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摘要gydF4y2Ba

使用高压电势(HELP)装置产生电场(EF)的医疗是日本常用的替代疗法。然而，这种疗法潜在的健康益处的潜在机制还没有完全了解。因此，我们使用选择性反应监测(SRM)分析健康人受试者血浆样本中溶血磷脂酰乙醇胺(lysoPE)和溶血磷脂酰肌醇(lysoPI)水平，这些血浆样本在暴露于单一HELP暴露(9 kV/电极+ 9 kV/电极，30分钟)前后。HELP暴露后，LysoPE-22:6和lysoPE-20:4显著上调。然而，对磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰肌醇(PI)、溶血酶或其他溶血酶的水平没有影响。已知LysoPE可以激活G蛋白偶联受体119 (GPR119)。GPR119的x射线晶体结构尚未报道;因此，我们检查了gydF4y2Ba在网上gydF4y2Ba利用同源模型模拟lysoPE-22:6与GPR119的对接。LysoPE-22:6的相互作用能为-10.603 kcal/mol。我们的发现为EF疗法的健康益处的分子机制提供了新的见解。gydF4y2Ba

关键字gydF4y2Ba

溶血磷脂酰乙醇胺，溶血多糖-22:6,GPR119，电场疗法gydF4y2Ba

缩写gydF4y2Ba

AR231453: N - (2-fluoro-4-methylsulfonylphenyl) 5-nitro-6 - [4 - (3-propan-2-yl-1 2 4-oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] pyrimidin-4-amine;英孚:电场;GLP-1: glucagon-like peptide-1;GPR119: G蛋白偶联受体119;帮助:高压电位;lysoPC: lysophosphatidylcholine;lysoPC-22:4:(2 - {((2 r) 3 - [(7 z, 10 z, 13个z, 16 z) -docosa-7, 10日13日16-tetraenoyloxy] 2-hydropropyl phosphonato)氧}乙基)trimethylazanium;lysoPE: lysophosphatidylethanolamine;溶血酶-22:6:(2-氨基乙氧基)[(2R)-2-[(4Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-二十二氧基-4,7,10,13,16-己烯氧基]-3-羟基丙氧基]磷酸;溶血多糖-20:4:(2-氨基乙氧基)[(2R)-2-羟基-3-[(5Z, 8Z, 11Z, 14Z)-二十碳-5,8,11,14-四烯氧基]丙氧基]磷酸; lysoPI: lysophosphatidylinositol; OEA: oleoylethanolamine; PE: phosphatidylethanolamine; PI: phosphatidylinositol; PLA_2gydF4y2Ba:磷脂酶gydF4y2Ba_2gydF4y2Ba；PLC:磷脂酶C;骑士:磷脂酶D;或SRM:选定的反应监测。gydF4y2Ba

简介gydF4y2Ba

日本厚生劳动省(Ministry of Health, labor and Welfare)批准了一种使人体暴露于高压电势(HELP)下的治疗装置[1-16]。据报道，高压电场(EF)疗法可有效治疗肩硬、头痛、失眠和慢性便秘[1-17]。自80多年前发现EF疗法以来，其对健康有益的分子机制一直是个谜。总之，这些研究的结果表明，HELP暴露可能为几种情况提供了一种替代疗法，尽管其潜在的作用机制仍然难以捉摸。我们之前尝试使用血浆代谢组学来寻找HELP暴露诱导的生物标志物，结果发现了脂源性信号分子，如油酰乙醇胺(OEA)，gydF4y2Ba独联体gydF4y2Ba8日,11日,14-eicosatrienoic酸,gydF4y2Ba独联体gydF4y2Ba-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、亚油酸、9-羟基十八碳二烯酸(9-HODE)、13- hode、13-过氧化氢十八碳二烯酸(13- hpode)和3-羟基丁酸(3-HBA)，一种脂源性组蛋白去乙酰化酶抑制剂[12-16]。内源性脂源性信号分子被认为是表征症状和电致靶蛋白之间界面的候选分子[12-16]。汉森最近的一项研究gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba据报道，在瞬时转染COS-7细胞[18]中，OEA、2-油酰甘油(2-AG)或溶血素增强了gpr119介导的环AMP积累。在我们之前的研究中，我们观察到HELP暴露导致健康个体[16]血浆中溶血磷脂酰胆碱(lysoPC)-22:4水平上调。因此，我们假设EF暴露后血浆溶菌素c -22:4水平的升高可能与溶菌素或溶菌素种类的变化有关。因此，我们使用SRM分析从健康受试者血浆样本中获得的溶菌素和溶菌素的水平，这些血浆样本分别暴露于单一HELP刺激前后。在这里，我们报道了HELP暴露(9 kV/电极+ 9 kV/电极，30分钟)可上调血浆溶血酶-22:6和溶血酶-20:4水平。我们还使用AutoDock Vina对接软件进行了一项结合研究，利用模板结构(PDB ID 4QKX)探索lysoPE-22:6或lysoPE-20:4与GPR119同源模型的相互作用。gydF4y2Ba

