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摘要gydF4y2Ba

作品简介:gydF4y2Ba胃食管反流病(GERD)被认为是西方国家最普遍的消化系统疾病之一。在许多情况下，症状性胃食管反流与正常的上消化道内窥镜检查有关，需要新的内窥镜技术来识别异常。高清晰度消化内镜结合窄带成像(NBI)可实现更详细的粘膜评估，识别食管远端微糜烂。gydF4y2Ba

目的:gydF4y2Ba验证在NBI高清晰度内镜下发现的食管远端微侵蚀的存在，以及从GERD典型症状患者的食管活检中获得的组织标本的相关pHmetry、组织学和免疫组化结果。gydF4y2Ba

方法:gydF4y2Ba共有70名参与者被纳入一项来自消化科门诊的前瞻性、描述性和横断面研究。在测量后依次进行内窥镜评估。取食管粘膜活检进行组织学和免疫组化分析。gydF4y2Ba

结果:gydF4y2Ba在70名参与者中，30/70(42.9%)出现粘膜微糜烂。食管黏膜的pHmetry和组织学评分在有或没有内镜微糜烂的参与者之间没有显示差异。对56/70(80%)受试者进行了食管黏膜免疫组化定量细胞评价，其中27/56(48.21%)显示微糜烂。此外，在有或没有内镜微侵蚀的参与者之间，免疫标记的细胞总数和每个组织区域的细胞数量没有差异。gydF4y2Ba

结论:gydF4y2Ba有典型GERD症状的组与有或无食管微糜蚀的组在高清晰度消化内镜结合NBI筛查的pHmetric、组织学和免疫组化分析方面无差异。gydF4y2Ba

关键字gydF4y2Ba

食管活检、胃食管反流病、高清消化内镜、免疫组化、微糜烂、窄带成像gydF4y2Ba

缩写gydF4y2Ba

胃食管反流病;GERD-NE:非糜烂性胃食管反流病;GERD-E:糜烂性胃食管反流病;IL:白介素;LAC:洛杉矶分级;MCP-1:单核细胞趋化蛋白1型;NBI:窄带成像;PBS:磷酸盐缓冲盐水;SCJ:鳞状柱状交界处;UGE:上消化道内窥镜。gydF4y2Ba

简介gydF4y2Ba

胃食管反流病(GERD)在西方国家的患病率很高，约为10-20%[1,2]。GERD的诊断是通过参考症状，并与诊断检查如上消化道内窥镜检查(UGE)、长时间ph测量的动态监测或阻抗- ph监测以及抗分泌治疗的临床反应相关[3-5]。在UGE中，大约30-50%的患者出现糜烂或溃疡，而在其他患者中，黏膜[6]没有明显变化。gydF4y2Ba

到目前为止，最常用的反流性食管炎分类是洛杉矶分类(LAC)。然而，修改后的LAC中包括微小的内镜变化:M(没有精确界限的红斑，白色黏膜和血管缺失);N(正常外观)[7]。对于胃食管反流，建议在糜烂性食管炎患者的内镜检查中使用LAC。在A级食管炎患者中，需要进行诊断性补充来确认GERD[8]。Lyon共识建立了GERD诊断的标准化，提出只有LAC级C和D、Barrett食管和消化性狭窄的患者才会有GERD的确证证据，LAC级B的患者建议最初使用质子泵抑制剂进行药物治疗，但如果需要手术治疗，应强调通过pHmetry对GERD进行诊断补充。最后，非糜烂性反流性食管炎被定义为存在反流相关症状，但内镜检查未见粘膜病变。由于大多数返流相关症状的患者有正常的UGE，因此需要新的内镜技术来识别标准内镜中未检测到的变化。gydF4y2Ba

目前，一些技术正在研究中，如高清消化内窥镜模式允许在内窥镜检查[10]期间识别最小的异常，主要是通过获取食管[11]的详细图像。此外，最近利用组织学改变和炎症介质[12]对GERD的病理生理进行了分析。了解炎症介质的作用及其与食管粘膜化学受体的相互作用，是了解胃食管反流病的病理生理学及其组织学改变的基础。gydF4y2Ba

