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摘要

心肌病(CM)是一种潜在的致命心肌疾病，是导致心力衰竭的主要原因之一，也是心脏移植的指征。了解其发病机制是临床相关的，以提高诊断，管理，从而最大限度地减少目前不可接受的高死亡率。代谢性储存疾病是CM的重要病因，但经典的形态功能定义和分类将代谢性CM简单地降级为扩张、肥大或限制性CM的病因，从而破坏了专门的研究和对病因特异性诊断和临床管理的具体理解。然而，在过去的十年中，代谢重塑对心肌功能障碍发展的贡献得到了大量的研究关注。现在已经认识到，心脏代谢的进行性病理改变可能先于心肌功能障碍，这表明代谢重塑是CM进展的一个重要早期事件。因此，研究继续确定代谢储存疾病和关键的代谢途径，可能能够预防或改善疾病进展，从而极大地提高了我们对代谢性CM的病理生理机制的理解。本文汇总了目前已发表的代谢储存障碍经常被认为是CM病因的证据，特别关注其病理生理学、临床表现、诊断和临床管理方法，并强调了可能从其他研究中受益的灰色区域。

缩写

美国医学遗传学学院;心房颤动;AHA:美国心脏协会;ALT:丙氨酸转氨酶;AST:天门冬氨酸转氨酶;ATP:三磷酸腺苷

CK:肌酸激酶;CK:肌酐激酶;CM:心肌病;CNS:中枢神经系统;DCM:扩张型心肌病;心电图:心电图;ERT:酶替代疗法;ESC:欧洲心脏病学会;GAA:酶Acid -葡萄糖苷酶;GBE:糖原分支酶; GDE: Glycogen Debranching Enzyme; GSD: Glycogen Storage Disease; HCM: Hypertrophic Cardiomyopathy; HF: Heart Failure; IVS: Interventricular Septum; LDH: Lactate Dehydrogenase; LV: Left Ventricular; LVH: Left Ventricular Hypertrophy; LVM: Left Ventricular Mass; LVMI: Left Ventricular Mass Index; LVOT: LV Outflow Tract; MPS: Mucopolysaccharidosis; MRI: Magnetic Resonance Imaging; PCr: Phosphocreatine; PhK: Phosphorylase Kinase; PWT: Posterior Wall Thickness; RCM: Restrictive Cardiomyopathy; RV: Right Ventricular; RWT: Relative Wall Thickness; SCD: Sudden Cardiac Death: VA: Ventricular Arrhythmia; α-Gal A: α-galactosidase A

关键字

心脏代谢，代谢储存疾病，代谢性心肌病

简介

心脏代谢是一种对能量供求波动高度适应的能量活动。人类心脏具有代谢许多不同种类底物的灵活性，如碳水化合物、脂类、氨基酸和酮体，以产生足够的能量来维持组织和器官灌注[1,2]。底物偏好在整个生命周期以及生理和病理条件下发生变化[3]。这种代谢灵活性在短期内对于支持心脏对环境变化的适应性至关重要，但由于不良心脏事件的可能性增加，从长期来看可能是有害的[3,4]。首先，代谢性CM可能是由引起心脏能量产生紊乱的病理条件引起的，如肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病，这些主要与炎症病理生理学有关。然而，在多种代谢途径中各种酶缺乏的背景下，系统性代谢储存疾病的心脏表现是一个完全不同的致病模型[4]。某些酶的缺失或缺乏导致酶活性下降，进而导致未完全降解的内源性大分子沉积在肌肉和骨骼组织内[5,6]。这些大分子在心肌内的积累损害心肌功能，可能导致心肌病(CM)， CM被定义为在没有结构性心脏病或异常负荷条件下，以心肌结构和功能的病理性改变为特征的心肌疾病[7,8]。随着代谢储存障碍的发病率不断增加，有必要全面了解代谢性CM的病因、诊断和治疗。然而，由于许多不同类型的储存性疾病(主要是糖原和溶酶体储存性疾病)可引起CM，因此开发通用的诊断和治疗算法过于繁琐，难以在临床上应用，首选针对疾病的诊断和治疗。 Thus, this paper adopts a disease-specific approach to review published evidence on storage diseases that can cause metabolic CM with a particular emphasis on pathophysiology, clinical presentation, diagnosis and clinical management.

代谢性心肌病的病因

全身性疾病的代谢性CM或心脏受累可大致分为两类:(i)心脏结构或功能异常与其他异常相关的疾病，通常是可识别的综合征;以及(ii)心脏本身参与疾病过程的情况[9-13]。第一类是由于糖尿病和肥胖症等已知的全身性疾病导致的能量生产紊乱。第二类涉及代谢储存疾病，这是目前综述的重点。一般来说，代谢储存疾病代表了一组异质疾病，其中某些酶有缺陷或不足。生物学上，酶负责细胞内某些内源性大分子的分解，以维持细胞的正常功能。因此，某些酶的缺乏会降低酶的活性，导致大分子在细胞内积累，从而导致细胞不能正常工作或死亡。虽然许多重要器官都会受到影响，但对心肌的影响会损害其正常功能，如果不及时治疗，可能会发展为代谢性CM[7,14,15]。

大多数可能导致CM的代谢储存疾病都有遗传基础，通常在儿童早期表现出来，影响包括心脏[7]在内的多个器官系统。这些疾病总是进展的，但进展速度可能因疾病的不同形式或受影响的个体而不同。网状内皮系统的参与对血液学家有特殊的意义，因为患者可能表现为肝脾肿大和细胞减少。成年期获得的全身性疾病，如糖尿病或酗酒等生活习惯，也可导致代谢性CM，但它们通过不同的致病途径表现出来，通常涉及能量产生和炎症反应的干扰[4]。以前，关于代谢储存障碍是CM病因的数据很少。然而，随着酶替代疗法(ERT)在21世纪初的出现和成功，促进了代谢储存障碍的研究，因为该疗法有逆转和治愈疾病的潜力，包括显著改善心功能。文献中经常提及的代谢性CM的病因包括糖原储存病、粘多糖病、鞘脂病、神经节糖苷病和Refsum病。

糖原贮存性疾病:糖原储存病(GSD或糖原病)是由调节肌肉、肝脏和其他细胞类型[16]中糖原合成或降解的酶异常引起的几种遗传性疾病。在人类中，GSD是先天性代谢错误(基因缺陷酶)的结果。然而，心脏受累仅存在于GSD II、III、IV和IX，并可能导致不同形态功能类型的CM -扩张性CM (DCM)、肥厚性CM (HCM)或限制性CM (RCM)。

第二类(庞贝病):在进食状态下糖原合成可以在禁食期间持续提供葡萄糖。虽然糖原主要储存在肝脏中，但心肌细胞中的糖原在心脏代谢需求高的时候提供了立即的能量储备。在GSD II(也称为庞贝病或酸性麦芽糖酶缺乏症)的情况下，溶酶体内糖原超载。GSD II是一种致命的常染色体隐性遗传肌肉疾病，由缺乏酸-葡萄糖苷酶(GAA) -一种糖原降解溶酶体酶[18]引起。它是极不均匀的，无论发病年龄，疾病进展速度和器官受累程度。症状可能出现在生命的最初几个月，但也可能在60多岁的人身上首次出现。对225例已发表病例的回顾将GSD II分为婴儿期和晚期(或成人)发病。婴儿发病是最严重的形式，表现为突出的CM，低张力，肝肿大和12个月前死亡。迟发性GSD II不太常见，也不太严重，发生在任何年龄，没有严重的心脏受累，以进行性骨骼肌功能障碍为特征，短期预后较好[20]。