材料和方法gydF4y2Ba

EF暴露　

用于EF曝光的系统先前已被描述过[12-17]。EF系统配备了一个变压器，一个座椅和两个绝缘体覆盖的电极。一个电极被放置在受试者脚所在的地板上，另一个电极被放置在受试者头部上方。HELP仪(Healthtron PRO-18T;白州健康科学研究所有限公司，东京，日本)是由18kv (9kv /电极+ 9kv /电极)转换50hz交流电统一创建的。1963年，日本政府确立了该系统对人类使用的安全性。gydF4y2Ba

主题　

50名健康成人[男性21名，女性29名;平均年龄46.5±0.9岁;平均体重指数(BMI)为21.9±0.4 kg/mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba]参加实验一(暴露条件:9kv /电极+ 9kv /电极，30分钟)。25名健康成人[9名男性，16名女性;平均年龄46.1±1.1岁;平均体重指数(BMI)为22.2±0.5 kg/mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba]参加实验二(暴露条件:9kv /电极+ 9kv /电极，30min)。所有实验都在上午进行，所有参与者在收到关于研究的口头和书面信息后签署了知情同意书。所有实验均按照《赫尔辛基宣言》进行，研究方案由白州健康科学研究所有限公司(日本东京)人类伦理委员会批准。gydF4y2Ba

等离子体的准备　

血液样本收集在涂有乙二胺四乙酸(VP-NA070K;Terumo Corporation, Tokyo, Japan)，并立即以800倍的速度离心gydF4y2BaggydF4y2Ba将血浆与其他细胞物质分离5分钟。然后将血浆转移到新鲜的Eppendorf管中，在-80℃保存直到加工。gydF4y2Ba

磷脂制备　

对磷脂的综合分析基本上与前面描述的方法相同[16,19 -20]。简单地说，用Bligh-Dyer法从血浆中提取总磷脂。低/有机相的等分在NgydF4y2Ba_2gydF4y2Ba将残渣溶解在甲醇中进行LC-MS/MS测定磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰肌醇(PI)。gydF4y2Ba

质谱分析gydF4y2Ba

LC-电喷雾电离-MS/MS分析使用UltiMate 3000 LC系统(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)，配备HTC PAL自动进样器(CTC Analytics AG, Lake Elmo, MN, USA)。注入10 mL的脂质样品，在Waters x - bridge C18 (3.5 mm, 150 mm x 1.0 mm id .， Waters Corporation, Milford, MA, USA)上使用如下梯度溶剂体系在室温(25℃)下分离脂质:流动相A[异丙醇/甲醇/水(5:1:4,v/v/v)添加5mm甲酸铵和0.05%氢氧化铵]/流动相B(异丙醇添加5mm甲酸铵和0.05%氢氧化铵)的比例为70%/30%(0分钟)，50%/50%(2分钟)，20%/80%(13分钟)，5%/95%(15-30分钟)，95%/5%(31-35分钟)，70%/30%(35-45分钟)。流速为20 mL/min。在正离子模式下，使用TSQ Vantage AM质谱计(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)采用SRM法测定脂质种类。产品离子扫描(MS/MS)检测单个磷脂的特征片段。色谱峰面积用于比较定量的每个分子物种(例如，38:6,40:6)在磷脂的特定类别。使用多重反应监测对单个脂类进行特异性检测。多反应监测(MRM) m/z过渡为:lysoPE-22:6 = 526.3/385.3;或lysoPE-20:4 = 502.3/361.3。gydF4y2Ba

