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摘要

前言:前脑无裂畸形是一种复杂的人脑畸形，其原因是前脑未完全分裂成左右两个半球，隐藏在18个脑半球之间^th还有28个^th孕龄日。

病例报告:约为32岁女性。12周后的扫描显示大脑异常。这对夫妇决定终止妊娠，随后进行了胎儿镜检查，可以在子宫内实时识别胎儿的特征。CGH阵列证实了13三体，分子分析确认了14号染色体和14q12区域的matUPD14。

讨论:这是首例在matUPD14和三体13的胎儿中发现前脑无孔、长鼻和无眼症的病例。此外，这些特征是通过胎儿镜实时确认的。为了识别遗传变异，有必要扩大我们对染色体的认识，开发新的技术。

关键字

前脑无裂，长鼻，无眼，三体13,matUPD14

简介

前脑无裂畸形(HPE, MIM 236100)是一种复杂的人类大脑畸形，其特征是前脑不完全分裂成左右半球，导致中前脑和面部缺陷，发生在孕龄18至28天之间。HPE的发生率为1 / 250妊娠和1 / 16000活产[1]。

根据中前脑不完全裂裂的严重程度，HPE通常分为三种类型:白叶型、半叶型和大叶型。大叶HPE，左右心室分离，但在额叶皮层有一些连续性;半大叶型，部分分离，最严重的是白叶型HPE，只有一个脑室，没有半球间裂。另一种较温和的HPE亚型称为中半球间型(MIHF)或前端脑畸形(syntelencey)，现已被确认[2,3]。

在大多数严重的情况下，前脑畸形通常与面部异常相关，从无眼、独眼畸形(一只眼)或长鼻(突出的鼻子)到中线裂唇，简单的高度视觉症甚至没有异常，较轻的HPE形成[1]。HPE表型谱还包括面部中线异常和正常大脑的微形态。在同一家族中可以观察到这种广谱。

在所有HPE[1]散发病例中，大约45%观察到染色体异常。HPE可由染色体异常引起，在13三体(75%)、三倍体(20%)和18三体(1-2%)的病例中，HPE的患病率较高[4,5]。除了13和18三体外，还有其他三体患者报告了HPE，包括少数21三体患者[4-9]。通过对反复出现的染色体异常的分析，在11条染色体上发现了12个候选区域(命名为HPE1到HPE12)，这些区域可能包含HPE相关基因[1,2]。

1980年，恩格尔首次提出了“单系双生体”(UPD)一词。UPD指的是一条染色体的两个副本，或染色体的一部分，只来自父母一方，而随后在另外10个父母中都没有相应的副本。母系单亲本二体症(matUPD)是指母系双染色体存在而父系双染色体缺失，分别发生在两个遗传染色体仅来自父亲的情况下。

14号染色体的单系二育体(UPD)会导致多种先天性异常，最常在拥有两个母源拷贝的个体中被发现(UPD (14) mat)。这些个体具有一定的表型特征，包括宫内生长发育迟缓、身材矮小、脊柱侧凸、张力不足、肥胖、独特的面部外观、智力发育迟缓、发育迟缓和青春期早熟[11,12]。

我们报告一个罕见的HPE面部特征与matUPD14 14q12区和13三体相关的病例。

病例报告

这是一名32岁的妇女，产妇2号，第1段，三年前做过一次剖腹产。月经周期超过35天。她患有多囊卵巢综合征，除此之外，她很健康，没有任何其他医疗或家族病史。

这是一个低风险的怀孕。年龄扫描正常，所有的血液筛选测试也正常。在12点^th一周后，超声检查显示HPE特征。更具体地说，在头骨前部的两个半球之间有一个单一的囊腔。此外，中线回声和透明腔的缺失。头部冠状面扫描显示丘脑有不同程度的融合。除了HPE，超声还显示无眼、长鼻、囊性颅骨、手和生殖器异常。这对夫妇决定终止妊娠。此外，进行了诊断性宫腔镜检查(胎儿镜)，实时提供了更多关于胎儿表型的信息(图1,2)。在这些图片中，鼻子很容易被识别，如无眼症和囊性颅骨。

