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摘要

在本研究中，怀孕小鼠在围产期通过饮水口服15和30 mg/kg的锂(氯化锂)，可显著降低出生后体重增加，延迟睁开眼睛和体毛绒毛的出现，并在断奶期间(从出生当天到出生后21天)使小鼠幼崽的感觉运动反射出现缺陷。在雄性后代的青春期和成年年龄，在他们的学习能力(产后一天(PD)25)和认知行为(PD30-36)上也观察到显著的和剂量依赖的缺陷。此外，多巴胺(DA)和5-羟色胺(5-HT)等神经递质水平存在显著的剂量依赖性紊乱;非酶氧化应激(OS)指标，如硫代巴比妥酸反应物质(TBARS)和总还原性谷胱甘肽(GSH);在产后7、PD14、PD21、PD30和PD36时，子代前脑区谷胱甘肽s -转移酶(GST)、过氧化氢酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)等酶促OS指数显著升高。因此，围产期锂暴露可影响在子宫内发育中的胎儿，引起了对潜在神经毒性危害和更持久的认知功能障碍的担忧。在怀孕期间减少锂的使用对于防止锂对后代的神经毒性至关重要。

关键字

锂，围产期，小鼠后代，发育，神经行为，氧化应激

简介

锂盐是世界范围内常用的治疗躁郁症和躁郁的重要药物[1-3]。在治疗剂量内为治疗目的长期使用锂，并通过冶金工艺、制药、空调、除湿器、陶瓷和润滑油工业等各种来源以及从生物和化学实验室接触其不同形式的化合物，可引起重大毒性作用。锂很容易从肠道吸收，很容易在细胞外液中分布，然后在全身组织中积累，几乎全部通过肾脏排出[5,6]。众所周知，锂盐会影响新陈代谢，并导致神经元通讯和细胞增殖的紊乱[7]。此外，据报道，锂还可诱导大鼠脑[8]的氧化应激。

锂暴露对人类长期发育的影响还没有充分的研究，尽管在整个妊娠期间持续使用锂与围产期并发症有关，如短暂的神经发育缺陷、新生儿神经功能抑制、胎儿发育的致畸风险和新生儿后代的毒性作用[9,10]。与此相反，也有报道称，母亲在怀孕期间持续锂盐治疗对其孩子[11]的新生儿行为发育没有任何不良影响。然而，不能完全排除孕期锂剂量对胎儿大脑发育产生现实的长期影响的可能性[12-14]。有充分的证据表明，大脑的发育主要是在怀孕的前三个月，这使得它非常容易受到怀孕期间使用的各种药物对认知和神经系统的影响[15]。在围产期期间锂暴露的长期影响还没有研究人类[16]。

在动物身上也一样，尽管锂暴露的一些长期影响已经在青春期前发育的大鼠大脑中研究过，会增加焦虑样行为[17]，在成年大鼠中，会造成肾、肝和大脑[18]的一些氧化损伤。除了Abu-Taweel[19]的研究观察了锂在围产期对小鼠后代的一些感觉反射、运动行为和一些生化酶的影响外，对后代的这类研究还没有进行详细的研究。

由于孕期母性应激会对子代认知功能障碍产生严重的负面影响[20,21]，本研究旨在探讨孕期小鼠口服锂对子代认知功能的影响，以评估子代数据中锂毒性对母性影响是否会产生更持久的影响，但本研究未纳入，将作为单独交流的一部分。

材料和方法

动物

使用3只雌性小鼠对1只雄性瑞士韦伯斯特小鼠(10-12周龄)，每只小鼠被养在不透明的30 × 12 × 11厘米的塑料笼子中，在反向照明条件下(当地时间22.30至10.30小时开白灯)和环境温度(调节在18至22°C之间)。妊娠第1天(出现阴道塞为妊娠第1天)，雄鼠出笼，雌鼠进行试验处理。食物(皮尔斯伯里食谱)和水是可以得到的随意，除非另有说明。所有的研究方案和动物处理程序都得到了沙特阿拉伯利雅得沙特国王大学研究和伦理委员会的批准，所有的预防措施都是为了尽量减少动物的压力和疼痛。