同源建模与对接仿真gydF4y2Ba

我们使用Q8TDV5。fasta在UniProt中注册hGPR119 (GP119:葡萄糖依赖性胰岛素受体)的序列信息。有11个PDB (Protein Data Bank)- id (4LDE, 4QKX, 2YDO, 5G53, 4MQS, 3P0G, 3PDS, 4IAR, 4IAQ, 4IB4, 5TVN)可作为模板结构。通过OEA(一种内源性GPR119激动剂)与各同源模型的对接计算，选择对接得分最好的模型(基于4QKX)[22-23]。一个模板结构(PDB ID Code 4QKX) β -2-肾上腺素能受体- t4溶菌酶融合蛋白被建模为目标蛋白hGPR119。利用AutoDock Vina对接软件(Dr. Oleg Trott, The Scripps Research Institute, CA, USA)[24]对lyssop -22:6与hGPR119模型结构的靶蛋白结合进行对接研究。对接实验进行了5次，产生了100个候选构象。gydF4y2Ba

统计分析　

数据分析采用Welch 'sgydF4y2BatgydF4y2Ba以及。一个概率(gydF4y2BapgydF4y2Ba)值< 0.05认为有统计学意义。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

HELP暴露对健康人血浆中溶血素和PE的影响gydF4y2Ba

我们通过SRM分析评估了50名健康受试者血浆中的溶血酶(图1a-b和图2)。HELP暴露(9 kV/电极+ 9 kV/电极，30分钟)导致血浆中溶血酶-22:6和溶血酶-20:4水平显著高于暴露前水平(溶血酶-22:6:1.48倍;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.032;lysoPE-20:4: 1.42倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.038)。在这些条件下，HELP暴露不影响lysoPE-16:0, lysoPE-18:0, lysoPE-18:1, lysoPE-18:2, lysoPE-20:5，或lysoPE-22:5水平(图2)。gydF4y2Ba

图1所示。gydF4y2BaHELP暴露30 min前后健康人血浆脂质组学分析。gydF4y2Ba

(a)健康人血浆中典型的溶血酶-22:6峰值。SRM法检测LysoPE-22:6。(b)健康人血浆中典型的溶血酶-20:4峰值。SRM法检测LysoPE-20:4蛋白。gydF4y2Ba

图2。gydF4y2BaHELP暴露(9kv /电极+ 9kv /电极，30分钟)对健康人血浆中溶血酶的影响gydF4y2Ba

EF暴露前后血浆中溶血酶的相对比值(前后)。结果以平均扫描电镜(n = 50)表示。＊gydF4y2BapgydF4y2Ba与前比较< 0.05gydF4y2Ba

我们使用SRM分析评估了50名健康受试者血浆中的PE。HELP曝光(9kv /电极+ 9kv /电极，30分钟)不影响PE-34:1, PE-34:2, PE-36:1, PE-36:2, PE-36:3, PE-36:4, PE-38:4, PE-38:5, PE-38:6, PE-40:4, PE:40:5，或PE-40:6的水平(图3)。gydF4y2Ba

