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主编
伊凡痛风
伦敦大学学院
里卡多·h·阿尔瓦雷斯
美国癌症治疗中心
文章类型
研究文章
出版的历史
收稿日期:2017年8月12日
录用日期:2017年9月13日
发布日期:2017年9月15日
版权
©2017 Tang DC。这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可协议(Creative Commons Attribution License)发布，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
中国重庆，第三军医大学西南医院传染病科
DOI: 10.15761 / IMM.1000304
强大的反疫苗运动已经成为破坏有益疫苗计划的威胁。尽管疫苗抵抗者普遍认为的疫苗相关不良反应通常是对罕见表现的过度反应，但越来越多的证据表明，当系统性炎症被认为是一种随着时间推移渗出的副作用时，疫苗相关的健康威胁可能是普遍的。因此，尽管在任何反疫苗运动中，系统性炎症所引发的无数连锁反应都没有被明确聚焦，反疫苗运动也并非毫无根据。由于支持和反对疫苗的团体都是出于同样的原始冲动——“保持人们的健康”，因此，这两个交战派别之间的和解应该是在一种令人愉快的趋势下实现的，这种趋势促进了非侵入性疫苗的发展，这种疫苗往往会沿界面诱发局部和短暂的炎症，减少通过内脏渗透的可能性。
疫苗安全;反疫苗运动;注射疫苗;非侵入性疫苗;炎症
疫苗接种被广泛认为是一种通过大规模免疫接种项目减轻了许多疫苗可预防疾病的医学范式。然而，它的成功也引发了积极的反对。反疫苗运动激增的起源可以追溯到1853年英国强制疫苗接种法案催化的反疫苗情绪，该法案强制所有婴儿接种疫苗[1］．有争议的百日咳和乙型肝炎病毒(HBV)疫苗，加上疫苗接种和自闭症之间的伪联系，不仅重新引发了反疫苗活动的浪潮，而且使其进入了博学的反对阶段[2］．
反疫苗团体主要由富裕的"求知者"组成，他们声称有权对疫苗接种作出"知情的选择" [2 - 4］．对疫苗抵抗者来说，今天的疫苗很大程度上是一把双刃剑，尽管他们不知道疫苗副作用的原因。无论其信仰如何，初期的反疫苗运动与疫苗覆盖率低以及可预防疾病的危险暴发有关[5］．
疫苗接种项目取得的巨大成功是不可否认的，在现代，没有任何反疫苗组织主张在医疗武库中完全禁止疫苗。疫苗支持者和反对者之间的分歧可以归因于疫苗的限制使用范围。疫苗支持者的时代精神是基于这样一种信念:疫苗的风险很小，它们在战胜疾病方面的核心健康效益远远超过它们的风险，而疫苗抵制者则担心由于疫苗的不确定性和其神秘的作用机制而受到疫苗接种的冲击。总的来说，从伦理的角度来看，两种不同的立场并不是相互排斥的。
疫苗支持者经常指责抵制疫苗者避免接种针对传染病的疫苗，他们的前提是，个人选择不接种疫苗可能危及“群体免疫”，而在当今流动社会，“群体免疫”保证了社区健康。疫苗抵抗者不断被诋毁为偏执狂，他们在医学上有错误，根据表面证据抨击疫苗接种是一种不安全的疗法。没有争议的是:数据比感知更重要。此时，新出现的证据开始表明，疫苗的风险可能不是那么小。疫苗制造商对安全性的断言总是建立在不全面的试验设计的基础上，长期影响的针对性不足。值得注意的是，寻找多年累积不良影响的慢性疾病因果关系的证据极其困难、昂贵和耗时。疫苗在一生中对健康的慢性影响一直没有得到充分的调查和了解。
