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摘要

背景肌萎缩侧索硬化症(ALS, lou - gehrig - syndrome, charco -disease)是否被认为是一种由于氧化应激而影响中枢神经系统(CNS) α-运动神经元神经丝的自身免疫性疾病?SOD突变似乎在神经元丝的糖基化和氧化修饰中发挥遗传紊乱的作用。维生素D (VitD)和维生素D结合蛋白(VDBP)具有免疫调节剂的作用。本研究旨在研究一名ALS患者在34周后补充ImmunoDÒ(一种稳定的维生素D3复合物)vitD对氧化应激参数、氮化应激参数、vitD状态和VDBP的影响。

结果:本病例研究显示早期有益反应，特别是改善运动功能障碍后的VitD治疗。在治疗过程中，脂质过氧化产物如丙二醛(MDA)、4-羟基壬烯醛(HNE)和羟基烯醛(HAE)在前4周增加(MDA: 1.00 μ M至4.36 μ M;HNE: 1.18 μ M ~ 4.78 μ M;HAE: 2.18 μ M至9.14 μ M)，但8、34周后下降(MDA: 0.89 μ M至0.76 μ M;HNE: 0.75µM ~ 0.68µM;HAE: 1.64 μ M至1.44 μ M)。羰基蛋白表现出同样的变化趋势(0周:245 pmol/mg, 4周:392 pmol/mg, 8周:284 pmol/mg和34周:211 pmol/mg，但总氧化状态和硝化酪氨酸蛋白没有变化。治疗34周后VitD、VDBP较治疗前升高(治疗前VitD: 150.4 ng/mL，治疗34周后194.8 ng/mL;治疗前VDBP: 175.7 mg/mL, 34周后为225 mg/mL):氧化应激、VitD和VDBP似乎参与了ALS的发病机制。

关键字

羰基蛋白(CP)，脂醛(MDA, HNE)，维生素D，维生素D结合蛋白(ImmunoD®)，硝基酪氨酸蛋白(NTP)

缩写

CP:羰基蛋白;国家结核控制规划:nitro-tyrosin-protein

简介

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种由非细胞自主机制[1]触发运动神经元发病和死亡的致死性神经退行性疾病。然而，多发性硬化症是研究得最好的疾病之一，从2.5万患者多年的观察中获得的一些信息最近发表了[2]，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的免疫机制只是知之甚少。肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)是以大脑皮层和脊髓皮质神经元的变性为特征的[3-5]。其结果是出现上下运动神经元混合体征综合征，持续进展，中位时间为[6]后29.1个月导致死亡。根据1028例确定的事件病例，ALS在欧洲普通人群中的年发病率为2.16 / 10万人年;95% CI 2.0-2.3)，在所有登记处的发病率相似[7]。男性的发病率较高(每10万人年3.0人;95% CI = 2.8 - 3.3)比女性高(2.4 / 10万人年;95% CI=2.2 ~ 2.6)。脊柱性肌萎缩侧索硬化症(ALS)在男性中比女性更常见，尤其是在70-80岁年龄组。 Disease occurrence decreases rapidly after 80 years of age [7]. Patients with bulbar onset ALS usually present with dysarthria and dysphagia for solid or liquids, and limbs symptoms can develop almost simultaneously with bulbar symptoms, and in the vast majority of cases will occur within 1-2 years. Paralysis is progressive and leads to death due to respiratory failure within 2-3 years for bulbar onset cases and 3-5 years for limb onset ALS cases [8].

有大量的证据表明氧化损伤与ALS的发病机制有关。在额叶皮质(Broadman 6区)和运动皮质(Broadman 4区)[9]发现蛋白质羰基增加。一项进一步的研究表明，在ALS脊髓运动神经元[10]中，羟基nonenal (HNE)修饰蛋白的形成程度较高。虽然肌萎缩侧索硬化中修饰蛋白和/或多不饱和脂肪酸的大多数结果来自于死后免疫组织化学观察，但只有少数报告显示，与健康人群血清[11]中相比，多不饱和脂肪酸(如丙二醛(MDA))的分解产物显著增加。由于患者没有治愈的有效治疗方案，且有效治疗方案有限，我们开展了这项案例研究，以阐明维生素D对ALS的治疗是否有效，并同时进行血液氧化和亚硝化性血液参数的分析，如羰基蛋白(CP)、硝基酪氨酸蛋白(NTP)、MDA、HNE和羟基烯醛(HAE)，脂质过氧化物作为总氧化状态(TOS)的标志物。并首次评估治疗过程中VitD、VDBP及状态。