由于心肌细胞内糖原积累影响心脏的结构和功能，GSD II常见明显的心脏受累[21-23]。GSD II的典型心脏问题是CM、HF和心律失常。在婴儿发病时，糖原积累对心脏有非常明显的影响。溶酶体糖原积累可能导致明显的心脏肥厚(左室质量的z评分在+2和+10之间或更高)，开始在子宫内甚至在出生后的4到8周仍有影响。心脏对糖原积累的反应可导致HCM和DCM。一般来说，晚发型没有临床可识别的心脏疾病，但这些患者可能出现收缩和舒张功能障碍[24]。心电异常是由于糖原作用下特化传导组织增大导致的传导系统缺陷所致。房室传导系统的地形也因室系统顶部肥厚[25]的变形作用而异常。PR间期缩短、QT离散度(QTd)增加和左室电压大是GSD II患者的常见症状[21-23,26]。这些传导异常和HCM是GSD II的标志，使这些患者发生快速心律失常和心脏性猝死(SCD)的风险升高[27-29]。

美国医学遗传学学会(ACMG)对GSD II[24]的诊断和管理指南推荐胸片(显示巨大的心脏增大)和ECG -在婴儿期发病的GSD II中显示短的PR间隔和非常高的QRS复合体，这在晚发形式中很少见，因此最大限度地降低了其诊断用途。在婴儿发病时，超声心动图显示HCM在疾病早期伴有或不伴有左室流出道(LVOT)阻塞。在晚期，患者表现为心功能受损和DCM。肌电图可用于CM患者记录症状前肌病。肌酐激酶(CK)升高是GSD II敏感但非特异性的标记物。婴儿发病时CK升高最大(高达2000 UI/L)[30]。血清酶:天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、乳酸脱氢酶(LDH)水平也可能升高[24,31]。验证性诊断依赖于组织中几乎不存在(婴儿发病)或显著降低(晚发)GAA活性，如皮肤活检、肌肉活检、纯化淋巴细胞、单个核细胞和淋巴样细胞系[24]。GSD II患者的肌肉活检显示存在糖原染色阳性的空泡。定量地说，在婴儿发病时肌糖原升高至正常水平的十倍以上，而在晚发性GSD II[24]中则升高较低。

目前GSD II临床治疗的目标是减少或消除机体组织和器官中的糖原积累，并可能逆转GSD的进展。然而，在2006年之前，GSD II的预后较差，尤其是婴儿期GSD II。从那时起，重组人α-葡萄糖苷酶形式的ERT的引入彻底改变了GSD II的管理。慢性ERT已产生有益的结果，包括逆转心功能障碍，改善预后和生活质量[24]。在出生后5个月之前早期开始治疗，有更有利的结果，包括左室肥厚的消退和治疗后6个月内b型利钠肽的降低。然而，即使在ERT时代，GSD II的自然进展仍不清楚，尽管心脏功能的连续评估可能在GSD II的纵向管理中发挥关键作用[24,31]。

第三型(珊瑚病):GSD III(也称为去分支器缺陷或Cori病)主要因其肝脏表现而被认可。它是一种由糖原去分支酶(GDE)缺乏引起的常染色体隐性疾病，GDE是糖原降解的关键酶。GSD III有两种主要类型:GSD IIIa更常见(80%)，影响肝脏和肌肉，而GSD IIIb只影响肝脏[32]。GSD III通常在出生后一年内诊断，肝脏受累症状突出。婴儿通常表现为低血糖、肝肿大、身材矮小和血脂异常。有多例GSD III患者因心律失常猝死的报道[33-35]。GSD III的心脏受累是可变的，但经常表现为左心室肥厚(LVH)进展为症状性HCM[36-40]。在极少数情况下，GSD III可表现为危及生命的心律失常[41-43]和心脏症状，并可能进展至SCD[24]或可能需要心脏移植[44]。左室体积和壁厚升高在GSD IIIa中很常见，但在GSD IIIb中很少见，尽管两种亚型[45]的心室收缩功能保留，但仍会发生这种情况。在一项连续37例GSD患者的研究中，Chong-Nguyen等人报道了电性左室肥厚(43%)、症状性心衰(22%)、左室功能障碍(3%)、左室肥厚(43%)和梗阻性HCM(11%)进展为心衰，射血分数随年龄增加而保留。

GSD III心肌受累的诊断缺乏病征诊断特征。1989年至1997年间的小病例系列报告表明，脑室肥厚在GSD III中是一个相对常见的发现，尽管确切的发病率根据研究在30%至80%之间变化，而有症状的CM的报告非常罕见。可能预后不良的个体的预后特征尚不清楚，且未描述与肌病或CK活性相关[47-49]。有一些迹象表明，随着年龄的增长，心电图会变得越来越常见，尽管仅LVH不足以表明临床显著的CM[47,50]。关于GSD III的心律异常的证据有限，只有少数系列报道心电图表现为心肌肥厚[48,50-52]。此外，尽管个别病例报告表明GSD III[52]可能发生致命心律失常，但有关心律失常的信息有限。Moses et al.[42]在他们的系列中报道了一例有症状性CM和明显LVH的患者，超声心动图记录了房颤发作。

美国医学遗传学学会(ACMG) GSD III诊断和管理指南[46]推荐以下GSD III诊断标准。受累组织中糖原含量显著升高(3 - 5倍于正常水平)，糖原结构异常(外分支较短;表现为G-1-P与葡萄糖比降低)，肝脏和/或肌肉中GDE酶的缺乏(确认诊断)或如果有关于家族突变的具体知识，可以进行产前诊断的靶向突变分析。心脏受累的诊断包括超声心动图评估左室肥厚，包括心室壁厚度、心室质量和每12-24个月重复检查。虽然舒张功能的评估是有用的，因为舒张功能可能先于明显的收缩功能障碍，并可能表明需要对潜在的CVD症状进行密切随访，但应定期进行收缩功能的超声心动图评估(分数缩短或射血分数)。常规12导联心电图也应用于评估心律失常，每两年复查一次。对于有明显左心室肥厚和/或[46]临床体征的患者，建议复查超声心动图和心电图。

目前，GSD III的管理主要集中在饮食管理上。对于婴儿和儿童，建议经常少量喂食，包括复杂的碳水化合物和蛋白质，不包括单糖)，并避免禁食。睡前零食，玉米淀粉疗法和/或连续的肠内喂养可能需要一夜禁食。如果低血糖出现[46]，建议在生命的第一年早期引入玉米淀粉治疗。在青少年和成人中，高蛋白(占总热量的25%)，低复合碳水化合物(<总热量的50%)，避免单糖和禁食。对于肌病患者，睡前零食(低脂牛奶加高蛋白蛋白粉的配方进行夜间肠内喂养。在GSD IIIb中，饮食限制过渡到常规均衡饮食[46]

IV型(安德森病):GSD IV(也称为Andersen病)是一种常染色体隐性遗传疾病，由编码糖原分支酶(GBE)的基因突变引起，导致GBE[53]缺失。GBE催化糖原生物合成的最后一步，其缺乏导致不同组织中分支点较少的异常糖原积累到不同程度[54]。GSD IV患者之间存在显著的临床变异性。发病年龄从新生儿到成人不等。患者出生时正常，但在3至5岁时出现肝脏并发症，随后出现进行性肝衰竭和死亡。在非进行性疾病形式下，患者患有轻度肝病，无需肝移植即可成年[55]。心肌病和心力衰竭可表现为心肌支链淀粉沉积引起的肌原纤维损伤。心脏和神经肌肉症状可能伴随或主导临床症状[53,54]。在多系统受累时，GBE缺乏症出现在肌肉和肝脏，包括伴有或不伴有CM的外周肌病和神经病变[56,57]。在对两个病例的回顾中，Aksu et al.[58]描述了GSD IV的不同形式的CM频谱，从DCM到HCM，从无症状到失代偿的HF。一个病例报告还描述了一名54岁女性的RCM发展，未指明GSD[59]。 The pathogenic and molecular mechanisms are not well- documented but it is suggested that the accumulation of the less soluble abnormal polysaccharide causes a foreign body reaction in the cardiomyocyte leading to osmotic swelling and cell death [60].

