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摘要

背景：同步放化疗(CCRT)对无法切除的III期局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者有效。每周卡铂和紫杉醇是一种常见的CCRT方案，但效果不一。本研究的第一阶段评估了紫杉醇的推荐剂量。二期试验评估了有效率、无进展生存期、总生存期和不良事件。

材料和方法:给予卡铂高剂量的月单剂量，而不是每周分剂量，并增加剂量强度。在I期研究中，III期NSCLC患者接受40 - 70mg /m的治疗，疗程为4周²第1、8和15天静脉注射紫杉醇和卡铂(浓度曲线下面积(AUC 5)第1天，同时进行60 Gy 30馏分的放射治疗(每馏分2 Gy，每周5馏分)。I期研究结果确定了II期紫杉醇的剂量。II期主要终点为CCRT缓解率，次要终点为无进展生存期、总生存期和安全性。

结果:I期纳入12名患者。因为50mg /m的剂量限制毒性²，紫杉醇推荐剂量为40 mg/m²．二期研究纳入19例中位年龄66岁(54-74岁)的患者，其中17例为男性，11例为腺癌，7例为鳞状细胞癌，1例为腺鳞癌。有效率91.7%，无进展生存期11.7个月，总生存期22.5个月。3、4级中性粒细胞减少症的发生率为33%，2级及以上放射性肺炎的发生率为15%。

结论:同步放化疗，每月卡铂(AUC 5)和每周紫杉醇(40 mg/m)²)可能是有效和可行的局部晚期NSCLC。

关键字

同步放化疗，第三代化疗，剂量依赖性，局部晚期肺癌

简介

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的85%。约30%的非小细胞肺癌患者表现为局部晚期[3]癌。建议手术治疗III期局部晚期NSCLC，但很少有切除的候选。对于大多数不能切除的病例，标准的治疗是胸部放射治疗(TRT)和化疗联合治疗[4-7]。一些关于化疗和放疗时间的随机III期研究报告称，与顺序放化疗相比，同步放化疗(CCRT)显著延长了生存期[8,9]。

国家综合癌症网络(NCCN)指南建议在CCRT期间使用铂双受体化疗。每周紫杉醇加卡铂是一种常用的方案，但与其他方案相比，并不总是有良好的结果[10]。因为据报道卡铂有剂量-强度关系[11]，我们关西临床肿瘤小组(KCOG)假设，每周低剂量紫杉醇和每月全剂量卡铂的方案将增强抗肿瘤效果。我们进行了一项I期研究以确定紫杉醇的推荐剂量，并进行了一项II期研究以评估该CCRT的疗效和毒性。

材料和方法

资格

经组织学或细胞学证实且不可切除的III期NSCLC患者符合入选条件。无法切除的IIIA期疾病的定义是计算机断层扫描(CT)或正电子发射断层扫描(FDG-PET)上存在多个或大块N2纵隔淋巴结。符合条件的患者既往无化疗或TRT史，东部合作肿瘤组(ECOG)表现状态为0或1，≥20岁和< 75岁，白细胞≥4000 /mm^3.，中性粒细胞≥2000个/mm^3.，血小板≥100,000/mm^3.血红蛋白≥9.0 g/dL，血清肌酐≤1.5 mg/ dL, AST和ALT≤正常值上限的2倍，动脉血氧分压> 70 mmHg，超声心动图评价无异常。

需要氧疗的肺纤维化、过去6个月内的心肌梗死、肝硬化、活动性消化道出血、需要治疗的精神障碍、控制不良的糖尿病、麻痹性肠梗阻活动性感染、在本研究治疗的区域有放射史、对聚氧乙烯制剂成分过敏、周围神经病变或怀孕的患者被排除在外。被医生判定无法参与的患者也被排除在外。该研究方案得到了田竹小富井医学研究所、北野医院和所有其他参与机构的伦理委员会的批准。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》的伦理准则进行的。所有患者在入组前均给予书面知情同意。登记及随访时间为2005年4月至2011年5月。本研究在UMIN临床试验注册中心注册，收据编号为。R000030549, ID。UMIN000026606。

