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摘要

背景:基于密度泛函理论的分子建模(DFT/MM)，利用斯巴达式的”在个人计算机上对分子范德瓦尔斯力(vdW)聚集的平衡几何和能量结构进行了分析。鉴于预防疾病的作用，采用DFT/MM分析线粒体中的氧化还原反应(太)作为细胞的电池，利用氧气和d -葡萄糖发挥功能。

材料与方法:基于DFT/MM的分子建模(DFT/MM)，相当于量子力学/分子力学(QM/MM)方法，使用B3LYP交换相关函数和6-31G (d)基集与Spartan ' 16 (Wavefunction, Inc.)进行。欧文,CA)。

结果:DFT/MM验证并预测超氧自由基阴离子(O₂^．-)和过氧化氢(HOOH)是由基态氧(^3.O₂)和d -葡萄糖太．在不消耗ATP的情况下，HOOH就会开始积累太，产生有害的羟基自由基(HO点)。羟基自由基(HO点)破坏细胞膜，导致细胞功能障碍太．抗氧化化学物质如维生素C、甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)可抑制HOOH的积累和有害HO自由基的形成。甲状腺激素是一种所谓的超氧化物歧化酶，其中的碘原子在mt中起着重要的抗氧化作用。

结论:从饮食中摄取维生素C等抗氧化化学物质，在血液中保持可接受的含碘T4和T3水平，以及防止HOOH积累的有氧运动，都是延长寿命的必要条件太就像电池的电池。

关键字

密度泛函理论、线粒体、超氧阴离子、过氧化氢、羟基、维生素C、甲状腺激素、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)

介绍

4 ~ 6 × 10的活细胞¹³由10连接¹¹M长血管。为了健康长寿，所有细胞都必须在寿命中具有可持续性的功能。活细胞的健康功能是由线粒体(太)作为电池中的化学电池。维基百科提到太细胞内的生物、组织和细胞类型各不相同。例如，红细胞没有线粒体，而肝细胞可以有2000多个线粒体。据我们所知，一直在跳动的心脏细胞充满了太在细胞中．因此,功能太由于电池的电池必须是耐用的，而且功能不全太导致衰老，疾病和死亡考虑氧化还原反应生成ATP由氧和d -葡萄糖太,以及抗氧化酶和辅酶作为抗衰老补充剂的重要性，推测所谓的有害活性氧一定与机体功能障碍有关太．

另一方面，计算量子化学近年来的突出进展，即基于密度泛函理论的分子建模(DFT/MM)，使实验科学家能够分析、验证和预测范德华力(vdW)诱导的分子聚集的平衡几何结构和电子能量结构。^{1 ~ 10)}为了了解抗氧化作用的重要性太，采用DFT/MM分析氧的种类太他们是如何生产的太发生了什么太当这种活性氧在太，以及维生素C和含碘甲状腺激素，即三碘甲状腺原氨酸(T3)和甲状腺素(T4)如何促进健康生活。

材料和方法

基于DFT/MM的分子建模(DFT/MM)，相当于量子力学/分子力学(QM/MM)方法，使用B3LYP交换相关泛函和6-31G (d)基集与Spartan ' 16 (Wavefunction, Inc.)进行。欧文,CA)。

结果与讨论

验证中活性氧的种类太

线粒体(太)的主要工作是利用氧气和d -葡萄糖对ATP进行氧化还原磷酸化:

^3.O₂+ d -葡萄糖=>₂^．-=> atp + co₂

根据量子化学的观点，空气氧被认为是三态氧(^3.O₂）.二氧化碳(有限公司₂)可能是d -葡萄糖氧化的最终产物通过柠檬酸循环。

量子化学分子建模，即基于密度泛函理论的分子建模(DFT/MM)验证氧化还原反应如图1所示。

图1所示。基于DFT/ mm的水合超氧自由基阴离子(O)的平衡几何和能量结构分析₂^．-h₂O)、水合过氧化氢(HOOH&H₂o）和水合羟基（OH DOT＆H.₂O)，可由vdW氧聚集形成(^3.O₂) & d -葡萄糖

DFT/MM揭示了水分子H₂O具有很强的通过氢键(范德华力之一)相互聚集和其他分子的倾向(表S1)，在细胞中也是如此。图1显示了DFT/ mm确定的平衡几何结构^3.O₂d -葡萄糖，水合超氧化物O₂^．-、水合过氧化氢、氢氧根和水合羟基自由基(HO点)。他们正在形成通过vdW与d -葡萄糖的聚集太，给予水合O₂^．-，它具有强大的还原潜能(EHOMO(b)=+ 2ev)，并将被消耗以产生高能三磷酸腺苷(ATP)。值得注意的是，水合HO点被验证并预测具有强大的氧化电位(ELUMO(b)=-3 eV)，并形成HO点通过电子转移(还原)到氧化剂HOOH。HO点的形成会导致氧化性破坏太膜。

它们的形成和后续反应的细节如图2所示，这是基于活性氧的DFT/MM和它们与d -葡萄糖的vdW聚集(表S2, S3, S4, S5和图S1)。重要的是，所有的vdW聚集的生成热都是负的，即放热。

