现的预测准确性高于T2DM患者[39,42]。尽管在一般人群中NT-proBNP的循环水平在男性和女性之间没有差异，但在HFpEF女性患者中NT-proBNP浓度升高比HFpEF[43]男性患者具有更高的CV死亡风险。然而，T2DM患者表现出更多的左室肥厚和不良心脏重构，但在T2DM和非T2DM患者中发现左室收缩压和舒张压功能参数以及NT-proBNP血清水平相似。因此，在腹部肥胖患者中，代谢综合征和T2DM血清NPs水平被发现是动脉粥样硬化、蛋白尿、心房颤动、肺动脉高压和猝死的独立预测因子，但在HFrEF患者人群中，NPs对这些结果的预测价值与前驱糖尿病和T2DM的表现无关[45-47]。尽管NT-proBNP水平在超重/肥胖患者中较低，即使在T2DM患者中也较低，但高于健康志愿者，NT-proBNP水平可能对诊断心脏异常具有预测价值，无论血糖状态[48]如何。此外，包括NP水平在内的多种生物标志物模型在非T2DM患者中对HF发病的预测准确性高于糖尿病前期合并腹部肥胖和T2DM患者[49,50]。

在代谢健康肥胖和代谢综合征患者中，NPs水平升高的预测能力存在一些争议。首先，有证据表明NPs在预测无已知CV疾病[51]的肥胖/糖尿病前期患者未来微血管和大血管并发症的发生方面并不优于传统的心脏生物标志物，如心脏肌钙蛋白、可溶性ST2、缺血修饰白蛋白。相比之下，代谢生物标志物(脂联素、化化素、内脂肪素)充分提高了NT-proBNP水平对各种葡萄糖状态和HF患者mace的预测价值[52-54]。下一个争议是，在没有CV疾病的年轻人中，血清NPs水平(包括ANP, NT-proANP, NT-proBNP)与代谢综合征的几个成分之间存在负相关，而在中老年人群中，代谢综合征的几个成分与循环NP浓度之间存在负相关。最后，即使存在糖尿病前期和2型糖尿病[56]的混杂效应，NT-proBNP水平升高仍然是包括CAD和HF在内的已有CV疾病患者死亡的强预测因子，但仍不确定NPs对CV疾病以外的前驱糖尿病和2型糖尿病人群的CV死亡和事件的辨别能力是否独立于传统的CV风险因素。

2型糖尿病患者临床试验中利钠肽的预测能力存在争议

最近的临床试验表明，在伴有糖尿病前期和T2DM的HFrEF患者中，使用胰高血糖素样肽-1 [GLP-1]类似物(利拉鲁肽)[57]、钠-葡萄糖共转运体-2 [SGLT2] (empagliflozine)[58-60]改善代谢状态与NT-proBNP血清水平下降趋势有关，这是一种次要替代终点，具有心脏保护作用和有益的CV结局。相比之下，在无HF的前驱糖尿病和T2DM患者中，无论改善血糖内稳态和降低CV风险，血清NT-proBNP水平均未发生改变[61]。有趣的是，T2DM患者NT-proBNP血清水平的变化与基线NT-proBNP水平呈负相关[62]。此外，在DEFINE-HF试验中，SGLT2 dapagliflozin并不影响NT-proBNP的平均血清水平，但增加了hfref相关临床状态有意义改善的患者(糖尿病患者和非糖尿病患者)的比例[63]。很难推测GLP-1类似物和SGLT2对伴有HF或不伴有HF的T2DM患者NP循环水平有争议性影响的合理机制原因。有趣的是，在临床前研究和早期大规模试验中，已有报道称二肽基肽酶(DPP)-4抑制剂对心肌具有中性作用，而不是恶化影响[64-66]。然而，DPP-4抑制剂一方面可增加GLP-1刺激心肌细胞内单磷酸环腺苷的能力，另一方面可增强基质细胞衍生因子-1加重心肌纤维化的作用，并间接增加循环NPs水平[67]。最后，心衰进展风险的增加似乎是DPP-4抑制剂的一类效应，即使在没有心衰病史的患者中也是如此[68]。然而，其他抗糖尿病药物，如二甲双胍、噻唑烷二酮类药物，已显示出可预见的对NP循环水平的明显影响，即二甲双胍不会增加它们的浓度，但噻唑烷二酮类药物通过液体滞留可作为NP水平升高的触发器[68]。

结论

利钠肽是糖尿病前期和2型糖尿病患者CV风险分层的有用工具，而不考虑心衰。T2DM患者中出现HFrEF或HFpEF可能需要修改NP分界点，以初步诊断HF并确定HF相关风险。在使用GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂治疗的糖尿病患者中，临床结果和循环NPs水平的动态之间存在一些争议，需要在未来的大型临床研究中阐明。

资助及补助金

这项研究没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构获得具体的资助。

利益冲突

作者之间没有利益冲突。

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