图3。gydF4y2BaHELP暴露(9 kV/电极+ 9 kV/电极，30 min)对健康人血浆中PE的影响gydF4y2Ba

EF暴露前后血浆中PE的相对比值(前后)。结果以平均扫描电镜(n = 50)表示。gydF4y2Ba

HELP暴露对健康人血浆溶血酶和PI的影响gydF4y2Ba

我们使用SRM分析评估了25名健康受试者血浆中的溶血素i。HELP暴露(9 kV/电极+ 9 kV/电极，30分钟)不影响lyspip -16:0, lyspip -18:0, lyspip -18:1，或lyspip -20:4水平(图4)。gydF4y2Ba

图4。gydF4y2BaHELP暴露(9 kV/电极+ 9 kV/电极，30分钟)对健康人血浆溶血酶的影响gydF4y2Ba

EF暴露前后血浆溶血酶的相对比值(前后)。结果以平均扫描电镜(n = 25)表示。gydF4y2Ba

我们使用SRM分析评估了25名健康受试者血浆中的PI。HELP暴露(9kv /电极+ 9kv /电极，30分钟)不影响PI-32:0、pi - 322:1、PI-34:0、PI-34:1、PI-34:2、PI-34:0、PI-36:1、PI-36:2、PI-36:3、PI-36:4、PI-38:3、PI-38:4、PI-38:5、PI-38:6、PI-40:4、PI-40:5、PI-40:6水平(图5)。gydF4y2Ba

图5。gydF4y2BaHELP暴露(9千伏/电极+ 9千伏/电极，30分钟)对健康人血浆PI的影响gydF4y2Ba

EF暴露前后血浆中PE的相对比值(前后)。结果以平均扫描电镜(n = 25)表示。gydF4y2Ba

在GPR119上对接lysoPE-22:6和lysoPE-20:4gydF4y2Ba

已知LysoPE-18:1可通过激活瞬时转染COS-7细胞[25]中的人GPR119来刺激环AMP的积累。因此，我们假设HELP暴露后血浆溶血酶-22:6或溶血酶-20:4水平的增加可能与其作为GPR119内源性激动剂的激活有关。我们检查了gydF4y2Ba在网上gydF4y2Ba利用AutoDock Vina软件将lysoPE-22:6、lysoPE-20:4、lysoPC-22:4或著名的GPR119激动剂AR231453连接到GPR119活性位点[22- 23,26]。对接结果显示，lyssop -22:6具有良好的结合能-10.603 kcal/mol(表1)。lyssop -22:6与Gln65、Arg81、Cys155和Ser156形成氢键(表1，图6a)。此外，lysoPE-20:4具有-9.756 kcal/mol的强相互作用能(表1)。lysoPE-20:4与Ser156、Phe157和Glu261形成氢键(表1，图6b)。使用lysoPC-22:4而不是lysoPE-20:4获得了类似的对接得分(表1)。lysoPC-22:4与Gln154和Phe157形成氢键(表1，图6c)。在这些条件下，强效GPR119激动剂AR231453显示出良好的结合能(-12.409 kcal/mol)(表1)。AR231453与Arg81、Phe157和Arg262形成氢键(表1，图6d)。gydF4y2Ba

图6。gydF4y2Ba在网上gydF4y2BalysoPE-22:6、lysoPE-20:4、lysoPC-22:4或AR231453与GPR119的分子对接。gydF4y2Ba