结果

阵列CGH结果:三体13 (47,XX+13)(图3)

多态标记的分子分析结果:matUPD14在14号染色体和14q12区域(图4)。

讨论

HPE的原因是多种多样的。大多数病例是散发的染色体异常(通常是13三体)或常染色体隐性疾病(梅克尔-格鲁伯综合征)，但在大多数病例中病因不明。胚胎学方面，复杂的大脑发育异常是建立在前脑不完全分裂的基础上的，除了各种面部异常外，还会导致大脑畸形。

利用14号染色体多态性标记对流产胎儿进行分子分析，发现14号染色体14q12区存在matUPD14。人类14号染色体与HPE的关联源于报道的HPE患者和14号染色体异常[13]的病例。Levin和Surana在1991年报道了第一例与14号染色体近端间质缺失del (14) (q11.1q13)相关的HPE病例[14]。Chen等人报道了一例14号染色体近端间质缺失(q13q21.1)的新生儿病例，该病例与小头畸形、白斑型HPE和小头畸形相关[14-16]。这些近端间质缺失14q的病例提示14q13染色体带可能与胎儿颅面发育和HPE[1]有关。

这是迄今为止文献报道的第一例HPE和matUPD14的胎儿。我们的结果表明，与14q13区域非常接近的14q12区域可能与HPE有关。MatUPD14与母系染色体同时存在，且无父系贡献。所以说我们复制了母系区域同时也删除了父系区域是合乎逻辑的。如果有印迹基因，只从父系染色体上表达出来，它们负责大脑的正常功能和发育，那么这种功能就会随着父系区域的大量缺失而消失。

在14q12区域，FOXG1基因存在。它是转录抑制因子，在发育中的大脑区域细分的建立和端脑的发育中起着重要作用。该区域的重复导致Rett综合征和其他精神和大脑特征的出现，但含有FOXG1区域的缺失包括产后小头畸形、语言缺失和胼胝体发育不全的严重智力障碍。当其伴有大量14q12q13缺失时，患者会出现面部畸形[18-20]。因此，FOXG1的基因剂量似乎对大脑的正常发育至关重要。

为了确认分子分析结果，将流产材料用阵列比较基因组杂交(Array Comparative Genomic Hybridization, CGH)技术进行二次鉴定。阵列CGH分析显示13三体(47,XX+13)。

第13三体在1960年由Patau等人首次描述，是第三常见的三体，仅次于第21和第18三体。这种情况是致命的，怀孕12至40周的流产率或胎儿死亡率约为80%。出生时患有这种疾病的儿童的中位生存时间是7天，只有5%的婴儿能活到一岁结束。

由于所有染色体异常(包括隐蔽性重排)导致的HPE患者中，13三体占75%，三倍体占20%，而18三体合并HPE的病例少得多，占1-2%[3-5]。

此外，13三体和18三体是常与双侧无眼症相关的染色体异常。在这些病例中，眼炎是继发于前脑[21]严重发育不良和分化。

重要的是要了解超声或宫腔镜(胎儿镜)可以潜在地增加更多关于胎儿特征的信息，并在识别遗传/染色体异常方面发挥重要作用。胎儿镜检查是一种只能用于研究目的的技术，只有当一对夫妇决定终止妊娠时才可以进行。这是一种实时和在活胎的情况下收集更多有关表型信息的方法。到目前为止，解剖学的所有信息都来自子宫外胎儿。胎儿镜检查是确定胎儿在宫内生命的临床特征的方法[22,23]。(图3,图4)

显然，HPE是13型三体的共同特征。据报道，17-39%的13三体患者存在HPE[6,8,23]。虽然由13三体引起的HPE常通过产前超声检测，但该技术明显不如病理检查灵敏。当进行病理检查时，约67%的13三体患者有与HPE[9]一致的前脑异常体征。我们有必要扩展我们对染色体的知识，开发新的技术，比如能够识别所有奇怪的基因案例，为夫妇提供正确的信息，让他们决定未来的怀孕。

参考文献

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