研究设计

治疗包括最初的同步放化疗和随后的巩固化疗。I期研究的目的是确定紫杉醇的推荐剂量。化疗在第1、8、15、29、36和43天以指定剂量紫杉醇开始，在第1和29天以卡铂(AUC 5 mg/mL/min)开始。紫杉醇起始剂量为40 mg/m²即剂量增加第1级(图1)。在化疗第1天，TRT以2 Gy/分数的剂量开始，每周给药5次，持续6周(共60 Gy)。我们评估了这种治疗在40戈瑞时的反应，并考虑了治疗性手术的指征。如果3例患者没有剂量限制毒性(DLT)，则后续3例患者按下一个剂量递增水平给予紫杉醇。如果1例患者发生DLT，则增加3例患者。如果在相同剂量递增水平的两名患者中发生DLT，则该剂量为最大耐受剂量(MTD)，低于MTD的水平为推荐剂量。如果MTD直到剂量上升到第4级才发生，则建议剂量为70 mg/m²．对于巩固化疗，紫杉醇固定在60 mg/m²第1、8和15天，卡铂(AUC 5 mg/mL/min)第1天。巩固化疗每4周重复一次，共2个或2个以上疗程(图1)。巩固化疗后的治疗未明确。

数字1.第一阶段研究设计。

数字2.二期研究无进展和总生存期。MST为24.0个月;PFS为14.8个月。

在II期研究中，紫杉醇在同步放化疗期间按I期研究中确定的推荐剂量施用。巩固化疗与I期研究相同。如果发生DLT，则在I期和II期研究的下一个疗程中紫杉醇降低10 mg/m2。下一个疗程开始时，除非白细胞≥3000 /mm3，中性粒细胞≥1500 /mm3，血小板≥100000 /mm3，血红蛋白≥9.0 g/dL，血清肌酐≤1.5 mg/ dL, AST和ALT≤正常上限的两倍，ECOG PS为0或1，非血液学毒性≤2级，否则推迟化疗。

放射治疗

所有患者均接受4 MVX或以上的线性加速器光子束治疗。原发肿瘤和受累淋巴结疾病在6周内接受60gy的2 Gy剂量。辐射剂量在目标体积的中心被指定。考虑临床目标容积和呼吸运动再现性误差，计算计划目标容积1 (PTV1)。规划靶体积2 (PTV2)是在预期总靶体积亚临床延伸(约0.5 cm)的情况下计算的。最初的40gy被交付到计划目标卷1 (PTV1)。最后的20 Gy被输送到被定义为计划目标体积2 (PTV2)的减少体积。PTV1包括原发肿瘤、同侧肺门和纵隔节区，从主动脉弓上缘到气管分叉下2 - 3cm。PTV1不包括对侧肺门。对正常组织允许的最大剂量指标进行规划，使照射脊髓的正常肺体积小于等于44 Gy，照射大于20 Gy的肺体积小于30%。 TRT was interrupted in patients with grade 4 haematologic toxicity, grade 3 to 4 oesophagitis or dermatitis, pyrexia of 38°C or more, grade 2–4 pneumonitis, or an arterial oxygen partial pressure of less than 60 mmHg.

疗效和毒性评价

对所有符合条件的患者进行治疗反应和毒性评价。治疗期间每周重复全血计数(CBCs)和血液化学研究。治疗期间每月评估胸部x光片、胸部计算机断层扫描(CT)和肿瘤标记物。治疗后，如怀疑复发，进行影像学检查，包括流式脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)和脑磁共振成像(MRI)。根据实体肿瘤反应评价标准(RECIST)评估治疗反应，反应率(RRs)以完全缓解(CR)和部分缓解(PR)患者的百分比表示。疾病控制以CR、PR和病情稳定的患者百分比(SD)报告。总生存期(OS)是指从登记到因任何原因死亡的时间。无进展生存期(PFS)是指从登记到疾病进展、死亡或最后一次随访之间的时间。

统计方法

I期研究的主要终点是同步放化疗期间紫杉醇的推荐剂量。II期研究的主要终点是治疗有效率;次要终点为PFS、OS和安全性。在累积40 Gy辐射剂量后对治疗性手术的可行性进行了评估。手术病例被排除在治疗效果和毒性评价之外。接受I期研究推荐剂量的患者被纳入疗效评估。对于不能切除的局部晚期肺癌，同步放化疗的有效率估计为71%-78.6%[12-14]。当预期有效率下限为71%时，需36例。考虑到退出，计划的研究登记为40例II期研究患者。累积OS和PFS用Kaplan-Meier法估计。 Statistical analysis was conducted with StatMate IV (ATMS Co. Ltd., Tokyo, Japan).

