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摘要

受体阻滞剂是治疗多种心血管疾病的药物。这篇综述强调了奈比洛尔的作用机制及其对β3受体的特殊潜在作用，β3受体可以增加一氧化氮，这可能标志着非常显著的差异，这对临床结果的益处有影响。

奈比洛尔在治疗与心动过速和情绪紧张相关的肾上腺素能性高血压中有特殊的作用，更常见于年轻人，由于其多效性作用，甚至对糖脂代谢紊乱的患者也可能被认为是足够的。

在心力衰竭患者中，奈比洛尔在75岁以上的患者中显示出有效性和安全性。

奈比洛尔通过与β3受体激动作用相关的机制，在急性冠状动脉综合征后显示心肌细胞凋亡减少和收缩功能改善。

由于所有这些作用，奈比洛尔不应仅仅被认为是第三代β受体阻滞剂。

介绍

-受体阻滞剂是治疗多种心血管疾病的药物，有不同程度的证据。尽管它们被分为第一代和第三代药物，并且根据它们对β受体和α受体的选择性，它们经常被认为属于同一组[1]。

这篇综述的目的是强调β受体阻滞剂的作用机制可能存在非常显著的差异，这在临床结果中可以看到[2,3]。从这个意义上说，奈比洛尔似乎是一种药物，由于其药效学及其对β3受体的特殊潜在作用和一氧化氮(NO)的增加[4]，与传统的β受体阻滞剂相比，可能被考虑在不同的地方。

最常用的受体阻滞剂

心得安是最古老的β受体阻滞剂，可以追溯到20世纪60年代。它对ß1和ß2受体具有相同的亲和力，是一种非选择性β -肾上腺素能拮抗剂。它是高度亲脂性的，尽管作用时间更长，但半衰期为3至5小时。它适用于高血压[5]、心绞痛[6]和一些心律失常[7,8]的病例，通常每日口服两次或两次以上。它是最早显示出益处的β受体阻滞剂之一。

阿替洛尔是选择性的β1受体抑制剂，亲水性，尽管没有显示心肌梗死后心律失常或死亡率的降低，但仍被广泛使用[9]。与血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)相比，阿替洛尔不能改善高血压患者的小动脉抵抗[10]，而且作用时间短，不能在24小时内产生均匀的降压效果[11]。更重要的是，与其他药物相比，它与糖尿病和卒中风险以及总死亡率的增加有关[12]，特别是在老年患者中[13]。

与阿替洛尔一样，比索洛尔也是第二代β受体阻滞剂，对某些疾病具有更大的选择性β1受体，亲脂性，半衰期为11至17小时。有随机临床试验证明了比索洛尔对心力衰竭的益处[14]。然而，尽管对高血压进行的研究在方法学上的严谨性并不相同，但它也被批准用于高血压病例[15]。

卡维地洛是一种非选择性β受体阻滞剂，具有额外的β受体阻断作用，这使其具有血管舒张作用。高剂量时，它会阻止钙的进入。每毫克，它作为ß拮抗剂的效力是心得安的两到四倍[16,17]。在美国卡维地洛心力衰竭项目[18]中，卡维地洛用于治疗心力衰竭，同时也用于高血压和心肌缺血。

-受体阻滞剂治疗高血压

尽管β受体阻滞剂用于治疗高血压已有近半个世纪的历史，但它们并不是国家[19]和国际[20,21]治疗指南所考虑的一线治疗药物。

第二代β受体阻滞剂的降压作用是通过降低心脏分容、心率和收缩力来实现的，对周围血管阻力没有影响[22]。第三代β受体阻滞剂通过阻断受体(卡维地洛)或通过增加一氧化氮(奈比洛尔)具有血管扩张特性，从而降低外周阻力，维持分钟容量[23]。

乙型受体阻滞剂预防中风的低有效性归因于其降低中央收缩压和脉压的能力较低。然而，它们已被证明对近期心肌梗死或心力衰竭患者的心血管事件预防有效[24]。

国家和国际治疗指南[16,20]明确指出，具有血管舒张作用的β受体阻滞剂比其他β受体阻滞剂具有优势，因为它们可以降低脉压中心压和主动脉硬度[25-27]。有证据表明，主动脉中央压是心血管结构损伤和临床事件的独立预测因子[28-31]。

奈比洛尔的差异

奈比洛尔有更高的选择性β1受体阻断比其他β受体阻断剂[32](图1)。

根据英国药理学杂志(2001)133,1330±1338的数据改编

图1所示。β受体阻滞剂阻断β1受体选择性的比较。

与卡维地洛不同，奈比洛尔通过刺激β3受体激动作用介导的一氧化氮合酶(NOS)，从内皮细胞产生一氧化氮来发挥其血管扩张作用[33,34](图2)。

图2。内比洛尔β3受体和一氧化氮介导的血管舒张作用。

氧化应激引起的内皮功能障碍是高血压的重要机制[35]，并与心血管疾病的预后有关[36]。奈比洛尔显示出氧化应激的减少，这也可以解释奈比洛尔与葡萄糖和脂质相关的更好的代谢谱[37-39]。