直到21世纪初，胃食管反流症的诱因是胃十二指肠液中的酸和酶含量和分层鳞状上皮的病变。食管黏膜最初在上皮内的管腔面受损，随后向黏膜下层深度扩展，导致基底膜的增殖反应。在这种传统的病理生理模型中，氢离子和胃蛋白酶会对粘膜表面产生腐蚀作用，破坏连接上皮蛋白，从而通过含有淋巴细胞和中性粒细胞的浸润产生粘膜内炎症，产生炎症介质和血小板激活因子[13]。另一方面，在大鼠食管十二指肠造口引起的食管炎实验模型中，我们观察到上皮白细胞介素8 (IL-8)的分泌是由酸诱导的，这是GERD的初始事件，随后淋巴细胞和白细胞在黏膜下层浸润，随后在黏膜中浸润。这种炎症反应之后是黏膜的增殖反应(基底细胞增生和乳头延伸)，可能暗示了GERD的一种免疫调节的病理生理模式[14,15]。gydF4y2Ba

IL-8、白细胞介素1β (IL-1β)和其他炎症介质的存在已在黏膜活检和GERD动物模型中进行了研究。这两种白细胞介素都与内窥镜和组织病理学检查结果的强度相关，它们的水平在尼森手术底复制或质子泵抑制剂抑酸治疗时下降。当食管上皮与胃的酸性内容物接触时，炎症介质的释放就发生了，这是食管黏膜及黏膜下层白细胞趋化和激活的初始事件[16,17]。gydF4y2Ba

在我们的研究中，我们将注意力集中在具有典型胃食管反流症状的参与者，并使用高清消化内镜结合窄带成像(NBI)来识别食管微侵蚀。同时，进行了食管光度计、组织病理学和免疫组织化学检查。简而言之，我们的主要目的是在接受食管粘膜活检的参与者中验证内镜微侵蚀的存在和临床意义，这些参与者具有典型的胃食管食管食管胃食管溃疡症状，使用高清消化内镜结合NBI、延长pHmetry、组织病理学和免疫组织化学测试。gydF4y2Ba

目标gydF4y2Ba

我们的研究目标如下:gydF4y2Ba

• 目的:验证具有典型胃食管反流症状的患者在NBI高清晰度内镜下发现的食管远端微糜烂的存在。gydF4y2Ba
• 目的:通过NBI高清晰度内窥镜观察食管胃食管反流及远端食管微糜烂典型症状患者的长时间热量表变化。gydF4y2Ba
• 目的探讨NBI高清晰度内镜下食管食管食管活检标本组织学和免疫组化改变的意义。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

参与者gydF4y2Ba

我们进行了一项前瞻性、描述性和横断面研究，在3年的时间里，从一家消化内科门诊邀请了90名参与者。70名患者纳入纳入和排除标准(图1)。所有参与者签署了知情同意条款。该研究获得了该机构的研究伦理委员会(Cappesq Nº940569)的批准，并被记录在美国国家医学图书馆的clinicaltrials.gov数据库(NCT03824431)中。gydF4y2Ba

图1所示。gydF4y2Ba通量克gydF4y2Ba

纳入标准如下:(i)门诊患者年龄18 ~ 70岁;(iii)在过去12个月内至少连续3个月，每周至少有两天出现胃食管反流的典型症状，且有常规食管反流，无食管改变。gydF4y2Ba

使用以下排除标准(存在):(i)裂孔疝;(ii)上消化道溃疡;(iii)干扰食道生理的药物;(iv)食道-胃手术;(v)食道失弛缓症;(vi)食管炎(糜烂性，嗜酸性粒细胞性，药物性，感染性，对常规内镜无糜烂性);(vii)食管狭窄;(viii)食管静脉曲张;(ix)无法在内镜检查中更详细地评估鳞状柱状连接的临床情况;(x) Barrett食管; (xi) esophageal diverticulum; (xii) atrophic gastritis; (xiii) use of anti-inflammatories in the last 30 days; (xiv) inflammatory and/or immune diseases of the gastrointestinal tract; (xv) diagnosis of infectious diseases in the last 30 days; (xvi) body mass index > 30 kg/m^2gydF4y2Ba；(十七)孕妇;(十八)吸烟习惯;抗凝剂的使用;可能干扰食管运动的共病;(xxi)在过去7天内使用质子泵抑制剂。gydF4y2Ba

pHmetricgydF4y2Ba

基于食道测压，引入单通道测压探头，定位于距离下括约肌上缘5 cm处。长时间的食管远端pH测量评估是基于在仰卧位、直立位和联合体位pH < 4时的总检查时间百分比，与症状相关，以及DeMeester评分。当pH < 4的总检查时间的百分比大于4.5%(体位:暴露时间大于8.4%;仰卧位:暴露时间大于3.5%)[18,19]。DeMeester综合评分从两个方面进行评价:(i)病理pH参数超过14.7时;(ii)无病理pH参数，无论其值[20]。gydF4y2Ba

