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收稿日期:2020年5月5日
录用日期:2020年5月11日
发布日期:2020年5月15日
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©2020 de Mel A.这是一篇根据知识共享署名许可条款发布的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
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de Mel A(2020)一氧化氮在COVID-19中的潜在作用:一个视角。integrated Mol Med 7 DOI: 10.15761/IMM.1000403
伦敦玛丽皇后大学转化医学和治疗学威廉·哈维研究所中心，NuTissu Ltd，英国
DOI: 10.15761 / IMM.1000403
2019冠状病毒病(COVID-19)是由与SARS冠状病毒密切相关的乙型冠状病毒引起的呼吸道感染。COVID-19患者出现与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)相关的低氧血症。要扭转COVID-19中普遍存在的低氧血症，需要先进的机制来促进氧气从肺泡向血液的运输，因为增加补充氧气并不总能达到最佳的氧饱和度。临床和实验证据表明，吸入性一氧化氮(NO)作为一种选择性血管扩张剂具有重要作用，它通过帮助分流和通气/灌注错配正常化来恢复氧合。NO已经证明了抑制呼吸道冠状病毒复制的能力，这是其他血管扩张剂中NO所独有的。这表明一氧化氮在COVID-19的临床管理中可能发挥重要作用，需要紧急研究利用其恢复肺部生理潜能的最佳方法。
COVID-19、感染、临床管理、一氧化氮、呼吸
与COVID-19相关的病理生理条件和临床证据正在迅速建立，为制定治疗方案提供了支持[1,2]。COVID-19患者表现出急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的呼吸特征，根据柏林定义包括;在症状出现后一周内出现新的或加重的呼吸道症状;双侧胸部影像不清，不能完全用积液、肺不张或结节来解释;肺水肿引起的呼吸衰竭不能完全由心力衰竭或体液超载解释;最后是氧合损伤[3]。然而，由COVID-19引起的ARDS被认为是不典型的，因为惊人的大多数患者不会出现呼吸困难，肺顺应性相对较好，同时表现为缺氧[4-6]。补充氧气可以部分改善血氧饱和度。然而，分流引起的低氧血症对补充氧气反应不佳。高水平的补充氧可能是有毒的，但可以通过滴定[8]来防止。 Invasive mechanical ventilation, which is considered when addressing the most severe cases continues to be associated with a higher incidence of adverse outcomes [9]. Therefore, there is currently an incentive to explore alternative methods of optimal management of patients in addition to widely practiced prone positioning [10]. Methods of reducing pulmonary resistance and resolving oxygenation with non-invasive therapy are of interest [11].
众所周知，缺氧可引起全身动脉血管扩张，同时引起肺小动脉血管收缩。一氧化氮(NO)在调节缺氧中起主要作用，在健康条件下，NO可以介导包括血管舒张调节在内的适应性机制。高海拔等极端条件下的缺氧调节与一氧化氮有很强的联系，大量基于人群的研究表明一氧化氮上调是一种生理反应。与一系列呼吸系统疾病相关的呼出一氧化氮测量表明，一氧化氮下调的具体变化与一氧化氮[13]的可识别作用相对应。
NO是一种气态分子，主要以其通过cGMP途径[14]调节血管顺应性的作用而闻名。它是由健康血管的内皮细胞和血小板合成的。NO通过抑制血液凝固和调节血流来预防血栓并发症。它也可以在上皮细胞中合成，并以其有效的抗菌特性以及抑制病毒复制速率的能力而闻名[15,16]。众所周知，代谢综合征和糖尿病等共病会导致NO合成受损，因此有争议的是，NO合成受损可能与受影响最严重的COVID-19患者群体相关[17,18]。
冠状病毒的切入点被认为是血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体，该受体在内皮细胞和上皮细胞[19]中表达。已知ACE2通路调节一系列事件，包括血管顺应性和血管舒张[20]。ACE2直接影响一氧化氮合酶的上调，导致血管功能障碍和一氧化氮失衡[21]。研究应对covid - 19的潜在治疗方案是否与这种ACE2 -NO途径有关，将是有益的。
本文提出了在COVID-19管理方案中应考虑吸入NO的观点，认为NO及其相关途径的破坏可能是与COVID-19相关的主要并发症。评估这一假设的有效性是及时的，其结果可能是关键，不仅在管理covid - 19方面，而且在管理相关的缺氧呼吸条件方面。
吸入一氧化氮的半衰期约为3-5秒，由肺泡扩散至血管平滑肌细胞。这些细胞位于肺泡附近(~1µm)，可引起选择性肺血管扩张。这对肺部气体交换产生了整体影响，增加了肺部通风良好区域的血流量，同时减少了分流区域的血流量[22,23]。一氧化氮对血红蛋白有很高的亲和力，在结合形成高血红蛋白时失活。这样，它将血管扩张作用限制在肺泡的通气区域。在超氧化物存在的情况下，吸入的NO也会转化为二氧化氮、过氧亚硝酸盐和硝基酪氨酸。因此，应该对其进行监测和调节，以促进吸入一氧化氮在逆转低氧血症中的积极作用。这可以通过控制吸入一氧化氮的剂量和速率来实现。吸入型一氧化氮的药理学特性可能与毒理学效应有关，在作为治疗剂使用时应予以考虑[25,26]。