GSD IV在组织受累、发病年龄和临床表现方面极不均匀，使诊断存在问题。GSD IV的诊断可以在产前使用聚合酶链反应(PCR)为基础的DNA突变分析和评价培养的羊膜细胞或绒毛膜GBE活性。GBE缺乏症可在肝活检标本、红细胞、白细胞和成纤维细胞中证实。心脏受累的诊断依赖于一系列检测GDE缺乏和与疾病相关的心脏问题特征的测试。检查包括血液计数(包括CK水平)、血糖测试和肝功能测试、无创心脏成像(使用超声心动图评估心脏结构和功能)和ECG测试(检测异常，如延长QT间期[58])。

GSD IV的临床管理仍然是一个挑战，因为没有办法取代缺乏酶活性。肝移植是经过心脏、肝脏和肌肉评估后唯一已知的治疗策略，特别是对于经典和进展性疾病患者。部分GSD IV患者移植后受影响的肝外器官(如心脏或骨骼肌)糖原异常改善，原因是移植后发生系统性微嵌合，淋巴细胞和巨噬细胞作为迁移酶载体。然而，尽管肝移植成功，一些患者仍死于心衰[58-60]。

IX型(磷酸化激酶):GSD IX是一种由磷酸化酶激酶(PhK)缺乏引起的疾病，PhK在糖原分解中起着主要的调节作用。存在两种类型的PhK缺乏症——肝脏PhK缺乏症(特征是儿童早期出现肝肿大和生长受限，以及空腹酮症和低血糖)和肌肉PhK缺乏症(非常罕见)，特征是运动不耐受、肌痛、肌肉痉挛、肌红蛋白尿或进行性肌肉无力[61]。肝脏PhK可根据涉及的基因进一步细分:PhKA2为x连锁糖原病突变，PhKB和PhKG2为常染色体隐性遗传[62]。GSD IX患者很少发生心脏受累。Bali等人[63]分析了10名来自不相关家族的患者，其中7名患者有超声心动图，3名患者有ECG，其中只有2名患者有心脏发现——不完整的RBBB不影响心功能和非常小的卵圆孔未闭不需要干预。GSD ix连锁PhK基因突变心脏受累的基础，包括诊断和临床管理，目前尚不清楚。建立系统的登记和收集纵向数据可能有助于更好地理解这种罕见但常见的GSD。

黏多糖病:粘多糖病(MPS)是指由参与糖胺聚糖(GAGs:以前的粘多糖)的顺序分解代谢的11(11)种不同溶酶体酶的基因突变引起的一组代谢障碍，导致不完全降解的GAGs在几乎所有器官组织中积累[64]。CVD累及是所有类型MPS的一个特征，其中动脉壁沉积产生类似动脉粥样硬化的病变，而心脏瓣膜沉积导致瓣膜狭窄或反流。然而，严重的心脏受累最常发生在MPS类型I, II, III和VI[17]中。

I型(投掷者综合症):MPS I型由编码α- l -硬糖苷酶的基因缺失或缺乏引起，表现为三种临床形式:Hurler综合征、Scheie综合征和Hurler-Scheie综合征。临床特征在出生24或36个月后开始出现。最显著的特征是生长迟缓、耳聋、角膜混浊，有时还会出现青光眼[64]。该病的临床严重程度与酶活性水平有关。Hurler综合征的缺陷导致成纤维细胞中缺乏溶酶体α- l -硬糖苷酶(但肝脏中存在一些活性)，该酶催化硫酸肝素和硫酸皮素降解为肝素和透明质酸。约50%的患者出现心脏受累[65]。心绞痛、心脏杂音或全身性高血压是常见症状。这些杂音变化不定，通常不大。严重的二尖瓣反流可发生左房扩大，心脏肿大是常见的发现。虽然某些患者可能经常发生LVH，且QT间期过长，但没有特定的ECG特征。 Pathological findings in the heart include deposition in the myocardium, endocardium, sinus, and AV nodes. Coronary artery demonstrate severe minimal narrowing. Mitral valve is most frequently involved followed by aortic and tricuspid valves [65,66].II型(猎人综合症)

黏多糖病II型由硬糖酸酯硫酸酯酶缺乏引起皮肤硫酸盐降解堵塞引起，但与I型不同，缺乏角膜浑浊可能是由于黏多糖降解堵塞程度不同。II型心脏受累可导致主动脉和二尖瓣返流或狭窄、缺血改变和心肌功能障碍的证据[64]。超声心动图是评估心脏受累的有效方法。临床病程极为多样。受严重影响的人在15岁前死亡，尽管有报道称他们活过了60岁。年轻患者的死亡通常是神经系统恶化的结果。由于II型基因的生殖适应度降低，很大一部分必须来自新的突变。II型的紧急治疗是重组人硬糖酸盐-2-硫酸酯酶，它具有良好的耐受性，并在一些结果参数上得到改善，包括强迫肺活量、糖胺聚糖的尿排泄、肝脏和脾脏的大小以及6分钟的步行距离[17,64]。

III型(圣菲利波综合征):粘多糖病III型疾病由四种酶中的任何一种缺陷引起(i)肝素n -硫酸酶;(二)n -乙酰-α-D-glucosaminidase;(iii)乙酰辅酶a α-氨基葡萄糖苷n -乙酰转移酶;和(iv) n -乙酰-α- d -葡萄糖胺-6-硫酸盐硫酸盐酶，负责降解硫酸肝素和n -硫酸盐或n -乙酰化α-氨基葡萄糖。虽然该病有四种生物学上不同的亚型(指定为A-D)，但它们表现出相同的临床特征[64]。III型发病在出生后的头几年，伴有行为问题。精神和神经系统的恶化是严重的，并在生命的头20年导致死亡。心脏受累与其他粘多糖病相似，瓣小叶[17]增厚。

IV型(莫基奥综合征):黏多糖病IV型疾病(或莫基奥综合征)由酶n -乙酰半乳糖胺-6-硫酸盐磺化酶和ß-半乳糖苷酶缺陷导致角蛋白硫酸盐降解。由于硫酸角蛋白存在于软骨、椎间盘和角膜中，因此骨骼累及侏儒症、胸肌畸形、罗圈腿和角膜混浊是常见的表现。只有重症患者才会出现心脏病变。瓣膜主要累及二尖瓣和主动脉小叶的增厚。同心性左心室肥厚和罕见的不对称室间隔肥厚有报道[64]。

VI型(马罗托-拉米综合征):粘多糖病VI型疾病(或Maroteaux-lamy综合征)是由于缺乏芳基磺化酶B导致无法水解皮肤硫酸根中的硫酸根。其临床表现与i型相似，可表现为急性心脏病[17]。二尖瓣和主动脉瓣小叶增厚，需要瓣膜置换术在年轻人和左室动脉瘤中已被注意到。死亡通常发生在生命的第三个十年[64]。