通过症状关联概率指标评价症状与pH < 4之间的相关性。症状关联概率> 95%，pH < 4的总酸暴露时间大于4.5%的患者被认为患有过敏性食管[21,22]。gydF4y2Ba

第二天取出长时间的phetry探头，随后进行高清晰度消化内窥镜和NBI检查。gydF4y2Ba

内窥镜gydF4y2Ba

最初，在使用白光进行内窥镜检查(Evis edia II-GIF-H180, Olympus公司，Shinjuku-ku, Tokyo, Japan)时，对食道进行了整体评估，以及是否存在明显的糜烂。如果出现明显的糜烂，则将患者排除在研究之外，但常规进行消化内镜检查直到试验结束。在白光内镜下没有明显糜蚀的个体，使用NBI和数字变焦对整个鳞状柱状连接(SCJ)进行更详细的周向验证，并在内镜尖端加上一个透明帽，以验证微糜蚀的存在(图2A-2C)。gydF4y2Ba

图2。gydF4y2BaA、B、C.内镜微糜烂;D.食管活检后。gydF4y2Ba

然后，用胃部和十二指肠的白光进行常规评估。随后，进行活检，在食管远端至SCJ 2cm处获得了4个碎片，位于内镜监测器所示的下象限附近(图2D)。为了获得组织样本，径向颌4gydF4y2Ba^®gydF4y2Ba(Boston Scientific, Marlborough, MA)用于获得具有代表性的片段，无论是广度还是深度[23]。gydF4y2Ba

组织病理分析gydF4y2Ba

食管活检切片固定在10%福尔马林缓冲液中，并嵌入石蜡进行组织病理学分析。平均每个片段进行4次切割，并选择最佳的(在取向和染料吸收方面)进行分析。gydF4y2Ba

活检中获得的碎片在缓冲福尔马林中固定约24小时，然后加工成石蜡包埋。石蜡切片厚度为3 μm，用苏木精和伊红染色。gydF4y2Ba

在评估中使用的显微镜是Eclipse E200模型(尼康gydF4y2Ba^®gydF4y2Ba，日本东京Minato-ku)。每个病例的组织学切片上的所有组织学切片都在中小倍率(4倍和10倍)下进行初步评估，以确定形态学变化最大的区域。然后，在中、大倍率(10倍和40倍)下，对该区域进行半定量评估(图3):(i)基层层厚度[(0)< 15%;(我)15 - 30%;(2) > 30%);(ii)乳头固有层伸长[(0)< 50%;(1) 50 - 75%;(2) > 75%];(iii)细胞间间隙扩张[(0)无;(1)温和的; (2) marked]; (iv) intraepithelial eosinophilic inflammatory infiltrate [(0) absent; (1) one to two eosinophils, in one large increase field (40x); (2) > two eosinophils in one large increase field]; (v) intraepithelial neutrophilic infiltrate [(0) absent; (1) one to two eosinophils, in one high-magnification field; (2) > two eosinophils in one high-magnification field]; (vi) intraepithelial lymphocytic inflammatory infiltrate [(0) < 10 lymphocytes in one large increase field; (1) 10 to 30 lymphocytes in one large increase field; (2) > 30 lymphocytes in one large increase field]; (vii) erosion [(0) absent; (2) present) [24,25]. A final score for each biopsy was constructed by adding the scores of each parameter, ranging from 0 to 14.