锂处理及实验设计

将孕鼠分为3组，每组10只。第一组(第一组)作为对照组，只饮用普通自来水。第2组和第3组(分别为II组和III组)分别以氯化锂(LiCl)的形式每天给予15和30 mg/kg体重的锂₂)，溶于自来水中，口服。我们的初步研究表明，正常和/或怀孕的小鼠平均每天消耗30毫升水，因此锂的剂量是相应的。这些锂剂量构成了怀孕小鼠实验组在实验期间唯一的饮用液体源，在本研究的所有图表和表格中均表示为低和高锂剂量。每天在饮料瓶中放入新鲜的锂。所有怀孕的小鼠都被单独安置。治疗从怀孕第一天开始，一直持续到产后第15天(产后第15天)，此后母亲被改为饮用普通自来水。每个实验组的幼崽在出生后第1天(PD 1)被剔除至每坝8只，与母鼠一起饲养至PD 22。在断奶期间，每窝3只雄性幼崽被标记上颜色，并在昏暗的灯光(约8勒克斯)下接受各种行为测试(如下所述)。总共有21只幼崽，属于每个治疗类别的7窝。所有观察记录在PD 1上，每隔一天重复一次，直到PD 21，每一窝雄性幼崽都用相同的三种颜色标记。 These observations were used to measure the early development of sensory motor coordination reflexes together with morphological development in the pups. For statistical analysis, the mean of all three cohorts (color marked pups) per litter was considered as a single score. Thus, seven replicates from each treatment category were considered for the following observations.

断奶期间的身体评估

从出生后第1天(PD 1)开始，从整个断奶期到PD 21，对发育中的子代进行体重、眼睛睁开和体毛绒毛外观等生理发育标志的评估。

体重:体重是一个有用的发展指标。因此，从PD 1到PD 21每隔一天对幼崽称重。

睁眼和头发外观:体毛出现和眼睛睁开的日子也被记录下来。这两个参数也是有用的形态指标的发展。

脱机期神经运动成熟评估

从出生后第1天(PD 1)开始，直到整个断奶期(PD 21)，每隔一天测量发育后代的发育反射神经运动成熟度。

扶正反射:研究人员记录了一只小狗被放在背上翻身并将四只爪子放在基底上所需的时间。设置测试的上限为2分钟。

悬崖回避:幼崽被放在桌面边缘，前爪和脸在边缘。小狗从“悬崖”后退和转身所花的时间都被记录了下来。再次选择2分钟的上限。当动物从“悬崖”上掉下来时，潜伏期为2分钟。

旋转反射:用于测量旋转反射的表面与用于矫正反射的表面相同，不同之处是倾斜30°。幼崽被放在这个表面上，头朝下。当幼犬将身体反向旋转180°，头部朝上时所经过的时间被记录为旋转时间。该测试的上限也设置为2分钟。

断奶后认知行为评估

以下测试在所有行为观察的同一组雄性后代中进行评估(记住要包括每一窝的代表)。

主动回避反应:使用自动反射调节器“穿梭箱”(Ugo Basile, Comerio, Varese, Italy)在PD 25时测量动物的主动回避反应。矩形的穿梭盒被一个不锈钢隔板分成两个大小相同的房间，有一个门可以进入相邻的隔间。在开始试验之前，每只动物被允许在没有任何刺激的情况下适应和熟悉穿梭箱2分钟。连续打开持续时间为6 s的21 W灯和670 Hz、70 dB的蜂鸣器作为条件刺激(CS)。

CS先于无条件刺激(US)开始5 s。美国是在电网地板上施加了一个电动扰频器冲击(1 mA 4 s)。如果在CS开始后5 s内，动物通过跑进其他隔间来躲避美国，梭梭箱的微处理器记录器单元记录下了一种躲避反应，认为这是躲避电击的条件躲避反应。每只动物进行50次试验，试验间间隔固定为15 s。在对每只动物进行的50次试验中，我们测量了它们逃避的总次数。测量各组动物进入另一隔室躲避电击治疗所需的总时间(躲避反应潜伏期或逃避潜伏期，以秒为单位)，并对各组动物的结果进行表达。实验间小鼠自发迁移到另一室的情况也通过在试验间交叉(US和CS间交叉)中没有电击时测量室间交叉的数量来评估。自动梭箱的记录装置在整个实验期间(50次)连续记录每只动物的这些参数。