案例研究

2015年，奥地利一名男性全科医生患上了ALS，经记忆缺失、心电图、肌电图和大脑磁共振成像(MRI)扫描证实，时年63岁。

关节炎的第一个症状出现在2015年2月。从第5趾到第1趾，右腿有进一步的神经系统症状，球关节关节障碍，吞咽困难和parästhesia。舌头有轻微的肌肉萎缩和活动能力下降。右手的活动非常有限，由于偏瘫肌无力，无法用这只手进食。他不得不停止医生的工作，并于2015年10月关闭了自己的诊所。

自2015年3月起给予Rilutec 50 mg，每日2次，每日口服Vitamine D 3000 IU。

从2016年4月开始，他服用了1mL维生素D_3.复杂(ImmunoD^®,400iu维生素D3;HG制药)静脉注射，每周两次。患者未发现不良事件或不良副作用。服用维生素D前、服用维生素D 34周后4周、8周取静脉血。离心(2000转/分)后，血浆被分离并储存在-70°C，然后进行测量。

材料和方法

维生素D_3.复杂(ImmunoD^®)从HG制药公司(奥地利维也纳)获得。

氧化和氮化应激血浆分析

CP测定采用CP- elisa (Immundiagnostik AG, Bensheim, Germany)。将血浆样品和标准品稀释至终蛋白浓度0.4 mg/ml。用二硝基苯肼(DNPH)[12]衍生化后测定CP。血浆蛋白测定采用bicinchoninic法(BCA;皮尔斯,罗克福德,美国)。

脂质过氧化产物比色测定法(Oxford Biomedical Research, Oxford, USA)已被用作脂质过氧化的指标[13-14]。

该方法用于单独测定MDA或与4-羟基烯醛联合测定MDA。该方法基于显色试剂与丙二醛和4-羟基烯醛在45°C的反应，最大吸光度在586nm。

氧化低密度脂蛋白(oxLDL)由immunodiagnostics (immundiagnostics AG, Bensheim, Germany)的ox-LDL/MDA加合物ELISA试剂盒检测，该试剂盒在最近的一项研究[15]中描述。将含人oxLDL的标准品、对照品和样品加入涂有高亲和力抗体的微孔板中。在第一个潜伏期，抗体捕获样本的抗原。洗去样品中未结合的成分后，在每个微量滴度孔中加入过氧化物偶联抗体。最后，在孵育和洗涤微孔板后，使用3,3'，5,5'四甲基联苯胺溶液(TMB)作为过氧化物酶的底物。加入酸溶液终止与TMB的孵育。黄色的强度与oxLDL的浓度成正比。生成吸光度单位(光密度450nm)与浓度的剂量反应曲线，并计算患者样本中oxLDL的存在。

采用immunodiagnostik AG公司(Bensheim, Germany)的ELISA方法测定人etda血浆中的硝基酪氨酸(NTP)。将硝基酪氨酸测定的标准品、对照品和稀释样品加入山羊抗硝基酪氨酸多克隆抗体包被的微板孔中。在第一个孵育步骤中，硝化蛋白被不动的一抗结合。然后将过氧化物酶偶联的山羊抗人血清蛋白多克隆抗体加入到每个微量滴度孔中，形成一抗-硝化蛋白-过氧化物酶偶联的“三明治”。四甲基联苯胺用作过氧化物酶底物。最后，加入酸性终止液终止反应。颜色从蓝色变为黄色。黄色的强度与硝基酪氨酸的浓度成正比。利用从标准品中获得的值，生成吸光度单位(光密度，OD在450 nm)与标准品浓度的剂量响应曲线。