VII型(斯莱氏综合征):黏液多糖病VII型(或斯莱氏综合征)是一种常染色体隐性遗传β-葡萄糖醛酸酶缺陷的结果，其特征为面部粗糙，角膜混浊，腹部和腹股沟，疝，臃肿的手和脚，肝脾肿大和小胸腰椎隆起。CVD表现为高血压、主动脉瘤、主动脉反流、梗阻性动脉疾病和CM。据报道，患有严重疾病的儿童早在一个月就死亡[17,64,65]。

MPS的病理生理学尚不完全清楚，但一般认为，渐进性GAGs浸润和下游作用可能导致瓣膜、冠状动脉、大血管、传导系统和心肌的解剖和功能改变[66,67]。心脏组织病理学和电子显微镜研究表明，GAGs含量增加，心瓣膜、心内膜、心肌壁、冠状动脉、主动脉和传导系统内透明细胞和颗粒细胞浸润[68,69]。心脏组织的光学显微镜研究揭示了gag存储的形态学后果-细胞质增大的空泡细胞[64]。硫酸化gag是心脏瓣膜和大血管的正常组成部分[70-72]。GAGs代谢的改变可能在黏液瘤性二尖瓣[70,73]、主动脉瘤[74]和动脉粥样硬化性血管[75]等病理过程中发挥重要作用。皮肤硫酸化gag是正常心脏瓣膜组织的重要组成部分，这可能解释了MPS I、II和VT之间的关系，导致皮肤硫酸化gag的积累与心脏病[76,77]。MPS患者的心脏瓣膜有gag负载细胞(透明细胞或Hurler细胞)，在MPS I中，这些细胞是激活的瓣膜间质细胞，参与瓣膜修复但无效。[78]。尽管硫酸化gag对心肌的影响尚不清楚，但有假设认为它们通过激活toll样受体4通路导致降解过程上调来诱导炎症反应[79]。

Sphingolipidoses:鞘脂病是指一种不均匀的遗传性溶酶体储存疾病，其中酶或鞘脂分解代谢缺乏或缺乏，导致组织中鞘脂的积累。临床表现多样，主要涉及神经内脏系统、内脏系统或纯神经系统，很少涉及心血管系统。在许多不同的鞘脂病中，有三种有显著的心肌累及导致CM的发展:Fabry病、Gaucher病和Niemann-Pick病[4]。

法布里病(α-半乳糖苷酶A缺乏症):法布里病(Anderson Fabry病或弥漫性体性血管角化瘤)是一种脂质储存障碍，由溶酶体酶α-半乳糖苷酶a (α-Gal a)活性不足导致球三酰神经酰胺(中性糖鞘脂)在许多组织甚至体液中细胞内积聚[80-82]。该疾病为x连锁隐性遗传，但杂合女性也可表现出严重症状[83]。心脏受累存在于经典和非典型形式的疾病，同心LVH为标志。FD是CM的罕见病因，在病例系列中，在先前诊断为HCM的患者中FD的比例在0.5% - 12%之间[84]。许多患者无症状，但约60%的男性患者通常在30岁左右出现胸痛、呼吸困难或心悸，杂合子女性患者则晚于此[85]。一些患者主诉心绞痛主要合并左心室肥厚，这可能是由于需氧增加，但也可能是与动脉壁细胞损伤相关的弥漫性动脉病变的反应[81]。

诊断上，男性缺乏或极低水平的酶(α-Gal A)活性检测足以诊断FD，尽管强烈建议通过基因检测寻找致病变异，因为良性多态性可以降低酶水平。对于非典型变异体，活检(皮肤或肾脏)可作出诊断[81]。FD的心电图表现(LVH标准和短PR间隔)有助于提高FD的临床怀疑和危险分层。短PR间隔可出现在< 10岁儿童，约40%的FD患者[86,87]。病例报告显示，在动态监测中，17%的患者发生房颤，8%的患者因纤维化和传导异常发生室性心律失常(VA)[88]。SCD虽然罕见，但可作为室性房颤或完全性房室传导阻滞的首发表现。心脏瓣膜受累约15%的FD患者有增厚、纤维化和钙化，但通常不会导致显著损害[89]。主动脉扩张的患病率与年龄有关，男性比例较大(9.6%)[90]，常累及Valsalva窦和升主动脉[91]。高血压也很普遍(50%)导致CVD风险增加和心室肥厚[81]。

在FD患者的诊断算法、分期和随访中，回波是必不可少的。尽管Calcagnino等[92]报道了14例有症状的患者中有6例LVOT明显梯度引发，但在病例系列中罕见。通常，PD患者LVEF保留，但在晚期HF达到终末期时降低。舒张功能障碍受损，但限制性生理很少。对于舒张和收缩功能障碍，损害可能始于壁厚增加或纤维化[93]。LGE心脏MRI可用于评估晚期心室基底后壁局部强化伴壁变薄的纤维化。更敏感的模式，如应变超声心动图和MRI显示疾病标志物早于纵坐标超声心动图结果。在没有LVH的FD中，全局纵向应变(GLS)较低[81]。

酶替代疗法(ERT)是FD的一线治疗方法。虽然在起始指征和症状或器官表现标准上没有完全一致的意见，但在不同的指南中有所不同。然而，在微循环发生不可逆损伤后开始ERT治疗可能效果较差。心脏症状的治疗可包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(arb)，以维持尿蛋白对肌酐的比值< 0.5 g/g和抗凝剂治疗房颤;抗心绞痛治疗(硝酸盐，β阻滞剂，钙通道阻滞剂，抗血小板药物)。抗心律失常药物可将房颤患者转化为窦性心律，或对症状性心动过缓患者使用起搏器[94]。

戈谢病(糖基神经酰胺病):戈谢病是最常见的遗传性糖脂代谢障碍。这是一种由于ß-糖脑苷酶缺乏而导致的常染色体隐性疾病。根据神经系统表现的存在或不存在及发生率，该病可分为I - III型[80]。II型和III型表现为神经表现，而I型(慢性非神经病变形式可在任何年龄诊断)表现为骨髓疾病和骨骼异常。心脏方面的表现不太常见，除了一例罕见的纯合子D409H突变，其钙化表现在主动脉、主动脉和二尖瓣上，如三名兄弟姐妹所述，其中两人在主动脉瓣膜置换术后死亡[95]。I型心脏受累可表现为心肌浸润或限制性心包疾病。死亡可能发生在儿童早期，或特别是当发病较晚时，可能有正常的预期寿命。戈谢氏病的诊断依赖于骨髓中典型的储存细胞或肝活检的发现。培养的皮肤成纤维细胞或白细胞中酶的缺乏证实了诊断。治疗方法包括器官移植和酶替代疗法。 Improved visceral involvement is a common outcome but neurological injury is generally non-responsive to exogenous enzymic therapy [95].