疫苗的副作用总是复杂的，往往是隐秘的，而且本质上是多维度的，就像背景医学难题一样。疫苗相关不良反应的研究往往范围有限，方法不同，相互矛盾[6］．要下定决心制止这些不断恶化的危险，就必须明确指出它们的真正范围。如表1所示，几乎任何疫苗都可以诱导过敏反应，每100万次接种中发生1.3次[7］．每100万破伤风疫苗接种者中有10人患臂神经炎[7］．美国疾病控制与预防中心(CDC)在2007年建议为婴儿接种26剂疫苗，其临床影响表明，在连续强化免疫周期后，不相关疫苗之间的无特征干扰会对婴儿健康产生有害影响[8］．所有含麻疹疫苗都与几种不良事件相关，包括癫痫、发热和免疫性血小板减少性紫癜[9］．目前季节性流感疫苗的分裂配方在肌注(i.m.)方案中倾向于诱导儿童免疫球蛋白(Ig)E致敏[10］．每年接种可注射流感疫苗可能会干扰自然感染可诱发的对流感的广泛免疫力的产生[11］．与接种疫苗有关的影响有时会加剧病毒感染(如.，呼吸道合胞病毒;登革病毒;麻疹病毒;流感病毒)[12 - 14］．疫苗诱导的极化t细胞记忆谱对临床结果的影响在很大程度上是一个未知领域[15，16］．不适当地在手臂内注射疫苗可引起炎症，损伤肌腱、韧带、粘液囊，减少关节摩擦[7，17］．正如海因里希定律所表明的，对于每一种造成有形伤害的疫苗，可能会有更多的疫苗以慢动作造成轻微或严重伤害。即使是接种疫苗造成的一个伤害也太多了。因此，断言疫苗接种普遍安全，只有很小的风险是反事实的。这些证据使疫苗安全性的图景复杂化，因为这些模糊的发现加重了缺少疫苗真正的McCoy——“保持人们的健康”的风险。到目前为止，几乎没有人讨论这些发现将如何指导疫苗安全政策，这是疫苗行业固有的，贯穿反疫苗运动，并在整个社会普遍存在。
总之，证据的份量表明，免疫接种引起的全身炎症和其他可能的反应在医学上可能不是良性的，有可能对原本健康的疫苗接种者造成不必要的健康威胁。唯一的补救办法是超越范式，揭示潜在的机制，同时开发新的疫苗，将疫苗从自我毁灭转向保护，以持久地防止附带损害，带来积极的好处:风险概况。
用皮下注射针进行肌肉注射是一种古老的医疗实践，作为疫苗输送的主要方式一直主导着疫苗接种的天际线。然而，这种侵入性模式总是在几乎所有疫苗接种者注射后不久引起全身过度旺盛的炎症爆发。最大的问题是，这种生物学悖论能否随着时间的推移自行解决。有证据表明，急性炎症可能被谨慎地减轻为慢性炎症，但至少在一部分疫苗接种者中，其后果是危险的，同时出现各种可测量的症状，包括疼痛、头痛、疲劳和发烧(表1)[18，19］．经批准的疫苗引起的大多数副作用似乎是局部的，持续时间很短;然而，世界卫生组织(世卫组织)全球疫苗安全咨询委员会发布了一项预防措施，即目前的技术只能识别出疫苗诱导不良事件的一小部分[18］．此外，美国还启动了国家疫苗伤害赔偿计划(VICP)，为疫苗受伤的受害者争取政府信托基金的赔偿[7］．
表1。与可注射疫苗有关的不良反应。
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炎症细胞因子是诱导保护性免疫和不良炎症事件的主要驱动因素。全身炎症是促炎分子大量释放到循环系统后的后果之一[20.］．尽管炎症可以使宿主迅速抵御小部分致病因子，但全身炎症以多种形式加重，这些形式随健康状况和免疫状况的不同而不同。调查揭示了一个令人不安的现实，牵连系统性炎症作为一个危险因素的病因范围广泛的疾病状态。注射加了佐剂的疫苗通常在数小时内诱发急性炎症。炎症的解决需要复杂反应的同步，其精确机制仅部分揭示[20.］．在愈合过程中不能紧密协调共病反应可能导致慢性炎症和组织损伤，这是不幸发生的。大多数疫苗接种者，包括疫苗支持者，只是半有意识地同意疫苗的风险，而不知道急性炎症有可能悄悄演变为风险较高的慢性低级别炎症[18］．
慢性低度炎症作为一个医学概念一直是一个模糊的恶棍，直到有证据清楚地表明，这种看似无关紧要的状态实际上有助于一系列虚弱的病理生理学。慢性炎症性疾病是一种复杂而隐蔽的疾病，涉及多种致病反应共同介导一种不可磨灭的疾病状态。由于疫苗类型、环境因素、遗传易感性、健康状况、免疫状况和/或偶然因素，当免疫后急性炎症未得到解决时，就可能发生疫苗诱导的慢性炎症。结果取决于失控的反应在接种者体内的哪个部位发生。虽然慢性炎症很难测量，也很难理解，但这并不意味着慢性炎症的危险性比急性炎症小。医学证据已经在不断扩大的范围内描绘出慢性低级别炎症与各种健康疾病(包括心血管疾病、肥胖、糖尿病、癌症和神经系统疾病)之间令人信服的联系[18，21，22］．