结果

第一阶段研究

I期研究共纳入12名患者，9名男性和3名女性。患者特征见表1。中位年龄64(43-74)岁，3例为IIIA期，9例为IIIB期，6例为腺癌，其余为鳞状细胞癌。DLT发生在紫杉醇剂量为50 mg/m时²，被指定为MTD。2例患者发生DLT。一组为4级嗜中性粒细胞减少症，另一组需两次或两次以上跳过化疗以获得计划给药剂量。因此，建议同期化疗紫杉醇剂量为40 mg/m²．

表1。病人的特点

第二阶段研究

在研究开始5年后，即使没有达到计划的入学人数，招募也停止了。在II期研究中，共有19例患者注册。患者特征见表1。男性17例，女性2例，中位年龄66(54-74)岁，IIIA期9例;10例为IIIB期，11例为腺癌，7例为鳞癌，1例为腺鳞癌。三名患者被排除在外，因为他们最终接受了手术治疗。II期研究的RR为93.8%[95%可信区间(CI)， 82-100%]。疾病控制率100%。如果将I期研究中服用推荐剂量紫杉醇的8例患者纳入本分析，则有效率为91.8% (95% CI, 80.9-100%)，疾病控制率为100%(表2)。次要终点OS和中位PFS如图2所示。中位生存时间(MST)为24.0个月; PFS was 14.8 months. When the eight patients in the phase I study were included, MST was 22.5 months and PFS 11.7 months. The three-year survival rate was 33.0%.

表2。有效率(RR)和疾病控制率(DCR)

	RR (95% ci, %)	DCR (%)
二期	93.8 (82.0 -100)	One hundred.
第一阶段+第二阶段	91.8 (80.9 -100)	One hundred.

3级或以上严重毒性包括中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、放射性肺炎、感染和周围神经病变(表3)。一名因甲氧西林耐药住院的70岁男性的治疗相关死亡病例金黄色葡萄球菌报告化疗第3个疗程第1天(MRSA)肺炎。该患者对抗生素没有反应，最终死亡。27名患者中的19名(70%)完成了研究。延迟开始治疗或跳过给药12例。

表3。I期和II期研究中毒性为3级或更低(n=27)

	三年级(%)	4级或以上(%)
Neutropaenia	8 (30)	1 (4)
Leucopaenia	5 (19)	1 (4)
Thrombocytopaenia	1 (4)	0
感染	3 (11)	1 (4)
周围神经病变	2 (7)	0
食管炎	0	0
放射性肺炎	4 (15)	0

讨论

该研究表明，对卡铂(AUC 5)和紫杉醇(40 mg/m)四周治疗有良好的治疗反应和令人满意的耐受性²)联合同时使用60 Gy的TRT，然后四周卡铂(AUC 5)和每周紫杉醇(60 mg/m)²)用于非小细胞肺癌患者。在I期研究中，紫杉醇的适当剂量为40 mg/m²．二期研究中，RR为93.8%;PFS为11.7个月，OS为24个月。最常见的3级或更严重的不良事件是中性粒细胞减少，33.0%的患者出现这种情况。