莫里斯水迷宫测试:该测试已被广泛用于评估大鼠[22,23]和小鼠[24,25]模型的认知功能。从PD 30岁开始，用水迷宫[26]测试小鼠后代的视觉空间记忆能力。水迷宫由一个镀锌的白色圆形水箱(直径90厘米，高50厘米)组成，里面装满了清澈的自来水(22±1°C)，深度15厘米。一个6 × 6厘米大小、不锈钢、可调节的白色逃生平台被放置在水位以下1厘米、距离边缘13厘米的地方。加入1升牛奶后，水变得不透明，这样就无法看到平台。水池边缘的四个点分别为北(N)、南(S)、东(E)、西(W)，从而将水池分为西北、东北、东南和西南四个象限。第一天，每个后代(p30)在泳池中自由游泳60 s，泳池中没有平台。这种自由的游泳使老鼠习惯于训练环境。第2 ~ 5天，对幼崽(p31 ~ p35)进行24次试验(每天6次，试验间隔30 s)，以定位并逃到水下平台上。在每次试验开始时，老鼠被抱着面对水箱的外围，然后扔进水池以确保浸入。 The latency from immersion into the pool to escape onto the hidden platform (maximum duration of trial 120 s) was recorded. If the mouse did not find the platform in 120 s, it was manually guided with the help of a glass rod to mount on the platform and a score of 120 s was recorded for each of such experimenter-terminated trials. The number of such unsuccessful trials was counted and expressed as a percentage of failures on each testing day. On mounting the platform, each mouse was given a 30 s inter-trial interval for rest and for learning and memorizing the spatial cues to reach the platform for escape. To minimize handling, at the end of the trials, the animals were allowed to climb onto a wire mesh grid and transferred to their cage without further handling. On day 6, P 36 mice were subjected to a 120 s probe trial in which the platform was removed from the pool. The time spent in each quadrant (within 120 s probe test time) was recorded on an electronic time recorder. In this part of probe trials in water-maze test, normal animals typically spent more time in the quadrant where the platform had been previously located than in the other quadrants. The testing procedures used during the four days of locating the hidden platform provide a measure of hippocampal-dependent spatial reference memory, while the probe trial is a measure of the strength of spatial learning, the closest parallel to episodic memory in humans [27,28].

生化研究

在不同年龄(PD 7、14、21、30和36)处死发育子代(n = 8/组)，测定前脑部分神经递质水平以及部分酶促和非酶促氧化应激指标。动物被斩首处死，大脑在冰上被解剖。分离前脑(包括有海马和纹状体的大脑区域)，液氮冷冻，储存在−70°C以测定神经递质。

确定类:用[29]中描述的改进方法估计单胺类神经递质多巴胺(DA)和5-羟色胺(5-HT)。用0.1 M HClO4(含0.05% EDTA)匀浆10 s制得10%前脑匀浆，4℃，17000 rpm离心5 min。上清液经0.45 μm孔过滤器过滤，用高效液相色谱(HPLC)分析。流动相为32 mM一水合物柠檬酸、12.5 mM正磷酸氢二钠、7%甲醇、1 mM辛烷值磺酸和0.05 mM EDTA。流动相经0.22 μm过滤器过滤，真空脱气后使用。色谱柱为μBond pak C18，流速为1.2 ml/min，进样量为20 μl。DA和5-HT水平用校准曲线计算，结果以ng/mg组织重量表示。

非酶氧化应激指标的测定

脂质过氧化物:采用大川法将前脑组织脂质过氧化物(LP)作为硫代巴比妥酸反应物质(TBARS)进行测定等．[30]。消光系数为1.56 × 10，定量测定组织脂质过氧化水平⁵米⁻¹厘米⁻¹表示为每g组织重量形成的TBARS纳米摩尔。结果用nmol/g湿重表示。