25(OH)-维生素D和维生素结合蛋白(VDBP)的测定

25(OH)-维生素D直接日旨在定量测定血清和新鲜血浆中的25-OH-维生素D (immundiagnostics AG, Bensheim, Germany)。该试验采用竞争性的ELISA技术，并选择识别25(OH)-维生素D的单克隆抗体。为了可靠地测定25(OH)-维生素D，有必要从25(OH)-维生素D- vdbp复合物中释放25(OH)-维生素D。测定25(OH)-维生素D的标准品、对照品和患者样本用释放试剂预稀释，转移到涂有25(OH)-维生素D的微孔板上。在培养释放25(OH)维生素D后，加入抗25(OH)-维生素D抗体。在孵育过程中，样品中的25(OH)-维生素D和固定数量的25(OH)-维生素D结合在微量滴定器上，很好地竞争与抗体的结合。然后将过氧化物酶结合抗体加入每个微孔板孔中。形成25(OH)-维生素D -抗25(OH)-维生素D抗体-过氧化物酶结合物的复合物。四甲基联苯胺(TMB)被用作过氧化物酶底物。最后，加入酸性停止溶液来终止反应，使颜色从蓝色变为黄色。黄-低颜色的强度与25(OH)-维生素d的浓度成反比。使用从标准中获得的值，产生了吸光度单位(光密度，OD在450 nm)与浓度的剂量响应曲线。样品中的25(OH)-维生素D由这条曲线确定。

维生素d结合蛋白(Vitamin D-Binding Protein) ELISA试剂盒是一种三明治酶免疫分析法，用于体外定量测定血浆中的DBP (antibody -online Inc.， Atlanta, USA)。该方法对检测维生素D结合蛋白(DBP)具有较高的灵敏度和良好的特异性。试剂盒中提供的微量滴定板已预涂有针对DBP的抗体。然后将标准品或样品与针对DBP的生物素偶联抗体制剂加到适当的微量滴定板孔中。接下来，将与辣根过氧化物酶(HRP)结合的亲和素加入到每个微孔板中孵育。加入TMB底物溶液后，只有含有DBP、生物素偶联抗体和酶偶联亲和素的孔会出现颜色变化。加入硫酸溶液终止酶-底物反应，在450 nm±10 nm波长下用分光光度法测定颜色变化。然后通过将样品的od值与标准曲线进行比较来确定样品中DBP的浓度。

生活质量问卷(36份)健康调查(SF-36)

《(36)健康调查简表》是一项包含36个项目的病人报告的病人健康调查。SF-36是衡量[16]治疗下健康状况的指标。Bullinger等人对德语版本进行了评估。在1998年[17 - 18]。应用免疫球蛋白d时，采用兰德简表36 (RAND Short Form 36, SF-36)来测量患者的生活质量(QoL)。它从八个情感和身体领域测量生活质量:身体功能;由于身体健康而造成的角色限制;情感问题导致的角色限制;能源/疲劳;心理健康; social functioning; pain; general health. The questionaire was filled out by the patient prior to therapy, after five weeks of treatment and after therapy of 38 weeks. Evaluation of results was calculated using the automated web based SF-36 Survey App (ÓMedia GmbH, Potdam, Germany, Version: 1.3 – 2013-03-19). An increase in the scores marks an improvement in QoL. The scoring of the SF-36 indicates that 0% in a domain represents the poorest possible QoL and 100% indicates full QoL (the best possible result).

结果

治疗10周后观察到以下有益反应;一个)。右手的感觉异常仅局限于4、5指。b。)只剩下手部轻微的运动无力，只有在用手做重体力活时才会提到，比如转动钥匙。c。)右腿感觉异常完全消失。d。)他只注意到轻微的吞咽困难和非常轻微的构音障碍。e)。 The treatment with Rilutek could be reduced to 50 mg once daily. f.) The patient was able to perform a bicycle tour through central italy. That was the first time since years. g.) He is now able to frequently doing hiking tours through the austrian mountains.

生活质量问卷(36份)健康调查(SF-36)

使用标准化SF-36问卷测量生活质量的差异。我们使用SF-36问卷评估了一例ALS患者在免疫d治疗下的生活质量变化，以了解该产品对个人生活质量的增强和有效性。该测量是治疗前、治疗中、治疗后个人生活质量的一种表达。数据收集采用德国SF-36标准问卷。问卷由患者在描述的时间点填写，不受调查者的任何影响。计算得出的总得分从2788%提高到55%。除了情绪作用(RE)外，其他各领域均有增加。RP、VT、SF和MH的增幅最大，PF、BP和GH的增幅也较小。RP从0%增加到25%，VT从0%增加到60%，SF从12.5%增加到50%，MH从8%增加到80%。处理后PF从90%增加到95%，BP从87%增加到100%，GH从25%增加到30%。 Measurements for RE was before and after treatment 0%. The orange line in (Figure 1) demonstrates normal values. It can be demonstrated that the patient reached normal or almost normal values for PF, VT and MH after 34 weeks of treatment.