既往研究中使用的包括紫杉醇和卡铂在内的CCRT治疗NSCLC的方案见表4。每周减少卡铂的剂量，以增强放射致敏性和减少不良反应。WJTOG0105是在日本进行的同步放化疗的III期试验，目的是比较第三代和第二代化疗。第二代和第三代化疗组的中位生存率和5年生存率没有差异，但每周紫杉醇加卡铂方案被提议作为标准CCRT，因为它在所有三个研究组中都具有良好的毒性。以前的报告显示该方案的RR为63%。与以往的研究相比，本研究中使用的方案导致了更好的RR和更好的3年生存率。这些结果可能是由于本研究中卡铂的剂量和给药计划的差异，包括更高的四周单次给药(第1天的AUC = 5)。在之前的研究中，卡铂剂量是每周分配的(第1、8和15天的AUC = 2)。邓肯等．据报道，卡铂的治疗反应线性增加至AUC 5-7[11]。因此，CCRT反应可能与每次化疗时给予的单剂量卡铂有关。在本研究和之前的大多数研究中，小剂量紫杉醇的分次给药被用于增强放射致敏性和减少CCRT相关的毒性[15-17]。因为50mg /m时发生DLT²紫杉醇在本研究I期时的推荐剂量为40 mg/m²与WJTOG0105和其他研究中使用的相同。

表4。之前使用紫杉醇CCRT方案的研究

2021年版权燕麦。所有权利reserv

	治疗计划	RR (%)	MST(个月)	3年生存率(%)
RTOG 9801 Ⅲ期	①电脑→PwCw + HfxRT + AMO ②电脑→PwCw + HfxRT	厦门市	①17.3 ②17.9	①28 ②28
WJTOG0105 Ⅲ期	①MVP + XRT ②CPT-11 + CBPw + XRT ③PwCw + XRT	①66.4 ②56.5 ③63.0	①20.5 ②19.8 ③22.0	①35 ②24 ③26
Luhua et al。 随机相位Ⅱ	①体育 ②PwCw	①63.7 ②81.3	①20.2 ②13.5	①33.1 ②13
KCOG t - 0401 阶段I /Ⅱ	普华永道+ XRT	91.7	22.5	33

在本研究中，尽管在第1天和第29天给予单次高剂量卡铂，但大多数不良反应是可以接受的。37%的患者发生3-4级血液学毒性，这与之前报道的发生率相似或较低[18-20]。其他研究如WJTOG0105在同期发现了类似的血液学毒性，但在巩固治疗期间增加了血液学毒性。在本研究的巩固阶段，血液毒性没有增加，这表明与以前的报道相比，该方案具有可接受的安全性。尽管最近的报道报道了8.2%-36%的3-4级食管炎[18-20]，但本研究未发现3-4级放射性食管炎的发生率。在以往的研究中，2级或更高级别放射性肺炎的发生率为4.1%-10%，通常是致命的。在本研究中，2级或更严重的放射性肺炎的发生率为15%，无相关死亡。在未来的研究中，放射治疗如四维CT和呼吸门控放射治疗可望减少放射性食管炎或放射性肺炎的发生。由于本研究中70%的患者完成了巩固化疗，因此该方案的耐受性似乎是可以接受的。

本研究受限于样本量小。二期研究的计划登记人数是40名患者，但达到了不到一半的数字。评估包括I期研究患者，以增加样本量。结果8例患者给予紫杉醇40 mg/m²被包括在内。然而，RR(93.8%在II期研究中，91.8%在I/II期研究中)没有受到影响。MST也有同样的结果，I期研究为24.0个月，I/II期研究为22.5个月。由于有许多规模相似的二期研究，二期研究的受试者规模显然没有问题[21,22]。

总之，CCRT +每月卡铂(AUC 5) +每周紫杉醇(40mg /m)²)对这些NSCLC患者是一种有效且可耐受的治疗方案。增加剂量强度可能解释了不分割卡铂剂量的有效性效益，但研究对象太少，无法得出一个有把握的结论。有必要进行一项III期研究，将该方案与每周卡铂、每周紫杉醇和TRT进行比较。

相互竞争的利益

所有的作者都没有相互竞争的利益。

作者的贡献

Kazufumi Takamatsu进行了统计分析并撰写了手稿。高木武久进行放疗，并指导放疗部分的研究。Kiyoshi Komuta, Tadashi Mio和Masataka Hirabayashi收集了患者的数据。丸尾智和福井元成监督了研究并修改了手稿。所有作者都已阅读并认可最终版本的手稿。

确认

本研究得到关西临床肿瘤组的支持。我们感谢2006年去世的医学博士德久英敏(Hidetoshi Tokuhisa)作为首席研究员的规划和管理。我们要感谢Enago (www.enago.jp)进行英语语文复习。

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