即使是流感疫苗的即时注射引起的短暂的全身炎症也与心脏自主神经系统的暂时恶化、动脉功能的异常和低密度脂蛋白(LDL)氧化有关，这可能在一定程度上导致了疫苗接种后最初几周心血管风险的增加。这种侵入性方案也与Guillain-Barré综合征和嗜睡症的低风险有关(表1)[18］．除流感疫苗外，i.m.注射伤寒沙门氏菌疫苗可在数小时内损害健康年轻人的内皮依赖性血管舒张，表明对血管系统有不良影响[18］．伤寒多糖疫苗注射产生了强大的炎症反应，其指标是循环白介素(IL)-6增加，同时伴有疲劳、意识混乱和注意力不集中的显著增加[23，以及睡眠周期紊乱[24］．接种者在注射肺炎球菌多糖疫苗后的几天内出现蜂窝组织样反应、发热和白细胞增多[25］．所有广泛使用的疫苗都与葡萄膜炎有关，其中乙型肝炎疫苗是主要诱因[26(表1)。
疫苗通常含有佐剂[例如,刺激免疫和炎症反应的铝化合物。肌内注射含铝疫苗常引起巨噬性肌筋膜炎病变，显示出铝的长期持久性以及注射后多年疫苗接种者体内持续的免疫反应[27，28］．有迹象表明，诱导长期免疫激活状态的慢性辅助刺激可能会使免疫规模向淋巴瘤状态的易感性倾斜[29］．明矾佐剂通过调节多免疫细胞对宿主组织的附带损伤而加剧疫苗诱导的炎症[30.］．明矾至少部分激活了炎症小体，在疫苗接种者中引起Muckle-Wells综合征样效应，表现为发烧、肌痛、嗜睡和不同程度的慢性炎症[18疫苗制造商声称，混入疫苗中的微量明矾是无害的，因此必须在一生中多次接种疫苗的过程中从慢性角度重新加以检验。
一系列炎症生物标志物[如,粒细胞;c反应蛋白(CRP);肿瘤坏死因子-α;IL-6]的分析是为了定量测量全身炎症的程度。在注射流感疫苗后，CRP水平和心率变异性参数的变化提示疫苗诱导的亚临床炎症状态和心脏副交感神经功能受损之间的病理生理学联系，这可能增加心血管事件的风险。在静脉注射乙肝病毒、流感病毒或其他病毒后不久，观察到接种者的粒细胞、CRP、TNF-α和/或IL-6水平显著升高伤寒沙门氏菌疫苗(18，31有证据表明IL-6可损害Th1的分化，减弱CD8的反应+效应T细胞[32］．
炎症信号通路及其分解途径在很大程度上仍是谜，有证据表明前列腺素E2-EP4-IL-22轴是控制全身炎症程度的手臂之一[20.］．因为生命早期的慢性炎症与后期的发病率有关[33]和疫苗接种诱发炎症，这些趋同的观点产生了一个逻辑上的警告:如果疫苗接种诱导的全身性炎症应该导致任何慢性疾病，这种常见的医疗方案可能会在慢动作中小心翼翼地使原本健康的疫苗接种者生病。总之，如果我们认为接种疫苗引起的副作用在接种后不久就表现为单峰症状，那么我们就会被严重误导并错过统一不同不良反应的主题。如果全身炎症是健康疾病的火车头，疾病状态可能以各种方式表现为看似无关的症状的车尾。因此，疫苗诱导的全身性炎症可能是一个围绕着健康威胁的生物学关键，其代价难以估量。尽管科学仍未确定是否支持将与接种疫苗有时间相关性的炎症作为慢性疾病的根本原因的预测，但当务之急是解开接种疫苗和终生炎症之间错综复杂的双人舞。随着我们对疫苗诱导的全身炎症及其并发症的理解加深，将疫苗相关副作用以合理和人道的方式解决的潜在医疗干预方案也将增加。
上述系统性炎症及其相关的不良反应是由有创模式的免疫接种引起的(表1和表2)。从逻辑的角度来看，将疫苗注射到肌肉是有风险的，因为免疫系统可能会惊讶于在深层组织中发现的外源性抗原，而在深层组织中与病原体相遇是罕见的事件。根据达尔文进化论，免疫系统应该更有能力沿着外周，因为保护宿主免受门静脉部位的病原体，而不引起长期的系统性炎症是生存的关键(表2)。到目前为止，无创疫苗的发展开辟了一个新的战线，通过沿界面(消化道;呼吸道;皮肤)以简单、有效、无痛、经济、安全的方式。由于粘膜皮肤屏障不断地与无数共生微生物和无害抗原接触，因此需要外周免疫系统在保护性免疫和免疫耐受这两种截然相反的机制中发挥双重作用，从而承担起艰巨的任务。新出现的证据表明，在抑制炎症方面，外周免疫系统确实比深层免疫系统更有能力，以避免在日常接触环境微生物时错误地触发有害的免疫过载。18，34，35］．