图1:提示患者经34周治疗后PF、VT、MH均达到正常或接近正常值。（PF:生理功能,总机:物理作用,英国石油公司:身体上的疼痛,“大酒店”:一般健康,VT:活力,科幻小说:社会功能,再保险:角色的情感,MH:心理健康)。

氧化应激血液分析(表1)

表1。氧化应激血液分析

	治疗时间(周)
	0	4	8	34	参考
CP	245	392	284	211	0 - 200 μ mol/mg
国家结核控制规划	341.5	180.4	402.4	397.5	0 - 549 ng/mL
VitD	150.4	110.4	65.8	194.8	30 - 80 ng/mL
服务条款	177.2	34.8	58.4	97.8	0 - 200 μ m
MDA	1.00	4.36	0.89	0.76	0 - 0.9µm
HNE	1.18	4.78	０．７５	0.68	0 - 0.67µm
有	2.18	9.14	1.64	1.44	0 - 1.57µm

VitD治疗前血清羰基蛋白升高(245iu /mL)， 4周后CP最高，达392 IU/mL。治疗8周和34周后，CP量分别为392 IU/mL和211 IU/mL。MDA、HNE和HAE与CP蛋白相互作用的游离羰基也进行了分析，MDA、HNE和HAE 3个参数的变化趋势与CP相同，治疗前MDA在正常范围内(1.00µM)， 4周后MDA升高至4.36µM。8周后MDA含量降至0.89µM, 34周后几乎保持不变(0.76µM)。两项估计都在正常范围内。与MDA相比，治疗初期HNE和HAE均高于正常范围(HNE: 1.18 μ M;有:2.18µM)。治疗4周后两种羰基均升高(HNE: 4.78 μ M;有:9.14µM)。8周后HNE (0.75 μ M)和HAE (1.64 μ M)减少，34周后进一步减少(HNE: 0.68 μ M; HAE: 1.44 µM). While HAE was within the normal range after 34 weeks, HNE was slightly increased compared to a healthy control group.

自由基羰基是由氧化多不饱和脂肪酸的脂质过氧化物生成的。脂质过氧化物通过总氧化状态(TOS)检测。治疗前和治疗期间的TOS浓度均在正常范围内(治疗前:177.2 μ M;4周后:34.8 μ M;58.4µM;8周后:58.4µM;34周后:97.8 μ M)，但与治疗开始时相比，4、8和34周后脂质过氧化物含量下降。

至少测定了硝基酪氨酸结合蛋白(NTP)含量。所有估计的NTP浓度均在正常范围内，且无显著差异(0周:341.5周:380.4 ng/mL;8周:402.4 ng/mL;34周:397.5 ng/mL)。

人血浆中VitD和VDBP的定量(表2)

表2。人血浆中VitD和VDBP的定量测定

	治疗时间(周)
	0	8	34	参考
VitD	150.4	65.8	194.8	30 - 80 ng/mL
VDBP	175.7	58.7	225	毫克/毫升
VitD / VDBP	0.086	0.112	0.087	‰

在治疗期间，我们还测量了VitD治疗前、8周和34周VDBP的含量和VitD状态。治疗前高于正常范围(150.4 ng/mL)近2倍。治疗8周后VitD含量略有增加110.4 ng/mL，治疗34周后增至194.8 ng/mL。VDBP也显示了同样的趋势:治疗前浓度为175.7 mg/mL, 8周后为158.7 mg/mL，至少34周后为225 mg/mL。

我们还计算了团期间的VitD/VDBP比值。维生素D治疗34周前后的比值分别为0.086和0.087%。仅治疗4周后，VitD/VDBP比值上升至0.98%。

讨论

ALS是一种致命的神经退行性疾病，其特征为进行性运动功能障碍和脊髓和脑干大运动神经元的丧失。虽然很多研究都集中在脊髓运动神经元细胞死亡的机制，骨骼肌和神经肌肉连接(nmj)的退行性过程也在疾病发展的早期[19]中观察到。