尼曼-皮克病(鞘磷脂脂质沉着症):尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease, NPD)是一种异种常染色体隐性遗传疾病，具有不同程度的溶酶体脂质储存和组织内泡沫细胞浸润，临床特征重叠，包括肝脾肿大、肺功能不全和/或中枢神经系统(CNS)受累[96,97]。Crocker[98,99]根据18例临床和生化研究，将NPD分为两种不同的代谢异常。第一种是由于酸性鞘磷脂酶的活性不足(A型和D型)，第二种是由于胆固醇运输功能缺陷(C型和D型)，但D型与C型没有区别，而且它是C型的等位基因。A型表现出严重的神经内脏疾病，而B型患者只有内脏累及的慢性病程。所有asm缺陷患者受影响的主要器官系统是脾、肝和肺[96,97]。心脏受累非常罕见[4100]。一例心脏受累伴左室壁增厚和异常心内膜纤维弹性增生[101]。

Gangliosidosis:神经节糖苷病是一种溶酶体储存疾病，其特征是神经节糖苷(GM₁或通用₂)或其相关缀合物，因为特定溶酶体水解酶的缺陷:酸性ß-半乳糖苷酶(GM₁神经节糖化症)和己糖胺酶A或B，或两者都有，或缺乏一种酶激活剂(GM₂gangliosidosis)。

通用汽车₁：酸性ß-半乳糖苷酶缺乏酶活性导致GM的积累₁神经节和其他器官的神经节增多症。其临床表现的广泛差异导致了[17]的广泛分类:婴儿、青少年和成人。心脏经常涉及从充血性收缩功能障碍到孤立性瓣膜增厚的频谱。心脏受累通常包括胸片上的心脏肿大、回波上的左心室肥厚和充血性心力衰竭、二尖瓣和三尖瓣弥漫性结节性增厚以及CM[102,103]。镜下肿大的组织细胞可含周期性酸性希夫(PAS)和阿利新蓝阳性细胞质颗粒，微增厚的主动脉瓣中也可见，心肌细胞中含有储存物质[104,105]。冠状动脉中可能存在粥样斑块。在超微结构研究中，心肌细胞有两种沉积类型:膜质同心体和含有网粒物质的膜结合空泡[106]。

通用汽车₂：通用汽车₂神经节糖苷病表现为两种形式——I型(Tay-Sachs病)由于缺乏己糖胺酶A，和II型(Sandhoff病)缺乏己糖胺酶A和β- n -乙酰己糖胺酶。I型患者通常没有CVD疾病的临床表现，但在心脏组织中表现出与大脑相似的非特异性ECG改变和堆积[107]。II型疾病表现为心脏肿大和二尖瓣反流，其变化与GM相似₁gangliosidosis[81]。然而，GM的临床相关心脏表现₂是极其罕见的，没有发表的病例导致CM。

Refsum疾病:Refsum病是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，由于酶植酸-辅酶a羟化酶的缺陷，该酶使用辅酶a衍生物作为底物，催化植酸分解为普里stanic酸。Refsum病的临床表型源于植酸在血液和其他组织(包括脂肪和神经元)中的积累和水平的升高[108]。Refsum病的经典临床特征是(i)先天性异常，如骨骼畸形;(ii)发展缓慢的色素性视网膜炎;(iii)病变，如神经病变、皮疹、心律失常等，可根据血浆植酸水平恶化或改善。发病年龄不等，从婴儿期到成年晚期。症状首先出现在生命的第一个和第二个十年，最初的表现包括虚弱，步态不佳和高度失明[109]。心脏受累是罕见的。传导异常，特别是严重程度的房室传导阻滞需要心脏起搏器治疗是众所周知的。

视网膜色素变性患者应考虑Refsum病的诊断。血清植酸>升高200 μ mol/L(正常< 30 μ mol/L)是Refsum病的病理标志。心脏受累的诊断应包括心电图和心脏超声检查[110]。目前尚无治疗Refsum病的治疗方法。然而，由于植酸的来源几乎完全是外源性的，来自广泛的食品，如乳制品、一些肉类和鱼类，低植酸饮食产生临床改善。虽然完全康复是罕见的，但治疗可以减缓疾病的进展[111]。在日粮中添加血浆置换可以更快速和显著地控制植酸水平。血浆置换或脂肪置换可用于急性心律失常或极度虚弱的情况，因为植酸通过脂蛋白运输[112]。在血浆置换过程中，应持续进行心脏监测，保持较高的血糖浓度，以防止心律失常的发生或加重。治疗高血压可能有助于延迟CM, CM不可避免地导致心律失常。 It is better to avoid amiodarone (antiarrhythmic drug) due to increased risk of hyperthyroidism – that may result in catabolism and increased phytanic acid release from tissues. If CM is non-response to medical therapy, cardiac transplantation can be lifesaving [112,113].

诊断与临床管理的meta分析:一般来说，诊断代谢性CM的过程包括两个测试:(i)证明存在缺陷(有缺陷)的致病酶;(ii)证明心脏传导系统、结构和/或功能病理改变的证据[114]。虽然酶缺乏症证实了潜在代谢储存病的诊断，但随后诊断心功能障碍的大部分证据是零星的，现有的少数研究主要集中在引起代谢性CM的个别疾病或治疗的安全性和/或耐受性上，很少提及心脏受累[115-124]。除了研究证据不足外，可导致CM的代谢储存疾病的广泛异质性，加上广泛的非特异性临床表现，使得通用的诊断和治疗算法过于繁琐，不具有临床相关性。尽管有这些病因和症状的变化，代谢性CM患者可能会表现出一些常见的体征和症状，有助于提高临床对该疾病的怀疑，并促使进行额外的心脏检查以确认诊断。诊断后，代谢性CM的治疗通常以替换有缺陷(缺陷)的酶和缓解心功能障碍症状为目标。因此，尽管ERT在预防或逆转心脏受累方面的有效性的证据是零星的，而且最多还没有得到很好的理解，但它正迅速成为代谢储存疾病的一线治疗方法。因此，本荟萃分析旨在确定代谢性CM患者常见的心脏变化以及ERT的临床疗效。

在PubMed中使用以下关键搜索词搜索纳入本荟萃分析的相关研究:“代谢性心肌病”，或“代谢性储存疾病”或“代谢性心脏病”和“诊断”或“酶替代治疗”。纳入研究的条件是:(1)纳入代谢蓄积病和心脏受累患者;(ii)患者被诊断为酶缺乏症并伴有心功能障碍的证据和/或接受了ERT治疗;(iii)报告治疗结果。搜索产生了464项研究，其中2001年至2018年发表的20篇符合纳入标准的文章被纳入最终分析。没有在诊断和治疗结果中评估心功能的研究，只有两名患者的病例报告和系列，会议论文和综述文章被排除在本综述中。

用于分析的数据从三个主要类别中提取:(i)研究特征-研究设计、纳入标准、疾病持续时间和治疗持续时间;(ii)患者特征——患者样本、发病年龄和性别比例;(iii)治疗结果-心电图、超声心动图和/或心脏MRI心脏结构和功能的变化。研究变量采用标准汇总统计描述。分类变量用频率和百分比表示，连续变量用均值和标准偏差(或范围)表示。二分式数据以加权均值和95%可信区间(CI)表示。我的²使用统计学来量化各研究中非偶然性总变异的百分比。当我使用固定效应模型²≥50%时采用随机效应模型²< 50%。报道的p值为双侧，p值< 0.05被认为有统计学意义(表1)。

表1。代谢蓄积病研究综述(心电图:心电图;回音:Echocardiograph;静脉注射:脑室隔;IVSd:舒张期室间隔直径;LVH:左心室肥厚;LVM:左心室质量;LVMI:左心室质量指数;LVPWd:舒张期左室后壁直径;议员:黏多糖病;核磁共振成像:磁共振成像;NS:不显著的;NYHA:纽约心脏协会;佩恩表的编制者:后壁厚度;QRSd:QRS持续时间;RBBB:右束分支块;RWT:相对壁厚;SR:应变率)

