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摘要

这篇迷你综述介绍了应激激素（下丘脑-垂体-肾上腺轴的组成部分）和应激蛋白（热休克蛋白和其他）的进化，以及与健康和疾病的发育起源相关的概念。从进化的角度讨论了糖皮质激素作为程序化/印记现象的介质和靶点对体细胞生长迟缓的影响。最后，简要介绍了两个理论结构，即进化论和系统进化论模型，最后一个具有一些阐述视角，涉及到生物进化。

关键字

糖皮质激素、热休克蛋白、生长、应激、个体发育、编程/印记

介绍

目前讨论了两种不同类型的应激:生理应激和细胞应激。生理压力是已知发生在动物和人类的整个生物体的水平,和其机制涉及下列激素:corticoliberin(促肾上腺皮质激素的释放因子(CRF)和精氨酸后叶加压素从下丘脑促肾上腺皮质激素(ACTH)脑下垂体和糖皮质激素(GC:皮质醇，皮质酮)，构成所谓的下丘脑-垂体-肾上腺轴。此外，生理应激机制还涉及儿茶酚胺(肾上腺素，去甲肾上腺素)，以及催产素和许多其他生物调节剂，但最基本的作用归因于HPA激素[1,2]。

另一方面，细胞对压力的反应是通过所谓的应激蛋白来实现的，主要是热休克蛋白(HSP)，以及金属硫蛋白(MT)、膜联蛋白等。今天，应激激素和蛋白质之间的相互作用仍然知之甚少[1,2]。

从上世纪80年代末开始，出现了关于健康和疾病发展起源（DOHaD）的概念，其中中心位置被编程/印记现象占据。这些现象发生在某些因素（包括围产期和其他一些发育期的压力）的作用引起长期后果的情况下，这些后果部分表现为成年期和衰老期已经存在的一些疾病的高易感性。有重要数据显示GC在编程/印记现象中的主要作用[3,4]。

然而，相当合理的问题就会出现:这些现象是什么时候在进化中出现的?显然，这个问题与GC和其他HPA激素的系统发育关系密切，也许还与应激蛋白的系统发育关系密切。因此，在目前的工作中，我们旨在描述应激激素和蛋白质的进化，主要关注GC和其他激素在编程/印迹现象中的作用。

下丘脑-垂体-肾上腺轴激素的演变

在过去的几十年中，我们对应激激素系统发育的理解取得了重大进展。这一进展主要与测定各种动物激素多肽的一级结构和这些动物的DNA测序有关，也与使用特殊的计算机软件比较多肽中的氨基酸残基序列和DNA中的核苷酸序列有关，以揭示它们的相似程度。虽然GC是类固醇激素，因此此类方法不适用于它们，但是，GC的蛋白质受体及其基因可以通过这些技术进行比较。

这里有一个非常有趣的惊喜在等着我们：在无脊椎动物中没有发现GC受体及其生物合成酶[5]，因此这些激素不太可能参与编程/印记现象，即使这些物种中确实存在这种现象。此外，GC是否可能参与老化机制[6]对于此类物种来说也变得可疑。

另一种压力激素呢?皮质胆素(corticoliberin, CRF)及其相关肽:urocortin / urotensin I和urocortin type 2和3，以及它们的受体CRF1和CRF2的系统发育可能与脊椎动物进化过程中出现的两个基因组重复有关[7,8]。发展史的ACTH前体proopiomelanocortin (POMC)也与两个基因组复制和出现相关多肽:脑啡肽原,prodynorphin和proorphanin[9],而POMC可能相关的种系发生所谓的串联重复的基因,在这种情况下的促黑hormone-MSH[10]。

5种黑素皮质素受体中有4种（MC1R、MC2R、MC3R、MC4R）的进化似乎也涉及两个基因组复制，而MC5R的出现可能涉及基因的串联复制。然而，应该注意的是，只有MC2R型参与ACTH的结合和信号传导，而其他类型是各种MSH形式的受体。为了达到这一目的，使用了一种特殊的因子，黑素皮质素受体相关蛋白（MRAP）1型，以增强MC2R对ACTH的亲和力。POMC和相关蛋白前体可能与黑素皮质素受体同时发生共同进化[10]。

对于GC和其他类固醇激素的受体来说，在这种情况下，在一开始，核受体以低亲和力结合亲脂性化合物[5]，随后雌激素和孕激素的受体首先出现，其次是雄激素和皮质激素的受体[11]，皮质激素受体最初参与盐皮质激素的调节，后来才出现盐皮质激素和糖皮质激素的单独受体。特殊盐皮质激素-醛固酮在进化中的出现是相当晚的进化事件，为了阻止GC对盐皮质激素受体的作用，在受体前阶段通过11β-羟基类固醇脱氢酶使GC酶失活的基础上，使用了一种特殊的机制。