(a) GPR119同源建模中lysoPE-22:6的结合方式。青色代表溶血酶-22:6，白色代表组成囊袋的氨基酸。黄色虚线表示氢键，氢键伙伴氨基酸用洋红色表示。lysose -22:6的磷酸化酯部分与Glu65和Ser156的侧链形成氢键。溶血酶-22:6酯部分的羧基与Cys155主链上的羧基形成氢键。溶血酶-22:6酯部分的羧基与Arg81的侧链形成氢键。(b) GPR119同源建模中lysoPE-20:4的结合方式。青色代表溶血酶-20:4，白色代表组成囊袋的氨基酸。黄色虚线表示氢键，氢键伙伴氨基酸用洋红色表示。lysose -20:4的磷酸化酯部分与Ser156侧链上的羟基和Phe157主链上的氮形成氢键。 The primary amine at the tip of lysoPE-20:4 forms a hydrogen bond with the carboxylic acid moiety of Glu261. (c) Binding mode of lysoPC-22:4 in homology modeling of GPR119. Cyan represents lysoPC-22:4 and white represents the amino acid making up the pocket. The yellow dashed line indicates hydrogen bonding and the hydrogen bonding partner amino acid is represented by magenta. The phosphoryl ester moiety of lysoPC-22:4 forms a hydrogen bond with the side chain of Gln154. The ester moiety of lysoPC-22:4 forms a hydrogen bond with the nitrogen in the main chain of Phe157. (d) Binding mode of AR231453 in homology modeling of GPR119. Cyan represents AR231453 and white represents the amino acid making up the pocket. The yellow dashed line indicates hydrogen bonding, and the hydrogen bonding partner amino acid is represented by magenta. The orange dashed line indicates p-p interaction, while the red dashed line indicates cation-p interaction.　The nitrogen atom in the pyrimidine ring of AR231453 forms a hydrogen bond with the guanidyl group of Arg81 and the benzene ring of Phe157 interacts with the pyrimidine ring by p-p. The oxadiazole group of AR231453 and the guanidyl group of Arg262 interacts with cation-p.

表1。gydF4y2BaGPR119对接评分及关键交互残基。gydF4y2Ba

配位体gydF4y2Ba	对接评分(千卡每摩尔)gydF4y2Ba	交互式残留gydF4y2Ba
LysoPE-22:6gydF4y2Ba	-10.603gydF4y2Ba	Gln-65, Arg-81, Cys-155和Ser-156gydF4y2Ba
LysoPE-20:4gydF4y2Ba	-9.756gydF4y2Ba	Ser-156, phi -157和gl -261gydF4y2Ba
LysoPC-22:4gydF4y2Ba	-9.823gydF4y2Ba	gln - 154和板式换热器- 157gydF4y2Ba
AR231453gydF4y2Ba	-12.409gydF4y2Ba	Arg-81, phi -157和Arg-262gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

在本研究中，我们发现lysoPE-22:6和lysoPE-20:4对健康受试者的急性EF暴露很敏感。值得注意的是，没有lysoPI反应表明lysoPE-22:6和LysoPE-20:4反应对膜脂没有不良的非特异性作用。EF暴露后，lysoPE-22:6和lysoPE-20:4水平变化的分子机制是复杂的，可以用多种方式解释。我们之前已经证明，急性EF暴露(9 kV/电极+ 9 kV/电极，30分钟)可诱导顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(FA-22:6)和花生四烯酸(FA-20:4)分别增加约1.51倍和1.41倍[12]。值得注意的是,ThurengydF4y2Baet al。gydF4y2Ba报道磷脂酶AgydF4y2Ba_2gydF4y2Ba(中国人民解放军gydF4y2Ba_2gydF4y2BaEF[27]提高了催化水解。中国人民解放军gydF4y2Ba_2gydF4y2Ba酶水解甘油磷脂的酯释放溶血磷脂和游离的多不饱和脂肪酸[28]。我们已经证明了pld介导的击穿产物乙醇胺和plc介导的击穿产物乙醇胺磷酸不受EF暴露(9 kV/电极+ 9 kV/电极，30分钟)[12]的影响。因此，我们有理由推测EF暴露通过激活PLA上调lysoPE-22:6和lysoPE-20:4gydF4y2Ba_2gydF4y2Ba．特别是了解潜在抗炎聚乳酸的性质和分子调控gydF4y2Ba_2gydF4y2Ba对缓解各种顽固性疾病的慢性炎症很重要，如类风湿性关节炎、炎症性肠病、克罗恩病和阿尔茨海默病[29-32]。我们发现OEA诱导IID组分泌PLA显著上调gydF4y2Ba_2gydF4y2Ba人皮下培养脂肪细胞[12]的表达。在未来，识别敏感的解放军将是有意义的gydF4y2Ba_2gydF4y2BaEF暴露诱发的亚型。gydF4y2Ba