ALS和多发性硬化症(MS)是影响中枢神经系统的神经退行性疾病。这两种疾病都攻击身体的神经和肌肉，在很多方面，这两种疾病非常相似。多发性硬化症患者通常比肌萎缩性侧索硬化症患者遭受更大的精神损伤。ALS患者通常会出现更大的身体问题。肌萎缩性侧索硬化症不是一种自身免疫性疾病，其病因在很大程度上是未知的。一种假设的起源是紊乱的免疫反应。根据美国国家神经疾病和中风研究所的说法，最终所有的ALS患者都将在没有帮助的情况下无法行走、站立或活动。他们还可能出现吞咽和咀嚼困难。最终，ALS是致命的。肌萎缩性侧索硬化症通常始于手、脚或胳膊和腿。 It then spreads to other parts of the body. It does not affect your thought processes or senses. However, later stages can include dementia.

与多发性硬化症一样，ALS也没有治愈的方法。治疗是为了减缓症状和防止一些并发症，利鲁唑(riluole, Rilutek)是fda批准的唯一治疗ALS的药物。对一些人来说，它似乎可以减缓疾病的发展。然而，还有其他药物可以帮助管理其他症状，如便秘、疲劳和疼痛。目前，还没有可治愈的治疗方案。

在这项初步调查中，维生素D_3.复合物作为免疫系统的调节剂，对ALS显示出强大的治疗活性。特别是，在服用维生素D后，ALS患者的身体残疾得到了显著改善_3.复杂，说明维生素D的治疗_3.综上所述，complex促进了ALS伴情绪障碍患者的身体康复激励。此外，尽管目前还不清楚维生素D是如何_3.复杂的精确调节免疫系统和维生素D的治疗机制_3.维生素D很可能是_3.复杂可能影响免疫系统的失衡和情绪共病。

最近，我们报道了氧化应激在神经退行性疾病中的重要作用[21-23]，以及氧化应激对其进展的潜在抗炎调节[24]。我们的目的是研究该ALS患者在Vit D治疗期间的氧化应激生物标志物，因为ALS与SOD1突变相关，因此神经元细胞的氧化和亚硝化修饰更高。脂质过氧化物是由自由基产生的，如超氧阴离子自由基与多不饱和脂肪酸(PUFAs)反应。脂质过氧化物是脂质过氧化物的中间分解产物，脂质过氧化物本身产生有毒的脂醛，如MDA、HNE和HAE。在我们的病例报告中，脂质过氧化物(TOS)的数量在维生素D之前、期间和之后的参考范围内_3.复杂的治疗。这表明PUFAs最终没有活性脂质过氧化。有趣的是，MDA和进一步醛(HNE, HAE)在治疗前增加。这与Fang等人[11]的研究结果一致。在治疗过程中，由于免疫刺激，MDA, HNE和HAE在4周后广泛增加，而在治疗8周和34周后，它们几乎在参考范围内下降。Bowling等人报道了[25]的ALS患者的CP水平更高。CP是由(i)自由基直接生成，(ii)金属，(iii)脂质过氧化或(iv) o -糖氧化生成。

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我们也估计了治疗过程中VitD的数量。ALS患者在服用维生素D之前、期间和之后都服用了维生素D_3.口服维生素d 3000 I.U.。治疗前VitD水平升高并超过参考范围。4、8周后VitD水平在参考范围内下降，而34周后VitD水平上升。用VDBP也能观察到同样的情况。计算Vit的比率。D/VDBP在治疗前后均未发现相关变化，但需要注意的是，只有少量的VitD通过VDBP转运。

结论

总之，这个案例研究证明了维生素D的治疗_3.该复合物显著改善了一名ALS患者的运动残疾，这表明氧化应激和免疫调节剂VitD可能对治疗这种疾病有用。

此外，还需要使用动物模型进行大规模的临床研究和实验研究，以明确VitD对ALS的确切疗效，以及VitD的病理生理作用的可能机制。此外，大脑MRI检查、体力活动和神经心理评估将有助于阐明维生素D治疗效果的进一步信息_3.像肌萎缩性侧索硬化症的Vit D疗法一样复杂。

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