表2。注射疫苗和非侵入性疫苗。
注射疫苗 |
无创疫苗(口服、鼻腔、皮肤贴片疫苗) |
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交货方式 |
侵入性和创伤性 |
非侵入性和非创伤性 |
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痛苦和恐惧 |
是的 |
没有 |
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局部炎症 |
是的 |
是的 |
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系统性炎症 |
是的 |
无或轻微 |
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不良副作用 |
无数 |
有限且温和 |
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炎症的消退 |
慢 |
快速 |
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医疗技能要求 |
高 |
低 |
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危机期间自我接种疫苗 |
可撤销的 |
可行的 |
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自我增强应用，以加强保护性免疫 |
可撤销的 |
可行的 |
口服、鼻腔和皮肤贴片疫苗已被开发出来，通过将疫苗无创递送到粘膜-皮肤界面来引起保护性免疫。尽管口服脊髓灰质炎和霍乱疫苗的使用取得了不同程度的成功[18]，由于多种障碍，包括来自食物颗粒和肠道微生物组的干扰、抗原的酶消化、抗原在胃肠道(GI)中穿过上皮细胞进入粘膜相关淋巴组织(MALT)的效率低下、发展中国家发现的肠病等，口服疫苗的开发进展有限[36，37]，以及口腔黏膜免疫系统，该系统在接触膳食抗原时往往会诱导耐受，触发胃肠道中类视黄酮相关孤儿受体γt (RORγt)缺陷调节性t细胞的生成[38］．通过生物可降解微粒靶向肠道微折叠(M)细胞可提高口服疫苗疗效的证明[39]或预先给疫苗接种者喂食缓冲溶液[40]为提高口服疫苗的效力带来了希望。疫苗衍生脊髓灰质炎病毒(VDPV)的逆转和传播导致脊髓灰质炎暴发是口服脊髓灰质炎减毒活疫苗免疫后罕见的结果[41]，这可以通过发展媒介疫苗来避免[42]或含有过早终止密码子(PTC)的病毒疫苗[43］．另外，鼻腔疫苗也可引起胃肠道内的保护性免疫，在引起针对口腔病原体的保护性免疫方面，鼻疫苗可能优于口服疫苗，因为在一个粘膜部位接种疫苗可通过普通粘膜免疫系统诱导外周黏膜部位的免疫，而肺黏膜免疫系统的免疫能力似乎比胃肠道疫苗更强[18］．
一种经许可的鼻腔流感疫苗，由冷适应减毒活流感病毒(LAIV;被称为FluMist®在美国)已使用鼻喷雾剂进行大规模免疫接种，已证明鼻喷雾剂安全，对流感的预防效果与全身免疫接种相当或优于后者[44](至少在某些年份)尽管laiv诱导的血清抗体效价一直很低[45，46］．与i.m.疫苗接种相比，LAIV鼻腔喷雾剂既不会诱发全身炎症[34，46也没有疫苗相关的强化呼吸道疾病[47］．由于laiv诱导的血清转换率与原有的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)水平呈负相关，而G-CSF与中性粒细胞的招募有关[34]，假设沿粘膜屏障的吞噬作用可能限制了LAIV的传播，使鼻用疫苗专注于粘膜部位的抗原呈递，通过阻止LAIV进入循环而降低诱发全身炎症的潜力。从机制上讲，抗原呈递和免疫记忆不需要将鼻用疫苗吸收进入循环系统，因为接种疫苗后肺部第三淋巴样结构的短暂聚集可能加强肺部防御[48，49]，小鼠和人类的记忆T细胞可以在肺内的分隔龛中产生和维持[50]，独立于次级淋巴器官。因此，当可注射疫苗被鼻腔疫苗或其他非侵入性疫苗取代时，全身炎症的危险可显著降低(表2)。
