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摘要

在Barrett食管中，食管上皮被肠型柱状上皮所取代。食管胃十二指肠镜、超声内镜和活检是巴雷特食管的先进诊断手段。组织学证实的内窥镜可见柱状化结果最高的诊断准确性。在确定不典型增生后，建议每3个月进行一次强化活检的监督内镜检查。内窥镜消融是这种情况下的一线治疗。消融可导致鳞状上皮再形成，尽管余下的腺体化生可能仍在新鳞状上皮之下。因此，消融仍处于实验阶段，直到进一步的前瞻性随机研究。手术切除可减轻酸性反流症状，但不能降低Barrett食管向食管腺癌进展的风险。如果蛋白质泵抑制剂的使用时间超过2 - 3年，就会降低食道腺癌的发病风险。然而，目前尚不清楚它们是否能抑制Barrett食管向食管腺癌的进展。质子泵抑制剂与巴雷特食管和食管腺癌基因组学之间的联系尚不清楚。 Studies have focused on the risks of the long term suppression of gastric acidity in the prevention and treatment of Barrett’s esophagus. However, only few studies are available regarding genomics of this condition. In this review we discuss the genomics of Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma. We try here to collect the most recent data on this topic and make it readily available for researchers and reviewers.

关键字

巴雷特食管癌基因基因组胃食管反流食管腺癌

简介

Barrett食管定义为食管远端细胞化生;其中正常的分层鳞状上皮被肠型柱状上皮取代，以适应胃反流的酸性环境。可分为长段和短段。短节段疾病长度小于3厘米，症状持续时间短，此外，在24小时pH测试中，短节段疾病患者食管下括约肌压力正常，仅出现直立反流。长节段病长3厘米以上，症状持续时间较长。Barrett食管伴正常粘膜糜烂和溃疡[1-5]。这种情况最常见于50多岁的白人男性，有胃食管反流、焦烧、反酸史，有时有吞咽困难。组织学证实的内窥镜可见柱状化导致最高的诊断准确性[6]。

一般人群中有1% - 2%存在巴雷特食管，但胃反流患者中高达14%存在巴雷特食管。它与食道腺癌(EAC)的风险增加30- 125倍有关，这是化生、低级别和高级别不典型增生[7]的结果。一旦发现异型增生，内镜消融是治疗的一种选择。消融可导致鳞状上皮再形成，尽管在高达60%的患者中，其余的腺化生可能保留在新鳞状上皮之下。这些休息的意义和最佳消融技术都是未知的，因此消融仍处于实验阶段，直到进一步的前瞻性随机研究[6]。另一方面，手术切除可减轻酸性反流的症状，但不能降低Barrett食管向EAC进展的风险。EAC是一种侵袭性肿瘤，预后较差，多见于50多岁的白人男性，诊断时常发生转移[8,9]，5年生存率为13.4%，10年生存率为10.2%[10,11]。根据国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果数据库的总体5年生存率为16.8%[12]。EAC是世界上第八最常见和第六最致命的癌症[13]。在美国，预计2009年将有16 470个新病例和14 530人死于该病。 The disease’s genomic background has been established for many cancers. Barrett’s esophagus can be easily visualized and biopsied using endoscopy, the technique makes it easy to monitor this premalignant state and perform endoscopic surveillance, and genomic studies [15,16]. Evidence shows that loss of heterozygosity (LOH, which was used recently to demonstrate that premalignant lesions situated around the tumor consist of different clonal lineages), methylation and mutations that lead to the inactivation of CDKN2A, are early events that lead to clonal expansion in the Barrett’s esophagus tissue [17-19]. In the absence of CDKN2A, inactivation of TP53 by mutation and LOH is subsequently linked to progression, from increased 4N fractions (G2/tetraploidy), to aneuploidy and EAC [20]. A cytogenic analysis of Barrett’s esophagus showed losses of chromosomes 4, 18, 21 and Y, and gains of 14 and 20. Nevertheless rearrangements were seen on 1p, 3q, 11p, and 22q [21]. For adenocarcinomas around the gastroesophageal junction in situ hybridization analyses using chromosome-specific centromeric probes showed gains of chromosomes 6, 7, 8, 11, and 12 and losses of 17 and Y [22]. Losses were commonly seen on 4pq, 5q, 9p, 14q, 16q, 17p, 18q, 21q, and Y, and gains were seen on 1q, 3q, 5p, 6p, 7pq, 8q, 12q, 13q, 15q, 17q,18p, 20q, and Xpq [15-19]. Loss of 14q31-q32.1 was detected at a significantly higher frequency in Barrett’s esophagus-related EAC than in gastric cardia cancers [22]. In adenocarcinomas, LOH detected allelic imbalance on 4q, 5q, 9p, 13q, 16q, 17p, and 18q suggesting the involvement of the APC3, MCC, CDKN2A, retinoblastoma 1, TP53, and DCC genes [22-24].Moreover mutations were detected in TP53 and APC [25]. No mutations were found in DPC4, making the involvement of DPC4 unlikely [22]. Protein expression studies have attempted to determine whether EAC of Barrett’s esophagus has elevated expression of ERBB2 and EGFR which are oncogenes, nevertheless these oncogenes were elevated in only a few cases with dysplasia [25,26].In metaplastic tissue SRC oncogene and histidine triad elevated. Polyploidy and aneuploidy are two other early events in Barrett’s esophagus [27-30]. Table 1, summarizes the findings mentioned above. Candidate region analysis, lowresolution conventional comparative genomic hybridization, and low-density single nucleotide polymorphism arrays have identified many of the chromosomal aberrations involved in the progression from Barrett’s esophagus to EAC.

表1。巴雷特食管的基因组发现摘要。

	染色体
突变、致癌基因	获得	损失	重排
TP53	1问	4 pq	1便士
APC3	3问	5问	3问
CDKN2A	5便士	9 p	11页
世纪挑战集团	6 p	14问	22问
成视网膜细胞瘤1	7 pq	16问
DCC	8问	17页
dpc4无突变	11	18问
ERBB2	12问	21
表皮生长因子受体	13问	Y
SRC	14
组氨酸	15问 17个问 18 p 20问 Xpq

一些著名的肿瘤抑制基因和致癌基因都与此有关，包括p16、p53、p21、APC、Rb、SMAD4、Myc、K-ras、EGFR、细胞周期蛋白和CDKs。然而，除了9p21在不同组织学阶段的缺失和p53晚期的LOH外，其他染色体畸变的结果在分期、频率和大小上都是高度异质性的。

结论

目前尚无特定的生物学或遗传标记可用于预测巴雷特食管向EAC的进展，尽管我们知道大多数EAC始于巴雷特食管。虽然已经假设了许多联系，但还需要进一步的研究来确定更多的遗传相关性。

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