评估奈比伏洛尔与安慰剂相比用于高血压患者的研究显示，其收缩压(SBP)和舒张压(DBP)显著降低[40]，具有较宽的安全边际，不良反应较少(头痛7.1% vs安慰剂5.9，疲劳3.6% vs安慰剂1.5%，头晕2.9 vs安慰剂2.0%)，停药率无差异(奈比伏洛尔2.6% vs安慰剂2.0%)。这些结果在亚组分析中是一致的[41]，在年轻患者组中尤其有益[42]，这是肾上腺素能性高血压发病率的一个特殊目标。

与血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)相比，奈比洛尔达到目定值的患者比例更高，与血管紧张素2受体拮抗剂(AT2)和钙通道阻滞剂相当[43]。最大降压作用在治疗第2周至第8周之间，介于ACE抑制剂(较慢)和氨氯地平(较快)之间[44]。

对一氧化氮的作用可能有很大的好处，与其他β受体阻滞剂[46,47]一样，它可以预防勃起功能障碍[45]，这是年轻患者担心的主要不良反应之一。

这些额外的益处强化了奈比洛尔在治疗与心动过速和情绪紧张相关的肾上腺素能性高血压中的潜在作用，这种作用更常见于年轻人，由于其多效性作用[49]，甚至可能被认为对糖脂代谢紊乱的患者也是足够的[48]。在高血压和2型糖尿病患者中，奈比洛尔显示出在几个年龄组中平均血糖水平和HbA1c的降低[50]，并观察到高密度脂蛋白胆固醇(5 mg/dl)的增加[51]。

-受体阻滞剂在心力衰竭(HF)中的应用

β受体阻滞剂在治疗心力衰竭中的益处是毋庸置疑的[52]。它们在5年内可将死亡率和发病率降低约30%[53]。它们的推荐等级为一级，在所有国际和国家治疗指南(20)和ACE抑制剂的证据水平均为a级。这种病理的有益作用除了改善心脏功能外，还与肾上腺素能刺激的减少有关，这种刺激调节了交感神经-迷走神经平衡和心率的可变性[44]。受体阻滞剂的有害作用与减少肌力和变时性有关，这就是为什么它们必须在血流动力学稳定的患者中使用。

奈比洛尔的不同方面

奈比洛尔独特的药理学特征可以通过一些相关的血流动力学效应来解释:1-高选择性ß1阻断可降低休息和运动时的心率以及收缩压和舒张压，而不会引起与β2受体阻断相关的不良反应[54]，并在血管水平上维持与α受体的平衡。2- NO介导的血管舒张可降低周围血管阻力，改善重塑和动脉硬度[55,56]，并可增加收缩容积和射血分数，维持分钟容积[44,57]。

与其他β受体阻滞剂相比，奈比洛尔不像酒石酸美托洛尔那样引起肺动脉压和肺毛细血管压(PCP)升高和心脏分容积降低等血流动力学的负面影响[58]。与阿替洛尔相比，中度心力衰竭患者的血流动力学特征和运动耐受性也更好[59]，与卡维地洛(CARNEBI，中度心力衰竭心肺试验中卡维地洛、奈比洛尔、比索洛尔的多参数比较)相比，中度心力衰竭患者的身体能力更好[60]。

奈比洛尔是D-和l -异构体的1:1外消旋组合。d -异构体对ß1受体具有阻断作用，l -异构体主要负责NOSe的刺激作用[56](图3)。

图3。内比洛尔对β -阻断剂和一氧化氮升高的协同作用。

在研究对心力衰竭患者进行的随机临床试验(RCT)时，观察到他们包括比现实生活中因这种病理住院的患者的平均年龄更年轻的人群。RCT患者的平均年龄在60岁左右，只有25%的患者> 75岁[44]。

在我国，根据最近一次人口普查[61]，70岁以上的老年人有400多万人，根据疾病的流行情况，估计该年龄段有30多万人患有心力衰竭[62]。

尽管一些评估-受体阻滞剂治疗心衰的研究分析了老年患者的结果，但这些研究的目的并不是为了得出具有统计学意义的结论[63,64]。

老年人研究(study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and re住院in SENIORS with Heart Failure)[65]纳入了心力衰竭患者，并将患者年龄设定为70岁及以上，纳入了高比例的女性和保留收缩功能的患者。结果显示，所有原因导致的死亡率降低了14%，而且没有比安慰剂更严重的副作用。考虑到在使用其他β受体阻滞剂治疗时，高龄是不耐受风险的决定性因素，最后一项数据也具有相关性[66]。