新出现的证据表明，少量病毒颗粒通过嗅道进入大脑可能是一种常见事件[51，52]，尽管有免疫能力的大脑中的防御机制可以在病毒复制失控之前将其阻止。LAIV的安全状况[45证实了流感病毒诱发脑炎的假说[53]可以归因于病毒在大脑中的复制，因为LAIV只能在温度较低的气道中进行有限周期的复制，而不能在温度过高的大脑中复制。按照进化医学的规定，用非复制病毒或生物工程载体接种鼻疫苗[54因此代表了追求疫苗安全的动力。
皮肤贴片疫苗动员免疫系统的方式与之前的疫苗完全不同。具有讽刺意味的是，这条线索最初是由一种穿透装置的开发而引起的——这种基因枪被设计用来将DNA疫苗送入皮肤[55］．后续证据表明，DNA渗透的深度与其效力呈负相关;即越深越弱。因此，传递DNA疫苗的最佳模式是轻轻将DNA接种到表皮的最外层，那里与病原体的聚集是如此日常[56］．这一不同寻常的发现标志着无创皮肤疫苗的首次出现。由于表皮的最外层可以很容易地靶向，而不需要使用穿透装置，开发一种无创皮肤贴片疫苗将是合乎逻辑的下一步。迄今为止，皮肤贴剂疫苗通过局部应用于未破损的皮肤[35，年度]代表了一类极好的非侵入性疫苗，有可能对病原体提供保护，同时迅速消除接种引起的炎症。与皮内注射疫苗后明显的皮肤刺激形成鲜明对比的是，局部应用疫苗贴片免疫要温和得多[35］．
由于沿粘膜-皮肤界面的细胞基本上是一次性的，外层不断补充新细胞，沿着组织浅层的无创疫苗接种引起的有限局部炎症对整体健康几乎没有不良影响，相比之下，全身炎症会使内脏器官燃烧。因此，有令人信服的理由将疫苗学转变为一种范式转变的尖端，使无创疫苗领头羊明确聚焦于在许多粘膜皮肤疾病情况下通过抑制全身炎症实现安全免疫。
当代的疫苗主要是通过针注射的侵入性注射，这是疫苗接种者痛恨的必要之恶。从进化的角度来看，针注射或被外来物体穿透会使包括人类在内的所有动物的恐惧因素普遍存在。将可注射疫苗转变为既不引起疼痛也不引起恐惧的非侵入性疫苗，应该是一种缓解与针头注射有关的深切焦虑的手段，因为它有可能提前提高全世界的疫苗覆盖率。
注射注射疫苗需要现代卫生保健系统中有执照的医务人员支持的医疗专门知识，而发展中国家缺乏这种专业知识。相比之下，无创疫苗接种可以由训练水平较低的人员进行。因此，非侵入性疫苗的大规模免疫是释放宝贵医疗资源的一种权宜之计，这些资源随后可重新集中用于支持其他紧急医疗需求。
免疫接种会引起全身炎症，这可能会慢慢地带来累积的有害影响，随着时间的推移有可能达到危机的水平，这是不恰当的事实。虽然目前还不能确定免疫接种引起的全身炎症是否是导致人类无数疾病的罪魁祸首，但用针注射的方式扰乱免疫系统，可能会引发不可预见的危险，因此在本质上是有风险的。底线:公共卫生不能因玩弄不确定性而听天由命。因此，开发不会引起全身炎症的非侵入性疫苗是充分的理由，因为线索非常清楚，全身炎症是一种必须避免的生存威胁，如果可以避免的话。万一免疫接种引起的全身炎症会造成健康的严重破坏，让慢性疾病在医学的监视下溃烂，那么将可注射疫苗转化为非侵入性疫苗将是一种从医学和经济上都合理的方法，可以防止全身炎症的破坏。
总的来说，当反疫苗情绪、对注射的恐惧、医疗培训和全身炎症被考虑在内时，当代的im疫苗接种是代价高昂的(表2)。无创疫苗接种将颠覆与im疫苗相关的障碍。通过广泛地用非侵入性的口服、鼻腔和皮肤贴片疫苗取代可注射疫苗，以对抗粘膜皮肤病原体，创造拐点的有利时机可能已经到来。这种支持非侵入性的运动将通过节省时间、减少不便、降低成本和消除恐惧，颠覆性地改变公共卫生政策;它可以明显减轻疫苗引起的全身炎症;它将有效地开展一场运动，通过有效地利用反疫苗运动的能量，在双赢的轨道上联合反疫苗运动;它可能会导致注射疫苗在对抗粘膜皮肤病原体的永无休止的战争中越来越落伍。