红细胞内的血红蛋白成功地从肺泡吸收氧气，需要携带一氧化氮，以促进氧气输送到相关组织。一氧化氮通过蛋白质s -亚硝基化和s -亚硝基硫醇的形成在缺氧条件下调节通气中发挥了重要作用。糖尿病和镰状细胞病等影响血红蛋白四聚体变构特性的疾病，其携带NO的能力受损，因此向组织输送氧气的能力受损。研究COVID-19中的低氧血症是否与血红蛋白的这种损伤有关，以及是否存在与NO携带能力相关的变化，将是一件有趣的事情。
与COVID-19无关，ARDS在临床管理中需要适当的策略，据报道重症监护病房(ICU)的入院率相对较高，死亡率也较高。损伤肺部的疾病，如感染或肺炎，可导致急性呼吸窘迫综合征。急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺栓塞是导致动脉低氧血症的主要疾病。低通气灌注(V/Q)和分流被认为是临床低氧血症和分流最常见的ARDS原因。已有大量研究探讨NO在ARDS中的应用以及在ICU重症患者管理中的应用[29-35]。虽然没有强有力的证据支持一氧化氮在直接降低死亡率方面的作用，但吸入一氧化氮有非常强有力的实验和临床证据，至少在72小时内可以改善氧合。在资源有限的COVID-19情况下，这可能是死亡率的决定因素，因此吸入NO当然可以被视为与进一步管理策略相关联的短期抢救治疗[36-38]。基线值较大的肺内分流患者的氧合改善最为显著，低剂量(10-40ppm)脉冲吸入NO似乎最为有效[22,33-34]。因此，在对COVID-19患者进行有创通气和其他治疗策略(如体外膜氧合)之前，应考虑吸入NO。
在低V/Q引起低氧血症的COPD患者中，吸入NO的效果在亚组中表现出不同的反应，其中不太一致的结果被解释为NO作为血管扩张剂到达低V/Q区域的结果。这反过来又会导致更严重的动脉去饱和。与COPD不同，ARDS患者以及急性重症肺炎患者持续且显著地减少分流和改善氧合bb0。对得出吸入一氧化氮总体上没有显著作用的系统评价的仔细检查似乎是基于亚组的巨大差异得出的结论。作者自己建议谨慎对待他们的结论，并建议进一步的调查将是有益的。值得注意的是，即使是这些系统综述也一致强调了NO在氧化中的积极作用。
NO因其在抑制血小板聚集中的作用而得到广泛认可，因此具有抗血栓特性。这可能是NO在治疗报告d -二聚体水平升高的COVID-19患者中的另一个作用，并且血栓形成提示可能导致血栓并发症的病理状态[40,41]。目前使用预防性肝素治疗。前列环素如环氧丙烯醇被认为是一种有效的抗凝剂，而吸入的环氧丙烯醇被认为是严重低氧血症患者的有效血管扩张剂。与NO不同，它具有选择性的局部肺作用，前列环素可能导致更全身的血管扩张作用。
除了其血管扩张和抗血栓作用外，NO在微生物感染中具有关键作用，特别是通过诱导NO合成酶(iNOS)[43]合成。健康的气道上皮除了在肺系统中提供复杂的免疫反应外，还能产生一氧化氮作为抗病毒药物[44-46]。因此，在损害NO合成的疾病条件下，可以通过吸入NO或释放NO化合物的形式来挽救外源性NO，可以探索创新的递送机制。由冠状病毒科病毒引起的SARS已导致774人死亡。NO已被证明可以通过影响其蛋白质和减少病毒RNA来成功抑制其复制周期[49-51]。呼吸道冠状病毒感染已被确认可诱导上皮细胞溶解和释放NO分子，s -亚硝基-n -乙酰青霉胺能够保存/恢复sars冠状病毒感染细胞的存活率[50,51]。
NO在ARDS的快速再氧合中发挥着明显的作用，在COVID-19等全球资源有限的情况下，NO的应用可能是死亡率的决定因素。令人鼓舞的是，目前正在进行临床试验，以评估吸入一氧化氮在治疗COVID-19中的效果。其中包括“COVID-19严重急性呼吸综合征NO气体吸入治疗(NOSARSCOVID)， NCT04290871”，急诊科COVID-19感染的一氧化氮吸入治疗(NO COV-ED)， NCT04338828, COVID-19 (ICU患者)的高剂量吸入一氧化氮，NCT04383002，由Novoteris和Mallinckrodt领导的一项研究，高浓度形式的NO名为Thiolanox，NO给药的剂量和速率以及暴露于超氧化物的程度除了在给定呼吸条件下的病理条件的变化外，还可能显著改变反应，因此需要仔细记录。有机会开发检测和响应这些变化的系统，其中过程可以通过集成机器学习和人工智能系统实现自动化。NO疗法与相对较高的费用相关，这是将其应用于常规治疗的决定性因素。但是，考虑到与该疾病相关的全球支出，这一推理与其在covid - 19中的应用无关。基于一氧化氮在低氧血症、血小板和潜在的冠状病毒复制中的基本生化作用，一氧化氮能够产生积极影响的证据要求我们更加努力地描述一氧化氮的作用，并利用其在管理当前全球COVID-19危机中不可否认的积极作用。
感谢所有临床医生分享他们对covid - 19的病理生理学和临床证据的见解。作者非常感谢Sophie Milner小姐对文章的慷慨校对。
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收稿日期:2020年5月5日
录用日期:2020年5月11日
发布日期:2020年5月15日
©2020 de Mel A.这是一篇根据知识共享署名许可条款发布的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
de Mel A(2020)一氧化氮在COVID-19中的潜在作用:一个视角。integrated Mol Med 7 DOI: 10.15761/IMM.1000403
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