图2。基于DFT/ mm的vdW聚集体的形成、平衡几何和能量结构分析^3.O₂葡萄糖,₂^．-和d -葡萄糖，和d -葡萄糖，和h₂O

基态氧(^3.O₂)与d -葡萄糖相互作用通过LUMO-HOMO相互作用，得到vdW聚集^3.O₂和葡萄糖。平衡结构的生成热(DE=-1.05 kcal/mol)预测vdW聚集不强，但LUMO构型位于^3.O₂HOMO在d -葡萄糖上^3.O₂d -葡萄糖(表S4)。然后,^3.O₂从HOMO向LUMO进行高度放热电子转移(DE=-55.8 kcal/mol)，转化为O的超氧自由基阴离子₂^．-．这种情况是真实的vdW聚合^3.O₂充分水合的d -葡萄糖，我们在H中推测₂O-full生命系统(表S4)。

DFT/MM进一步验证了O₂^．-水合产物具有显著的还原电位，EHOMO(b)为2.0~4.2 eV，其正极足以还原磷酸化生成ATP。此外，vdW对O₂^．-& d -葡萄糖具有紧密的vdW聚集结构，即O的两个O- h键₂^．-与d -葡萄糖相比，d -葡萄糖延长^3.O₂和d -葡萄糖，氧分子的O-O键也从1.215 Å (^3.O₂& d -葡萄糖)至1.337 Å (O₂^．-& d -葡萄糖)。换句话说，vdW聚集体的平衡几何₂^．-& d -葡萄糖具有便于生产HOOH的结构(图S1)。

超氧自由基阴离子(O₂^．-)不是连续消耗以产生ATP。更糟糕的是，HOOH会通过还原电子转移从O转变为羟基自由基₂^．-，给予氢氧自由基(HO点& H₂在…附近太(图2)。

HO自由基(HO点)与d -葡萄糖的vdW聚集会通过提取d -葡萄糖中O-H键的氢原子而导致d -葡萄糖的降解(表S5)。当ATP消耗不充分时，活细胞内的HOOH和羟基自由基(HO点)浓度会增加。缺乏肌肉运动，缺乏有氧运动，身体素质下降，可能导致HOOH积累，阻碍健康长寿。

基于DFT/ mm的对由HOOH和羟基自由基(HO点)积累引起的膜破坏的验证。

我们可以推测，健康长寿将通过在每个活细胞中持续生产ATP来维持。换句话说，不健康的老化必然来自于质量的下降太在细胞中，和下降太质量必须来自过氧化氢的积累和随后的羟基自由基在附近太．

为了弄清在老化过程中HOOH和羟基自由基的存活会发生什么，正十二烷的两种vdW聚集物(n-C₁₂H₂₆）₂和正十二烷酸(月桂酸)(n-C₁₁H₂₃羧基)₂构建脂质双分子层膜模型。前者为脂质双分子层的烃类部分(表S6)，后者为(n-C₁₁H₂₃羧基)₂表示脂质双层的羧酸部分(表S7)。

有趣的是，前者的生成热(DE) (n-C)₁₁H₂₃羧基)₂模型为-0.05 kcal/mol，预测vdW聚集处于平衡状态，而n-C₁₁H₂₃羧基)₂模型，其生成热DE=-10.6 kcal/mol。

图3显示了双层模型(n-C)的范德华聚集体的平衡几何₁₂H₂₆）₂用过氧化氢（HOOH）和水合羟基自由基（HO点＆H.₂O (n-C)的HOMO₁₂H₂₆）₂与HOOH的LUMO相互作用，得到HOOH&(n-C)的vdW聚集₁₂H₂₆）₂．而HOOH&(n-C)的电子密度结构₁₂H₂₆）₂保持不变，HOMO和LUMO构型都保持在HOOH部分。这些分析预测了氢氧根在双层膜上吸附在烷基链上，容易转化为羟基自由基。hodot & h的vdW聚合体的平衡几何结构₂o (c₁₂H₂₆）₂结果表明，羟基自由基将烷基上的氢原子抽离，形成H₂O和烷基自由基，通过延伸的碳氢键2.117Å得到证实。以及烷基上自旋(自由基)密度的局部性。膜结构和能量结构的变化预示着危险羟基自由基对膜结构的破坏。

图3。(n-C)双层模型vdW聚集体的平衡几何分析₁₂H₂₆）₂用过氧化氢（HOOH）和水合羟基自由基（HO点＆H.₂O)