谷胱甘肽:用稍改良的方法[31]酶促法测定大鼠前脑组织中还原型谷胱甘肽(GSH)水平。通过将样品的斜率与用纯谷胱甘肽(Sigma)制备的标准曲线进行比较，利用吸光度变化的斜率来定量总谷胱甘肽。比活性以umol/g组织质量表示。

酶促氧化应激指标测定

Glutathione-S-transferase:谷胱甘肽s -转移酶(GST)采用哈比格法测定等．以1-氯-2,4-二硝基氯苯(CDNB)为底物，波长为340 nm。GST活性以U/g组织质量表示。

过氧化氢酶:采用Aebi[33]法，通过测定H2O2在240 nm的消光率，跟踪过氧化氢的分解，测定过氧化氢酶(CAT)活性。CAT活性以每g组织质量的一级反应速率常数K表示。

超氧化物歧化酶:采用Misra和Fridovich[34]法测定超氧化物歧化酶(SOD)活性。活性表示为50%抑制肾上腺素氧化的酶的数量，等于每克组织重量的U。

统计分析

所有数据均采用单因素方差分析(ANOVA)进行分析，实验组间采用学生- newman - keuls多重比较检验。显著性水平分别为P≤0.05、P≤0.01和P≤0.001。

结果

断奶期间的身体评估

从出生后第1天(PD1)开始，从整个断奶期到第21天，对发育中的子代进行身体发育标志的评估。在这两种剂量下，与对照组相比，从PD2到断奶期(PD21)，接触锂的后代的体重增加显著下降(p<0.05)。暴露在锂离子环境下的后代在体重上明显落后于对照组(p<0.001)，且与剂量有关(图1)。

图1所示。围产期锂剂量(15和30 mg/kg体重)暴露对断奶(哺乳期)幼鼠体重增加的剂量依赖性影响*和**表示有统计学意义(P < 0.05, P < 0.01而且P < 0.001，分别)来自对照组;看到文本

暴露在锂离子环境下的后代的其他形态学发育，如眼睛睁开和体毛绒毛的出现，也以剂量依赖的方式显著延迟(p<0.01)(图2)。

图2。围产期锂剂量(15和30 mg/kg体重)暴露对剂量依赖性小鼠幼崽体毛外观和眼睛睁开的影响。*、**和***具有统计学显著性(P < 0.05, P < 0.01而且P < 0.001分别)从对照组;看到文本

发育中的后代的神经运动成熟

从出生第PD1天到第PD21天，对发育中的幼崽断奶期间反射神经成熟进行评估。研究发现，在整个断奶期间，接触锂的后代的翻正、旋转和悬崖躲避反射受到了显著的和剂量依赖的抑制(分别图3A-3C)。

图3。围产期锂剂量(15和30 mg/kg体重)暴露对断奶(哺乳期)小鼠幼崽剂量依赖性的直立反射(A)、旋转反射(B)和悬崖回避(C)的影响。*、**和***具有统计学显著性(P < 0.05, P < 0.01而且P < 0.001，分别)来自对照组;看到文本

认知行为研究

避活性测试:在梭箱主动回避试验中，与对照组相比，暴露在锂离子环境下的后代(PD25)在试验期间的回避次数出现了统计学上显著的减少，且呈剂量依赖性(图4A)。在测量小室间交叉数量的试验中，当没有电击时(试验间交叉)，小鼠自发迁移到另一个小室，与对照组相比，显示了显著的剂量依赖性下降(图4B)。在整个实验过程中，每只动物进入另一个隔室以避免电击的总时间(以秒为单位的回避反应潜伏期)也被测量。结果显示，与对照组相比，暴露于锂的动物在剂量依赖性学习休克治疗方面较差，并且需要较长的时间来避免休克治疗(图4C)。

图4。围产期锂剂量(15和30 mg/kg体重)暴露对小鼠后代出生后25日龄主动回避任务中剂量依赖的平均表现值的影响。小鼠进行了50次实验，测量了他们通过移动到穿梭箱的另一个隔间来避免电击的总次数(a)、在没有电流冲击的情况下试验间交叉的次数(B)和动物避免电击的总时间(潜伏期)(C)。**和***具有统计学显著性(P < 0.01而且P < 0.001，分别)来自对照组;看到文本。