接种疫苗可能是一种昂贵的强制措施;就像吸烟一样，它对健康的威胁不会立即显现出来。尽管疫苗接种已被证明可以有效地预防各种疾病，从而促进公众健康，但在反疫苗运动的谴责下，免疫接种已不再是神圣不可侵犯的，因为它已招致争议。随着对全身性炎症如何影响健康的认识取得重大进展，几乎不可能为可注射疫苗提供完全的安全性保证，因为im疫苗接种总是会引起全身性炎症，这与许多不良事件有关，这些不良事件与由于基因多态性导致的受试者间变异有关，这些变异支持在接种人群中对炎症的广泛反应谱和保护规模[61］．围绕疫苗-炎症轴的无数表现和机制的不确定性共同提出了一个具有深刻政策含义的困境。基于合理的理由和可靠的证据，在安全的基础上促进疫苗覆盖率的方法是在安全的基础上推广无创疫苗，因为无创疫苗接种可以使疫苗接种者免受全身炎症的损害健康的影响。一旦非侵入性疫苗接种在明显的医学原因的推动下建立起足够的势头，这一发展可以想象地产生一个崇高的趋势，引发大规模的改变，将大规模疫苗接种提升到令人惊叹的高度。因此，把整个人类作为唯一的受益者，预测赞成和反对疫苗的团体之间的停战是幸运的。
可注射疫苗，不管它有引起全身性炎症而损害公众健康安全的倾向，仍将继续作为一种不可或缺的医疗工具而蓬勃发展，因为免疫注射疫苗所引起的系统免疫，对提供预防癌症和一系列体内病原体的保护至关重要(如,乙肝病毒;疟疾原生动物;登革病毒)。然而，可以想象的是，在异体启动-增强方案中，通过将非侵入性疫苗接种作为与i.m.疫苗接种结合的组成部分，可以大大降低疫苗诱导的系统性炎症的程度[62，63]，其诱导的免疫反应往往比重复注射同一疫苗时的同源启动-增强反应所能达到的高度和广度更大[64］．一个新的全球疫苗接种计划的飞跃，包括非侵入性疫苗接种作为武器之一，可能会成为游戏规则的改变者，有可能颠覆整个疫苗行业。如果非侵入性疫苗足够安全，足够有效，足够经济，它们将成为对抗粘膜皮肤病原体或其他疾病的实际标准，与异体启动-促进策略的免疫接种结合使用。
唐dc是NIH(美国)和TMMU(中国)的资助对象。
伊凡痛风
伦敦大学学院
里卡多·h·阿尔瓦雷斯
美国癌症治疗中心
研究文章
收稿日期:2017年8月12日
录用日期:2017年9月13日
发布日期:2017年9月15日
©2017 Tang DC。这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可协议(Creative Commons Attribution License)发布，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
中国重庆，第三军医大学西南医院传染病科。
表1。与可注射疫苗有关的不良反应。
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表2。注射疫苗和非侵入性疫苗。
注射疫苗 |
无创疫苗(口服、鼻腔、皮肤贴片疫苗) |
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交货方式 |
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痛苦和恐惧 |
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局部炎症 |
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系统性炎症 |
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自我增强应用，以加强保护性免疫 |
可撤销的 |
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