现在让我们简单地讨论一下主要应激蛋白的进化。

热休克蛋白、金属硫蛋白和膜联蛋白的系统发育

与生理应激激素不同，许多细胞应激蛋白质存在于地球上最原始的早期生命形式中。事实上，从细菌到高等后生动物，HSP几乎在所有研究物种中都得到了鉴定[12]。这种情况可能与它们在蛋白质稳定中的极其重要的功能有关，即提供各种蛋白质的稳定性和复性，以及在无法进行复性的情况下，在泛素参与的蛋白质水解中的功能。因此，HSP70和HSP90的相似程度在大肠杆菌和脊椎动物接近50%，而酵母细胞已经具有几乎所有必需的HSP[13]。

此外，MT也是相当古老的蛋白质，尽管作者分析了它们的系统发育，承认这一任务的复杂性，因为MT的异质性，表达与Zn的不同亲和力²⁺和铜⁺离子[14]。然而，高等脊椎动物中4种MT的出现似乎也涉及两种基因组复制。然而，正如所有其他解释的变体一样，下一个问题是：最古老、最早期的MT先驱是如何出现的？

为了达到这个目标，我们尝试分析地球上的生命进化，从它出现的最开始[14]开始，把整个时间尺度划分为三个时期，它们的延伸非常巨大:

• 由于大气中没有氧气（从40亿年到24亿年前），水中的铁含量高，锌和铜浓度低，而厌氧代谢的细菌物种占主导地位；
• 当需氧细菌和单细胞真核生物出现时(从24、40亿年前到0.5亿年前)，随着不同水室中锌、铜浓度的增加和铁含量的降低;
• 当后生动物在完全含氧的大气中出现时(从0.5亿年前到现在)，水中的铁含量很低，而锌和铜的浓度相当高。

因此,的出现和发展史太可能与从第一次出这三个时代过渡到第二个部分,从第二到第三个,为了提供锌和铜、运输的必要性与基因表达调控的离子和各种酶的活动。

对于膜联蛋白/脂皮质素，它们似乎只存在于后生动物中，它们的系统发育可能涉及基因的串联复制[15]。

现在让我们讨论应激激素和蛋白质的系统发育如何与程序/印记现象以及生命历史的老化和策略相关。

DOHaD概念，老化和应激激素和蛋白质的进化

如果GC作为主要因素参与编程/印迹现象，那么很明显，这种现象只可能在脊椎动物中出现。事实上，这种GC参与的主要细节之一是在器官和全身的生长抑制，同时诱导成熟的、更分化的组织表型。

有趣的是，其中一个证明生长抑制GC作用的作者是来自圣彼得堡的药理学家M.V. Nezhentsev，使用氢化可的松给大鼠[16]。仅在上世纪90年代和本世纪初，我们才能够评估活性更高的GC地塞米松对大鼠的生长抑制作用[17,18]。

然而,在两个小研究我们可以显示还在鸡growth-inhibitory地塞米松的影响[19]和犬小狗[20],在第一种情况下,我们观察到通过miniknemometry短期经济增长迟缓,而在第二种情况下中断增长比例的成员是GC的影响下建立的。

此外，我们能够收集到关于不同物种生长抑制GC作用的相当稀少的文献数据[19]。所有这些数据表明，在生长迟缓的基础上，GC参与编程/印记现象的机制在进化过程中是守恒的。

即使在高等哺乳动物和人类[6]中，GC和应激在其发生中的作用仍不完全清楚。然而，有一种可能性是，寿命较长的物种对压力的反应受到精细的调节，而不会在长期内引发负面的非稳态后果。然而，在揭示应激及其激素和蛋白质介质在老化系统发育方面的作用方面仍需作出重大努力。这个话题变得越来越重要,如果考虑到在现代老年医学在物种上获得的数据短寿命,线虫和果蝇等视为重要的其他物种,尽管这些无脊椎动物与脊椎动物和人类的主要差异在压力的机制,例如，因为前者中没有GC。

此外，许多无脊椎动物以及一些脊椎动物，在维持身体、生长和繁殖(所谓的r-和k -物种)之间，有主要不同的(与人类和其他一些脊椎动物相比)重新分配能量和物质资源的策略。很明显，不仅他们的衰老发生是不同的，而且压力及其激素和蛋白质介质的贡献也可能是非常不同的。

最后，生命史的策略可能是非常不同的，甚至在使用像大鼠和老鼠这样的哺乳动物作为人类个体发生的激素调节模型时也应该考虑到这一点。事实上，考虑到大鼠出生时的不成熟状态，与人类相比，给新生大鼠GC的管理，事实上，是在建模3^研发部人类或早产儿妊娠三个月[22]。

结论

因此，即使无脊椎动物表现出编程/印记现象，它们也应该在GC不参与的情况下发生。对于脊椎动物来说，GC在这些现象中的作用表明了进化保守模式，但它可能代表一些与生活史策略相关的差异。

目前，我们正在DOHaD概念的框架内阐述个体致病性模型。该模型考虑了整个个体发育过程中各种疾病的病因，可能在发育的关键时期出现编程/印记和嵌入现象，直到成年甚至衰老[23,24]。然而，另一个理论模型是可能的，即系统致病性模型[25]，具有不同病理学风险的多代和跨代转移。然而，对于它的详细阐述，我们应该首先估计各种疾病的进化方面。

参考文献

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