莫里斯水迷宫任务:与对照组相比，接受锂治疗的小鼠后代到达平台的逃逸潜伏期更长(p<0.001;图5);然而，在4天的测试(训练)期间，所有组的表现都逐渐改善。在所有测试天内，与对照组相比，使用锂处理的后代到达平台的失败试验(失败)次数也显著增加(p<0.001;图5 b)。

图5。在出生后30天龄和围产期暴露于15和30 mg/kg体重锂剂量的小鼠后代Morris水迷宫中的表现呈剂量依赖性。A -表示每个测试日到达隐藏平台的平均延迟(y轴)(x轴)。在所有测试日里，暴露在锂离子环境下的动物找到平台的速度都比对照组慢。B -表示每个测试日失败或不成功试验的次数(y轴)(x轴)。与对照组相比，接触锂的后代在寻找平台方面失败的次数最多。C -表示探针测试性能的结果。与对照组相比，接触锂离子的后代在目标象限停留的时间更短。R-Target为目标象限右侧象限，L-Target为目标象限左侧象限，O-Target为与目标象限相对的象限。*、**和***具有统计学显著性(P < 0.05, P < 0.01而且P < 0.001，分别)来自对照组;看到文本

探针试验研究表明，与对照组相比，接触锂离子的后代在其他三个象限花费的时间比目标(平台)象限更多(p<0.001;图5C)，寻找平台。

生化研究

前脑的单胺水平:与对照组相比，在PD7、PD14、PD21、PD30和PD36岁时，锂处理的幼鼠前脑DA和5HT水平有显著的抑制(p<0.001)和剂量依赖性(p<0.001)(图6A和6B分别)。

图6。围产期锂剂量(15和30 mg/kg体重)暴露对不同出生后发育年龄子代前脑多巴胺(A)和5-羟色胺(5-羟色胺或5-羟色胺)的剂量依赖性平均水平(B)的影响(x轴)。*、**和***具有统计学显著性(P < 0.05, P < 0.01而且P < 0.001，分别)来自对照组;看到文本

非酶氧化应激指标水平:研究发现，作为TBARS确定的LP显著升高(p<0.001)，这是因为在整个出生后发育时期(PD7、PD14和PD21)，甚至在青春期PD30和PD36时，锂暴露在子代发育的前脑(PD7、PD14和PD21)中，呈剂量依赖性(图7A)。相反，在所有发育年龄中，降低的谷胱甘肽(GSH)水平仍以剂量依赖的方式显著减少(p<0.001)(图7B)。

图7。围产期锂剂量(15和30 mg/kg体重)暴露对不同出生后发育年龄子代前脑非酶氧化应激指标(如(A)脂质过氧化含量(TBARS)和(B)总谷胱甘肽(GSH)水平的剂量依赖性平均水平的影响(x轴)。*、**和***具有统计学显著性(P < 0.05, P < 0.01而且P < 0.001，分别)来自对照组;看到文本

酶促氧化应激指标水平:在PD7、PD14、PD21、PD30和PD36(年龄)发育的子代前脑中，由于锂的剂量依赖，酶促OS指数GST、CAT和SOD水平仍然显著降低(p<0.001)(图8A-8C分别)。

图8。围产期锂剂量(15和30 mg/kg体重)暴露对不同出生后发育年龄子代前脑酶氧化应激指标(A)谷胱甘肽s -转移酶(GST)水平、(B)过氧化氢酶(CAT)活性和(C)超氧化物歧化酶(SOD)活性(x轴)的影响。*、**和***具有统计学显著性(P < 0.05, P < 0.01而且P < 0.001，分别)来自对照组;看到文本