(n-C₁₁H₂₃羧基)₂，不仅羟基自由基会破坏膜结构，而且过氧化氢(HOOH)也会破坏膜结构。图4显示了(n-C) vdW聚集体的平衡几何结构₁₁H₂₃羧基)₂用水合过氧化氢(HOOH&H₂与水合羟基自由基(HO dot&H₂O). (n-C₁₁H₂₃羧基)₂将HOMO定位在羧基上。DFT/MM分析证实了羧基与HOOH的vdW聚集导致了较大的结构变化。此外，膜模型上的HOOH可能是羟基自由基的来源，因为LUMO位于HOOH&H上的过氧化氢上₂O & (c₁₁H₂₃羧基)₂．

vdW与羟基自由基(HO点)的聚集形成H₂氧来自羟基自由基和n-C自由基₁₀H₂₃CH(点)羧基验证和预测的扩展αCH债券距离,4.422和本地化的自旋密度(激进)α碳原子的双层模型(图4)。DFT / MM-based分析还表明,强大的氧化电位,ELUMO (b): 3电动汽车,是一样的水化HO点,ELUMO (b): 3电动汽车。

图4。(n-C)双层模型vdW聚集体的平衡几何分析₁₁H₂₃羧基)₂用水合过氧化氢(HOOH&H₂O)，并与水合羟基自由基(HO dot&H₂O)

我们已经证实，在mt脂质双分子层的羧基处，HOOH的vdW聚集引起了膜的破坏。太功能障碍会随着细胞膜的破坏而开始。

维生素C和含碘甲状腺激素抗氧化作用的验证。

维基百科提到，维生素C是在各种食品中发现的维生素，作为抗氧化剂的抗血管补充剂，维生素C是涉及组织修复的必要营养素。然而，医生仍然存在药理效应和抗癌效果。此外，甲状腺激素是化学物质，三碘罗酮（T3）和甲状腺素（T4）。推测它们从甲状腺释放，通过血液检查检测到T3的T3和2.1〜3.1pg / ml的0.8〜1.7ng / ml的范围内。它们现在被认为负责调节细胞代谢。

DFT/MM分析预测维生素C和甲状腺激素，T3和T4对HOOH和羟基自由基均有很好的抗氧化作用(表S8, S9, S10)。

图5为水合双氧水(HOOH&H₂与维生素C相互作用通过LUMO-HOMO相互作用，得到HOOH&H的vdW聚集₂O和维生素C的生成放热(DE=-26.0千卡/摩尔)。有趣的是，LUMO和HOMO都不在HOOH上。这意味着氧化反应位点转移到维生素C，然后维生素C稳定的HOOH不能转化为羟基自由基(HO点)）．维生素C生成的自由基具有较高的氧化电位，ELUMO: -0.58 eV，比水合HOOH (ELUMO: +0.72 eV)更负，支持维生素C对HOOH的抗氧化作用。

图5。基于DFT / MM的维生素C的抗氧化作用分析

此外，维生素C与羟基自由基发生放热反应(DE=-65.7 kcal/mol)，羟基自由基(HO点)提取氢原子，转化为H₂OH键距离延长至1.730 Å。生成的维生素C自由基的氧化电位ELUMO: -6.42 eV，比羟基自由基的氧化电位更负，但自旋(自由基)密度在维生素C上的局域化可能会降低自由基的氧化能力和吸氢能力。

基于DFT/ mm的分析现在扩展到甲状腺激素的抗氧化作用。图6为水合双氧水(HOOH&H₂O)与T4相互作用通过Lumo-Homo互动，给出HOOH＆H的VDW聚集体₂O和t4的生成放热(DE=-22.5千卡/摩尔)。

图6。基于密度泛函理论的T4抗氧化作用分析

有趣的是，对于维生素C, LUMO和HOMO都不位于HOOH上，有趣的是，LUMO位于T4中含有碘原子的部分。分析预测氧化还原反应位点从HOOH转移到含碘原子的T4。也就是说，T4对HOOH起抗氧化作用，HOOH不能转化为危险的羟基自由基(HO点)。

DFT/MM还证实了T4与羟基自由基(HO点)发生放热反应(DE=-21.4 kcal/mol)，有趣的是，HO点上的自旋密度在T4的四个碘原子上离域。此外，没有观察到键距的延长。HO dot&H的ELUMO(b-spin)氧化电位₂O＆T4，ELUMO：-4.5 EV低于HO DOT＆H的EV₂O ELUMO:-3.0 eV(图6)。然而，自旋(自由基)密度对碘原子的离域一定有助于T4的抗氧化作用，正如在维生素c的例子中讨论的那样。此外，T4的抗氧化作用必须比维生素c持久。持久抗氧化效果与T4相当(表S9，图S2)。含碘甲状腺激素可能是一种强大的超氧化物歧化酶。

结论

DFT/MM对人类寿命的影响验证了(1)超氧自由基阴离子(O₂^．-)的快速产生和消耗的ATP的生产太在高质量的生活中。(2)在衰老过程中，ATP不耗竭，O₂^．-将从像D-葡萄糖这样的分子抽象氢原子，成为危险的HOOH。（3）逐步的HOOH积累将导致羟基的产生。（4）羟基自由基破坏细胞膜结构。（5）危险HOOH和随后的羟基的积累将导致细胞老化的提前。（6）饮食摄入抗氧化化学物质如维生素C，然后保存可接受的碘含量T4和血液中的T3，以及防止HOOH积累的有氧运动是必不可少的太可持续性是细胞的动力。

我们正在继续合作研究抗氧化作用太从预防综合分子医学角度看。

辅助数据视图

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