第一作者[Ref#]	一年	设计	病人没有。	n (%)	年龄(SD/ Range.)	潜在的疾病	治疗持续时间	心脏测试	主要发现
Kakkis [125]	2001	开放标签	10	6 (60)	12.4 (5.13)	议员们我	52周	回声	所有10例患者均报告NYHA功能分级1至2级有所改善。没有来自超声检查结果的客观数据来证实对心脏的直接益处。
Schiffmann [126]	2001	双盲	14	26日(100年)	34 (2.26)	Fabry疾病	NR	心电图	治疗组QRSd显著降低2.4±3.9 ms，安慰剂组增加3.6±1.17 ms, 1例患者RBBB消退
Weidemann [127]	2003	开放标签	16	14 (87.5)	42 (3)	Fabry疾病	12个月	呼应,核磁共振	ERT 12个月后，后壁收缩压峰值SR升高(2.8±0.2 ~ 3.7±0.3 s)－1, p < 0.05)。后壁收缩末期应变34±3 ~ 45±4%，p<0.05。PWT下降13.8±0.6 ~ 11.8±0.6 mm, p<0.05)， LVMI下降201±18 ~ 180±21g, p<0.05。
卢卡雷利[128]	2004	开放标签	9	7 (77.7)	40.9 (12.9)	Fabry疾病	12个月	心电图,回声	ERT 12个月后:左室PWT无明显下降(13.3±1.6 ~ 12.4±1.5);IVRT: 86±17 ~ 82±16 ms;DT: 248±70 ~ 234±60 ms，但RWT和LVMI的IVS厚度明显下降
Ansong [23]	2006	开放标签	19	14 (73.7)	5.5米	德牧二世	6个月	心电图,回声	PR间隔从83 ms延长至107 ms (p<0.001)， QTd从83 ms减少至53 ms (p<0.003)。低压电压显著降低(67[17 - 83]至48 [18 - 77]mV, p<0.03)与二维回波中低压质量下降相关。QTc间隔无明显变化(429 ~ 413 ms, p=NS)
Breunig [129]	2006	开放标签	26	20 (76.9)	37.08 (9.5)	Fabry疾病	23个月	呼应,核磁共振	在肾损害患者中，左室PWT没有变化(14.1 ~ 13.4 mm)，但在没有肾损害的情况下，结局更佳(11.7±1和10.7±0.7 mm, p=0.04)。
里斯[130]	2006	开放标签	24	19日(79.2)	11.8 (5.5 -18)	Fabry疾病	25周	心电图,回声	LVH/h(以身高为指标)在男生(31.4±1.4 ~ 32.8±2.3)和女生(31.4±1.4 ~ 32.8±2.3)均无显著下降。3例正常高LVH/h的患儿在治疗25周后LVH/h下降15%
莱文[131]	2008	开放标签	8	4 (50)	4.2(1.6)米	婴儿GSD II	12个月	心电图，超声，胸透	LVM从191(157-565)下降到87(53-124)p<0.001;PR区间从90(80-100)至120(100-140)p<0.001;低压电压从54(40-71)下降到36(18-60)p<0.02
Imbriaco [132]	2009	开放标签	11	8 (72.7)	35 (11)	Fabry疾病	45个月	核磁共振成像	在ERT 45个月时，LVM(188±60 ~ 153±47 g)和LV PWT(16±4 ~ 14±4 mm)显著降低，IVS 80±5 ~ 66±8 msec，顶端79±10 ~ 64±10 msec，侧壁80±8 ~ 65±16 msec。
梅塔[133]	2009	开放标签	181	126 (69.6)	39.2 (12.3)	Fabry疾病	5年	回声	基线LVH患者5年后LVMI显著降低(74.1±22.5 ~ 64.1±18.7,p= 0.0111)， 3年后中壁分数缩短增加14.3±2.3 ~ 16.0±3.8% (p= 0.02)。在基线无肥厚的患者中，LVM指数和MFS保持稳定。
Whybra [134]	2009	开放标签	40	0 (0)	47 (17.9)	Fabry疾病	4年	回声	平均LVM由89.4±29.3下降至66.5±29.3,p<0.001
Strothotte [135]	2010	开放标签	44	24 (54.5)	48.9 (12.9)	迟发性GSD II	12个月	血清CK	肌酸激酶血清水平平均显著降低10.5±14%，但与疾病严重程度无相关性
Forsha [136]	2011	双盲	59	44 (51)	45 (38.5)	迟发性GSD II	12个月	心电图,回声	基线时，10%的患者出现短PR间隔，7%的患者左室收缩功能下降，5%的患者回波LVM升高(均在轻度范围内)。与ERT相关的心血管状态无变化
Angelini [137]	2012	开放标签	74	33 (44.6)	43 (15.4)	少年/ GSD II	NR	回声	64例患者中有9例(14%)显示不同程度的左室和/或室间隔肥大(1例青少年，8例成人)。
Rombach [138]	2013	开放标签	57	30 (52.6)	NR	Fabry疾病	NR	心电图,回声	男性在ERT期间LVMI增加(+1.2 p < 0.001)，但女性保持稳定(-0.3 p = 0.52)
Weidemann [139]	2013	开放标签	40	31 (77.5)	40 (9)	Fabry疾病	5.2年	回声	LVM由270±87下降到224±71;PWT从13.2±2.0到11.9±1.8,EA从1.3±0.4到1.2±0.4,DT从225±60到217±63,15例心血管事件，7例死亡
哈恩[140]	2014	开放标签	23	13 (56.5)	2.8(0-8.4)米	婴儿GSD II	NR	回声	96%的患者心脏肥厚逆转，7%的患者没有逆转，13%的患者收缩能力持续受损，其中43%死亡
简[141]	2015	开放标签	10	NR	NR	婴儿GSD II	63个月	回声	ert前LVMI中位数为122(70-186)g/m2大多数患者在ERT开始后6个月LVH显著改善，此后保持稳定。
•卡普曼[142]	2015	开放标签	45	21日(46.7)	34.7 (12.8)	Fabry疾病	10年	回声	经过10年ERT后，LVMI显著下降-13.55，范围为-23至-4.05 g/m2
林[143]	2018	开放标签	32	16 (50)	10.8 (1.1 - -29.1)	议员四世	NR	回声	LVMI、IVSd、LVPWd和主动脉直径的平均Z评分> 2分别为25%、50%、29%和69%。4例患者(13%)舒张功能障碍(E/A比值< 1)，但所有患者射血分数正常(50-75%)

发现

研究特色:本系统综述和荟萃分析包括20项研究，包括18项开放标签非随机前瞻性、回顾性或观察性研究[23,125,127-135,137-143]和2项随机对照双盲临床试验[126,136]。这20项研究总共纳入了742例患者，其中男性占很大比例(n=456;61.5%)。由于包括儿科和成人患者，患者的年龄差异很大。平均年龄29.04岁(SD=6.9;范围2.8个月至48.9岁)。近三分之二的患者患有法布里病(n=453;62.4%)[126-130,132-134,138,139,142]，其次是晚发性(成人)GSD II (n=196;26.4%) [23,135,136,137]， MPS (n=42;5.7%)[125,143]和婴儿GSD III (n=41; 5.5%) [131,140,141]. The primary diagnostic test for the causative metabolic storage disease performed in all the 20 studies was the demonstration of reduced enzymic activity or mutational analysis of the causative defective gene. Data about tests for cardiac function included routine and follow-up 12-lead ECG in seven (7) studies [23,126,128,130,131,136,138] and non-invasive cardiac imaging by echocardiography in 17 studies [23,125,127-131,133,134,136-143], MRI in two studies [129,132] and/or in one study each chest X-ray [131] and blood tests assessing for CK levels [135]. The mean duration for the disease varied substantially among the studies, ranging from 4 years to [130] to 15 years [136]. Treatment duration also varied widely among the studies, ranging from 25 weeks [130] to 10 years [142]. However, there were no sufficient data to assess treatment efficacy of ERT on hard clinical endpoints such as hospitalization, cardiac complications, and cardiac or all-cause death.