讨论

在这项研究中，在怀孕期间暴露在锂环境中的雌性小鼠，其幼仔在身体成熟的速度、断奶年龄的运动反射发育方面与对照组显著不同，此外，这些幼仔在断奶后早期和青春期表现出主动回避和认知反应的功能障碍，以及在其前脑区域的神经递质水平、非酶和酶氧化应激指数的功能障碍。暴露在锂离子环境下的幼鼠出生后体重增加的抑制、眼睛睁开的延迟和体毛绒毛的出现，可能表明出生前锂离子环境对幼鼠的一般生长迟缓有持久的影响。与对照组相比，围产期给药锂也显著影响了正在发育的幼鼠的断奶前反射，包括翻身、旋转和避开悬崖，结果与早期的研究结果一致[19]。这清楚地表明锂可以直接干预幼犬的发育在子宫内因为锂离子是水溶性的，并且以类似钠离子(Na+)的分布方式分布在体内所有的水中，并且很容易穿过血脑屏障(BBB)[35]。此外，由于锂在胎盘中完全平衡，并通过胎盘进入新生儿，我们的结果表明，小鼠新生儿可能暴露于锂在子宫内通过胎盘。因此，胎儿时期的锂暴露确实会延缓运动发育和身体成熟，正如早期对锂[19]以及其他药物[37]和化合物的研究所表明的那样[38-40]。

虽然，锂毒性的确切机制仍不完全清楚，但临床使用锂仍需谨慎小心。尽管在分娩期间锂暴露水平与并发症有关，但仍需要对婴儿随访进行研究，以了解围产期锂暴露对后代长期持久的影响。在本研究中，对断奶后幼仔的认知行为评估清楚地表明，围产期暴露于锂会造成认知功能障碍，从而产生显著的更持久的影响。观察发现，学习能力差的幼仔在剂量依赖的情况下，需要更长的时间来避免电击治疗(梭箱)，并表现出更长的逃离潜伏期，以到达平台(水迷宫)。临床上，人们普遍不鼓励在产前和哺乳期安全使用锂，在妊娠后期使用锂已与许多新生儿并发症相关，如心功能障碍、尿失禁、甲状腺功能减退、肌张力低、嗜睡、肝脏异常和呼吸困难[36]。

对于认知功能，许多5-HT受体亚型已被报道在5-HT能神经传递的功能中具有不同的作用，包括与学习和记忆过程[42]相关的功能。最近，越来越多的研究聚焦于5-羟色胺(5-HT)在认知，特别是学习和记忆的神经化学机制中的参与。海马(位于鼠类前脑区域)是神经毒性的重要靶器官，是高级认知功能神经毒性的关键区域[23,43]。本研究认为，在PD7、PD14、PD21、PD30和PD36年龄段，神经递质DA和5HT的抑制可能是锂毒性的最敏感器官，且呈剂量依赖性，且锂毒性持续时间更长。

本研究还评估了暴露在锂离子环境下的子代在PD7、PD14、PD21、PD30和PD36岁时前脑组织的抗氧化防御系统。围产期锂暴露导致前脑组织中酶促(GST, SOD和CAT)和非酶促(TBARS和GSH)氧化应激指数出现剂量依赖和显著干扰。在大鼠血清和组织[44]中也显示了类似的锂诱导的抗氧化屏障紊乱(包括谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶)。有充分的证据表明，脑组织对氧化应激[45]非常脆弱，氧化应激也与认知障碍有关[46-49]。因此，在断奶后的后代中观察到的认知功能障碍表明，这可能与大脑的抗氧化防御系统密切相关。此外，它以一种更持久的方式反映了在围产期暴露于锂的后代前脑中的氧化应激。

结论

因此，从目前的研究得出结论，在怀孕期间使用含锂药物的女性总是在相当大的风险为其胎儿的几种并发症。在妊娠期和/或妊娠后(哺乳期)期间实施安全的治疗方案对临床医生来说是一个巨大的挑战，因为关于锂暴露对新生儿的直接新生儿毒性、长期认知功能障碍和脑组织氧化应激的围产期风险的实验数据并不多。目前的初步结果表明，需要进一步的深入研究沿着这些路线和临床使用锂需要一个谨慎和合理的方法。

确认

作者感谢沙特国王大学护理学院、研究中心科学研究主任资助这项研究。

利益冲突声明

作者声明，本文的发表不存在利益冲突。

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