本研究的另一个目标是深入了解EF疗法提供的健康益处的分子机制。有趣的是,汉森gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba报道了lysoPE-18:1在表达gpr119的COS-7细胞[25]中增加了胞内环AMP的浓度。不幸的是，lysoPE-22:6和lysoPE-20:4不能作为药理学实验的纯化学试剂在市场上买到。因此，我们还需要一些时间来研究lysoPE-22:6和lysoPE-20:4对稳定表达人类GPR119的HEK293T或CHO-K1细胞中循环AMP水平积累的影响。越来越多关于虚拟仿真的报道出现在文献[16,33 -34]。gydF4y2Ba在网上gydF4y2Ba分子对接研究已被用于支持药理结果。然而，目前还没有关于GPR119的晶体结构报道。因此，我们将重点放在GPR119同源建模上。在本研究中，对接模拟显示lysoPE-22:6或lysoPE-20:4可以与GPR119结合。lyssop -22:6与GPR119结合通过与Gln65、Arg81、Cys155和Ser156形成氢键而稳定，lyssop -20:4与GPR119结合通过与Ser156、Phe157和Glu261形成氢键而稳定。有趣的是，之前的一项研究使用GPR119的同源模型(PDB ID 2RH1)检查了结合袋，报告了与Phe157[35]的氢键。未来，利用晶体结构在人GPR119中鉴定lysoPE-22:6和lysoPE-20:4的结合袋将是有意义的。gydF4y2Ba

最近，我们通过人类代谢组学和脂质组学发现，血浆OEA和lysoPC-22:4水平的升高是由EF暴露引起的[12,16]。此外，我们报道了EF暴露诱导血浆[13]中胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)水平的短暂升高。从肠道内分泌l细胞的研究中，已有大量证据表明含有OEA、lysoPC或lysoPE的内源性GPR119激动剂可诱导GLP-1分泌[23,36 -37]。因此，有理由推测EF暴露通过激活GPR119激活GLP-1的分泌。然而，目前尚不清楚GLP-1水平的变化是由OEA、lysoPC-22:4、lysopc -20:4或lysoPE-22:6单独控制还是共同控制。gydF4y2Ba

最近的一项研究表明，GLP-1可以通过肠-脑-外周轴等替代途径影响孤束核内的脑神经元活动[38-39]。CampolongogydF4y2Ba等gydF4y2Ba．报告称，训练后外周给药OEA可增强空间学习行为[40]的记忆巩固。通过将利多卡因输注到孤立道[40]的细胞核中，OEA的这些作用被阻断。有趣的是,YanamotogydF4y2Baet al。gydF4y2Ba报道称，EF暴露(每天5h，持续3周)可改善梗死灶[41]小鼠模型在Morris水迷宫任务中的表现。因此，有理由推测EF暴露通过肠-脑-外周轴促进空间学习和记忆功能。EF暴露诱导的肠-脑-外周轴信号通路中的中枢作用机制有待进一步研究。gydF4y2Ba

总之，急性EF暴露对健康受试者血浆中溶血酶-22:6和溶血酶-20:4水平有显著影响gydF4y2Ba在网上gydF4y2Ba在GPR119同源模型中观察到lysoPE-22:6和lysoPE-20:4的对接。我们的发现为HELP设备诱导的健康益处背后的分子机制提供了洞察。gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

YN-Y, HH, AH受雇于白州健康科学研究所有限公司;HN受雇于秋田脂质技术有限责任公司;CK受聘于京都康士泰科技有限公司。所有其他作者都没有相互竞争的利益。gydF4y2Ba

作者的贡献　

y - y设计并监督了这项研究，并撰写了手稿。HN SRM执行。CK进行分子建模。YN-Y、HH、AH进行生物物理实验。所有作者都已阅读并认可最终版本的手稿。gydF4y2Ba

鸣谢gydF4y2Ba

我们感谢菊池诚博士(日本国防医学院名誉教授)的鼓励。gydF4y2Ba

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