诊断功能:诊断的主要病因(罪魁祸首代谢储存疾病)不同的基础上，造成缺陷(或缺乏)酶。然而，对心功能异常的诊断测试依赖于心电图变化和非侵入性心脏成像的结果，主要是超声心动图或心脏MRI。通过ECG和非侵入性成像检查(超声心动图或心脏MRI)证实，LVH是代谢储存疾病患者心脏受累的最主要诊断特征。在9项研究[127,129,132-134,136-138,142]的汇总分析中，509名患者中有189名基线LVH转化为事件率为47% (95% CI: 30%至65%:图1)。个别研究报告的汇总分析数据不足的常见ECG变化包括左室电压(67 mV[23]至54 mV [131])， PR间隔(83 ms[23]至90 ms [131])， QT间期(429 ms[23]和398 ms[136])。超声心动图或心脏MRI单项研究显示的诊断性心脏特征包括左室质量(LVM)、左室质量指数(LVMI)、后壁厚度(PWT)和等容松弛时间(IVRT)显著增加(p<0.05)。

图1所示。代谢性CM患者左室肥厚事件率的森林图。

治疗结果:本荟萃分析旨在发现ERT开始后心脏结构和功能的变化。分析发现ERT对法布里病继发CM或GSD II患者有良好的临床结果。尽管疾病和治疗持续时间存在很大差异，但纳入67例患者的三项研究[127,132,139]的数据汇总分析显示，基线LVM从219.77 g (95% CI: 173.91-265.63)显著下降至186.26 g (95% CI: 152.51-220.01)。在两项纳入221例患者的研究[133,134]中，LVMI也从平均79.88 g/m下降²(95% CI: 62.27-97.49) ~ 64.30 g/m²(95% ci 61.69-66.91)。在5项纳入102例患者的研究[127-129,132,139]中，PWT从平均13.34 mm (95% CI 12.20-14.49)下降到11.82 (95% CI 11.06-12.57)。最后，在两项研究中[127,128]，IVRT从平均103.9 ms (95% CI: 69.66-138.23)增加到100.39 (95% CI: 65.12-135.66)(表2)。

表2。ERT治疗前后的心脏结局

特性	研究	不。的患者	基线	95%可信区间	Post-ERT	95%可信区间
LVM (g)	127132139年	67	219.77	173.91 - -265.63	186.26	152.51 - -220.01
LVMI (g / m2）	133134年	221	79.88	62.27 - -97.49	64.30	61.69 - -66.91
佩恩表的编制者(毫米)	127128129132139年	102	13.34	12.20 - -14.49	11.82	11.06 - -12.57
IVRT(女士)	127128年	25	103.9	69.66 - -138.23	100.39	65.12 - -135.66

除汇总分析外，个别研究表明，ERT治疗后心脏肥厚的发生率较高。Lin等人[143]利用z评分评估了左室结构的超声心动图改变，并报道了在25%、50%、29%和69%的左室mi、IVS直径、左室PWT和主动脉直径值中，z评分> 2显示MPS患者有高频率的瓣膜性心脏病和心脏肥厚。除了标准的2D和m型超声心动图外，一项研究[127]使用多普勒应变率显像评估心肌速度的变化。该研究报告，与健康对照组相比，在基线时，患者的峰值收缩应变率和收缩应变在径向和纵向上都显著降低。治疗12个月后，后壁的峰值收缩应变和收缩末期应变显著增加(2.8±0.2 ~ 3.7±0.3 s)^－1；P <0.05)和(34±3 ~ 45±4%;p<0.05)，并伴有纵功能、左室PWT和左室质量的改善。除了心脏结构的改变外，Strothotte等[135]评估了迟发性GSD II患者CK血清水平的变化，报告CK血清水平下降10.5±14%，但与疾病严重程度无关。

讨论

本系统综述和荟萃分析综合了关于代谢性CM患者诊断和治疗效果的文献，建立在先前评估一般治疗结果的系统综述的基础上，包括生存期、6分钟行走试验、心肺功能和生活质量，和/或治疗安全性[144-146]。本综述将重点缩小到对代谢性CM患者心脏受累的诊断和心脏结构和功能的治疗结果。代谢性CM人群包括DCM、HCM和RCM人群的一个子集，可能更大，但可能诊断不足。文献中关于这一亚人群的数据很少与代谢性疾病或其他不同形态的CM分离，尽管如果未诊断和不治疗，它们的患病率越来越高，危及生命。本综述中发现的证据表明，除了酶缺乏的表现外，ECG和非侵入性心脏成像是评估心脏受累和确认CM诊断的重要诊断工具。

诊断

目前的研究结果表明，ECG传导异常在代谢性CM患者中很常见。左室电压、PR间期、QT间期和左室肥厚等变化提示代谢性疾病患者心脏受累，提示需要进行额外的非侵入性影像学检查以确认心功能不全。超声心动图和心脏MRI是常见的用于确认心脏结构和功能病理改变的无创心脏影像学检查。LVH的证据是最常见的LVM和LVMI显著增加，PWT较高。使用多普勒超声心动图评估与心脏受累有关的代谢性疾病的舒张功能障碍包括等容舒张时间(IVRT)，其明显长于对照组。然而，减速时间(DT)和E/A比在对照组和ERT处理后没有显著差异。在代谢性CM患者中，LVEF作为评估整体心室功能的参数可能一般正常，但不够敏感，无法检测心肌功能受损。既往一项多普勒心肌显像研究显示，肥厚段心肌速度降低，甚至非肥厚段心肌速度降低[147]。在Weidemann等人[127]的研究中，应变率成像是一种更敏感的量化局部心肌功能的方法，因为它受整体心脏概念和拴系效应的影响较小。此外，收缩期应变率与局部收缩力关系更大，收缩期末应变率与搏量关系更大。

目前的发现与代谢性疾病和心肌病的专家共识报告一致。在欧洲关于GSD II启动和停止ERT的共识中，建议通过白细胞、成纤维细胞或骨骼肌中的酶分析和/或通过基因突变分析进行诊断确认[117]。除了酶检测，美国心脏协会(AHA) 2016年关于特异性DCM当前诊断和治疗策略的科学声明建议在GSD II中使用超声心动图评估心肌功能，尽管心脏MRI是可行的，并提供左室质量、功能和心肌纤维化的量化。此外，由于具有相似的超声心动图特征，超声心动图常将代谢性CM误诊为HCM[114]。在Fabry病中，临床怀疑表现为终端器官功能障碍，如肾功能衰竭、脑血管疾病和CM。超声心动图可用于评估心功能，但心肌活检可证实诊断[114]。美国医学遗传学学会(ACMG)对GSD II[24]的诊断和管理指南提示心电图变化，如短PR间隔，非常高的QRS复合物提示婴儿GSD II，但在晚发GSD II中罕见。虽然CK可能显著升高，但对代谢性CM的诊断是非特异性的。虽然目前的专家共识表明，与超声心动图相比，心脏MRI可以提供更多的诊断信息，但其可用性有限。另一方面，超声心动图的应用越来越广泛，提高其诊断价值和实用性可以提高对代谢性心肌病的诊断水平。 One of the included studies [127] suggested that myocardial strain and strain rate imaging might provide more accurate diagnostic findings than standard echocardiography but there is no sufficient evidence to confirm this diagnostic value. Further studies are warranted to confirm the diagnostic value of myocardial strain and strain rate imaging.