老年人研究报告了心功能和心径的改善，但住院率没有下降。在75岁以下(人口中位年龄)且射血分数<35%的患者中，观察到原发性最终事件减少38%(风险比为0.62)，这与先前研究中其他β受体阻滞剂的结果一致[44]。

奈比洛尔用于冠心病

急性和慢性冠状动脉疾病患者均适用β受体阻滞剂治疗[67-69]。虽然在一些国家，内比洛尔未被用于该病理，但有证据表明，与阿替洛尔相比，内比洛尔可改善稳定型冠状动脉疾病患者的运动耐量和运动试验中心绞痛发作的时间[70]，并可改善冠状动脉血流储备[71]。

即使在患有心脏X综合征和内皮功能障碍的患者中，与美托洛尔相比，奈比洛尔也能改善运动时间，减少运动性缺血和心绞痛发作[72]。

在急性冠状动脉综合征中，一项小规模研究显示，梗死合并心室功能障碍患者在12个月内发生的事件(梗死/死亡/因冠状动脉综合征/卒中住院或需要血运重建)少于美托洛尔患者，与卡维地洛患者相似[73]。

额外的益处可能与奈比洛尔显示的抗血小板作用有关[74,75]。

然而，关于β3受体的激动作用有一个新的范式。

新范式:β3受体的重要性

多年来，我们对血流动力学和心肌功能的理解是基于心肌水平的两个β受体:β1和β2和血管水平的β受体，以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的神经体液行为。

内源性儿茶酚胺通过与这些β心肌受体结合，在心肌水平上调节心率和收缩力。特殊情况可能导致儿茶酚胺水平升高和心脏活动增加，例如肾上腺素能性高血压或心力衰竭。在最后一种情况下，最初的代偿机制由于细胞毒性和细胞凋亡而变得有害，这是激活和凋亡的结果“过度刺激”心肌水平β1受体的表达。

心房和心室中β3受体的发现[76]迫使我们重新定义模型。这些受体编码于8号染色体[77]，已知存在于脂肪组织中，在脂肪组织中调节产热作用，并且在膀胱和胆囊的肌肉水平上也有描述。

在心肌中，观察到在儿茶酚胺水平高的情况下，β3受体发生上调[78,79]。这些受体的结合导致肌力的减弱，有利于β1受体对抗可能导致肥大、纤维化和细胞凋亡的儿茶酚胺的“有害过度暴露”。因此，β3受体激动作用可能在心肌水平上发挥保护作用[80,81]。一种或另一种β受体的激活取决于临床情况和循环儿茶酚胺水平。

β3效应与NO激活有关。NO合成酶(NOS)有3种同工型。在心力衰竭患者中，通过心肌水平NO的升高，NOSe(内皮细胞)和ONSn(神经细胞)发挥保护作用[82,83]。

多项研究表明奈比洛尔的作用是通过β1受体阻断和β3受体激动作用共同作用的。在血管水平上，NO的增加引起血管舒张，在心肌水平上，它有利于达到平衡的肌力作用，防止儿茶酚胺的增加变成有害的(图4)。

图4。β受体在心肌病中的修饰。

冠状血管水平β3受体激动作用引起由一氧化氮(NO)介导的血管松弛，特别是在微血管中。考虑到心脏重构的一个重要组成部分是在血流动力学应激和新生血管生成下对毛细血管密度的适应[84]，β3激动剂在血管水平的作用可能是奈比伏洛观察到的梗死后重构改善的一部分[85]，与成纤维细胞水平的旁分泌作用[86]一起，促进瘢痕组织的形成和周围血管舒张，有助于改善心室舒张。

在近期心肌梗死动物的实验研究中，奈比洛尔可通过与β3受体激动作用相关的机制减少心肌细胞凋亡，改善收缩功能[87]。

这些相同的机制可以部分解释在SENIOR研究中观察到的慢性心力衰竭患者的益处[65]。

结论

-受体阻滞剂在不同的临床情况下被证明是有益的。这种益处的很大一部分可以解释为这些药物的抗心律失常和降压作用，加上对过量儿茶酚胺的有害作用的减少。

最初的方法是根据β1和β2受体的亲和力来区分β受体阻滞剂。然后，关注神经体液假说和重新评估心室功能障碍的血流动力学控制，认为对外周抵抗的作用是必不可少的，卡维地洛的不同之处在于它通过在血管水平上阻断血管受体来发挥血管扩张作用。然而，一氧化氮是一种更有效的血管扩张剂，在缺血情况下是生理存在的。β3受体激动剂作用和一氧化氮在心肌和血管水平的作用的发现可能会改变这种模式。在不同程度的心室功能障碍患者和专门评估为老年患者的亚群中，作为激动剂的奈比洛尔在心室重构水平上具有额外的有益作用。

承认

作者要感谢梯瓦实验室。

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