虽然目前的综述主要集中在代谢性CM的心功能障碍的诊断，但重要的是要提到对潜在代谢性疾病的当代诊断策略，这应该促进进一步的无创心功能影像学评估。最常见的诊断方法是酶活性测定-荧光测定和串联质谱(TMS或MS/MS)方法-广泛用于代谢疾病，特别是新生儿溶酶体储存疾病筛查[10,114]。荧光测量法是一种通过评估荧光发射来工作的光学技术。该方法测量了特定的4-MU合成底物被特定的酶分解后荧光4-甲基伞形酮(4MU)的释放。测量的荧光与干燥血液样本中的酶活性成正比。MS/MS方法使用一台仪器，使用两台或两台以上的质量分析仪来测量整个分子的分子和原子质量，以定量分子种类[10]。在先证物的分子检测中，除酶活性测定外，还可用于酶活性测定的确认和突变的确定。分子检测方法包括RFLP-PCR和ARMS-PCR(识别特定区域已知的共同点突变);突变扫描(识别基因变异而不确定基因的位置);DNA测序(确定核苷酸在基因中的精确位置); and next generation sequencing (investigates DNA sequencing in large regions, and very cost and time effective) [148-150].

治疗

目前的证据表明，ERT是一种有效的治疗代谢性CM患者。代谢性CM的主要致病机制是酶的缺陷导致酶降解的特定底物逐渐在机体组织中积累。ERT的机制是外源性输注重组酶以取代有缺陷的酶，导致代谢增加和积累的底物如糖原、粘多糖、鞘脂或神经节脂样变的减少(或组织清除)。通过左室质量、左室质量指数和左室后壁厚度降低至正常水平，通过收缩峰值应变和应变率(径向功能)增加伴纵向功能改善，可有效降低左室肥大。然而，在心脏微循环和心肌发生不可逆损伤之前早期启动ERT可能更有效。

目前的研究结果与早期报道的ERT治疗代谢性疾病患者减少左室肥厚和改善心肌功能的价值一致。然而，ERT并不是所有代谢储存障碍的公认疗法。它是戈谢氏I型患者的标准治疗方法，与减少肝脾肿大和改善心功能有关。这一成功促使ERT对其他几种代谢疾病进行了研究，这些代谢疾病涉及心脏、肾脏、胃肠道和周围神经，在法布里病中具有很好的临床结果;涉及心脏，骨骼肌和大脑的GSD II;以及涉及眼睛、肝脏、关节、骨骼和心脏的Hurler综合征[94,95]。然而，在Fabry病中，12个月的ERT可能不能改善心肌灌注储备，尽管血浆Gb3浓度降低，这表明个体对治疗的反应差异很大，取决于心脏肥厚程度[121]。然而，对这三种代谢疾病的ERT反应普遍令人鼓舞，尽管受益的程度和范围可能有很大差异。在目前的综述中，ERT在Fabry病、GSD II和MPS中有很好的结果，在较年轻的年龄开始ERT有更好的结果。

尽管早期开始ERT可能与更大的积极临床结果(包括改善心肌功能)相关，但在回顾的研究中，考虑到治疗持续时间的巨大差异(从25周[130]到10年[142])，开始和停止治疗的确切时间仍未确定。然而，基于对一项临床试验和43项观察性研究的系统综述，欧洲对于成人GSD II患者开始和停止酶替代治疗的共识建议了GSD II患者何时开始和停止ERT[117]。在明确诊断为GSD、有症状(骨骼肌无力或呼吸肌受累)、患者应每周定期接受治疗和监测，且无晚期危及生命的疾病后应开始ERT治疗。停止ERT治疗的标准包括:患者出现严重的输注相关反应，且不能得到适当的控制;抗体滴度高，可显著抵消ERT效应;存在另一种危及生命的疾病;或在治疗的头两年没有骨骼肌或呼吸功能的证据[117]。然而，这些标准是主观的，如果不是自动的，它们也适用于其他代谢储存疾病。在不同类型的代谢储存疾病中，需要进一步的研究来完善ERT治疗的开始和停止标准，以提高治疗效果。

影响

寻找相关研究纳入本综述，发现缺乏专门研究代谢性心肌病的研究。大多数纳入的研究纳入了一般心脏受累的代谢储存疾病(GSD II、Fabry病和MPA)患者。大多数关于其他形式的代谢储存疾病的研究都是病例报告、会议论文和专家意见，被排除在外。即使在纳入的研究中，也缺乏随机临床试验(只有两项[126,136])，大多数是开放标签研究。这些发现表明需要对代谢性心肌病进行更多的研究，以提高早期诊断和及时开始治疗，以获得更好的结果。

尽管缺乏相关研究，但目前的证据表明，结合实验室检测酶活性不足和心脏结构和功能异常的表现，有助于诊断代谢性CM，而ERT可增加酶活性，似乎可改善心功能。尽管有这些发现，潜在代谢性疾病的异质性只是突出了诊断特征，这将提高临床对代谢性CM的怀疑，并促使进一步的特异性检查来确认诊断。现有证据的局限性和数据质量差(大多数证据来自开放标签研究，具有非常有限的随机对照试验)，阻碍了对ERT对心功能的诊断和治疗效果的一概化。

也缺乏预后数据来帮助临床医生确定哪些患者会发生CM，对ERT反应更好。ERT有几个需要注意和改善的关键特征。有必要制定可用于明确量化ERT益处的严重程度评分指数。还需要开发将治疗酶有效地输送到Fabry病的心肌和肾脏、GSD II患者的骨骼肌以及Hurler病的关节组织和结构等组织。为了提高代谢性CM的诊断和管理水平，需要进一步开展大规模的前瞻性随机对照试验，以确认代谢性CM的诊断特征、ERT治疗对心功能的长期影响以及不良心脏并发症、住院和死亡等临床硬终点。

结论

代谢性疾病影响心肌正常功能的能力，如果不及时治疗，可能导致心肌病(CM)，一种潜在的致命心肌疾病。可以干扰心脏代谢的病理条件包括氨基酸、脂质和线粒体紊乱，尽管最常见的是代谢储存紊乱。引起代谢性CM的最常见的代谢储存疾病包括糖原储存疾病(GSD: II、III、IV和IX型);粘多糖病(MPS: I-IV型、VI型、VII型);鞘脂质病(法布里病、戈谢氏病和尼曼-皮克病)、神经节脂质病(GM: 1和2);和Refsum病。贮藏性疾病发病的标志是负责合成或降解某些内源性大分子的某些酶的缺陷，这些酶通常存在于肌肉、肝脏或骨骼细胞内。这些大分子包括糖原(GSD)、糖胺聚糖(MPS)、神经节苷(神经节糖苷病)和植酸(Refsum病)。这些酶的缺陷导致它们的缺乏和无法降解特定底物，导致它们在包括心肌细胞和冠状动脉在内的身体组织中积累，从而导致瓣膜、冠状动脉、传导系统和心肌的解剖和功能改变。通过证明白细胞、成纤维细胞或骨骼肌中的酶活性降低和/或缺陷酶基因中的致病性突变来确定潜在代谢性疾病的诊断。 On the other hand, a generalized algorithm for the diagnosis of cardiac involvement is not possible due to a wide heterogeneity of causative diseases, a wide spectrum of clinical presentation and a varied degree of myocardial involvement. However, metabolic CM shares common pathological changes such as LV hypertrophy, ECG changes (increased LV voltage, PR interval and QT interval) but non-specific and increased LV mass, posterior wall thickness and isovolumetric relaxation time on echocardiography or cardiac MRI. The standard treatment for metabolic disorders is enzyme replacement therapy (ERT), which has been demonstrated to be efficacious in decreasing or eliminating substrate accumulation in tissues as well as reducing cardiac hypertrophy and improving regional myocardial function in Gaucher’s disease, Fabry disease, GSD II disease and Hurler’s syndrome. The success has prompted investigations of ERT for other several metabolic diseases. To improve diagnostic and treatment, additional prospective studies on the value of myocardial strain and strain rate imaging, as well as prognostic and therapeutic value of ERT in patients with metabolic CM.

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