图3。gydF4y2BaA.微糜烂患者IL-6分析中存在免疫标记细胞;B.微糜烂患者的ILi8分析中存在免疫标记细胞。gydF4y2Ba

免疫组织化学分析gydF4y2Ba

调整免疫组化方法检测石蜡中的白介素。其操作的断言是每次反应和使用试剂盒时的阳性对照，按照制造商的建议[26]进行。gydF4y2Ba

用二甲苯对组织切片进行两次脱蜡(分别为20分钟和10分钟)和乙醇(100%，95%和70%)水化后，内源性过氧化物酶封锁在暗室中3%过氧化氢溶液(10卷)中进行三次，每次10分钟。将载玻片在自来水、蒸馏水和pH值为7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中冲洗5分钟。gydF4y2Ba

抗原暴露在Tris-EDTA溶液(羟甲基-氨基甲烷/乙二胺四乙酸)pH为9.0的水浴中，在95°C的水浴中(DakogydF4y2Ba^®gydF4y2BaS236784-2，安捷伦，圣克拉拉，加州)。在自来水、蒸馏水和PBS缓冲液中清洗5分钟。用10%脱脂牛奶在室温蒸馏水中孵育30分钟。gydF4y2Ba

用一抗[山羊抗il -8免疫球蛋白(AF-208-NA;1:10 0);抗白介素6 (IL-6)小鼠免疫球蛋白(NCL-L-IL6;1:30)]用1%的牛血清白蛋白稀释，在4°C下过夜。然后在PBS中洗涤5分钟，在PBS + 0.1%皂素(1 mg皂素到100 mL PBS pH 7.4)中洗涤10分钟，并与标记的streptavidin-biotin kit (Dako, K690)的二抗在37°C下孵育45分钟。之后，在PBS中进一步洗涤5分钟，PBS + 10%皂苷洗涤10分钟，PBS缓冲液。gydF4y2Ba

与标记的链亲和素-生物素的链亲和素生物素复合体在37°C孵育30分钟。PBS中洗涤10分钟，显示与3,3二氨基联苯胺溶液的反应。将45 mg该显色原稀释在100 mL pH 7.4 PBS缓冲液中，加入1200 μL 3%过氧化氢制备DAB。gydF4y2Ba

免疫染色强度在光学显微镜下进行，在每个反应的已知阳性对照或IL-6和IL-8;使用肺的组织学切片。gydF4y2Ba

反应发生后，切片在流水中洗涤，在苏木精中收缩1分钟。然后在流水中再次冲洗，并按增加乙醇的顺序脱水，用Permount树脂组装叶片[27,28]。gydF4y2Ba

免疫组织化学反应的定量gydF4y2Ba

用免疫组化技术制备的载玻片，根据病理学家规定的标准，考虑拍摄的视野面积，在40倍物镜下，评估固定在载玻片上的组织的整个范围，进行定量分析。gydF4y2Ba

分析的视野是通过摄影食管粘膜的组织学区域所获得的。AxioCam MR3相机与显微镜(蔡司gydF4y2Ba^®gydF4y2Ba(德国耶拿)和AxioVision 4.8(蔡司gydF4y2Ba^®gydF4y2Ba)程序在40X物镜。使用Image-Pro继续分析gydF4y2Ba^®gydF4y2Ba加4计划(Rockville, MA)，计算细胞与抗il -8和抗il -6抗体的免疫反应，并测量野区面积。所有区域都以毫米为单位gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

数据以每张幻灯片中量化的细胞数量与研究区域面积表示，得到细胞数量与测量面积(mm)的关系gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

统计分析gydF4y2Ba

根据微侵蚀诊断，采用分层法进行统计分析。描述性分析显示为95%置信区间(95% ci)，平均值，标准差，中位数，25gydF4y2Ba^thgydF4y2Ba百分位(P25)和75gydF4y2Ba^thgydF4y2Ba(我)。采用Kolmogorov-Smirnov检验评价正态性。简而言之，采用以下统计检验:曼-惠特尼检验、卡方检验或费舍尔精确检验。所有统计检验的alpha误差均为0.05。社会科学统计包被用于执行统计分析(IBM公司发布的2017年。IBM SPSS Statistics for Windows，版本25.0。纽约州阿蒙克市:IBM Corp)。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

人口gydF4y2Ba

70例患者纳入研究，其中30/70(42.9%)患者出现微糜烂。在诊断微蚀方面，男性和女性参与者的比例没有差异(男性无微蚀25.0% (95%CI: 13.6% ~ 39.8%)，男性微蚀16.7% (95%CI: 6.7% ~ 32.7%)。平均年龄47.9±11.26岁(18 ~ 70岁)。此外，两组患者微蚀的平均年龄相等(微蚀组50.3±10.4岁，无微蚀组46.1±11.6岁)(gydF4y2BaPgydF4y2Ba-value = 0.061)。gydF4y2Ba

延长食管光度测定法gydF4y2Ba

在长时间的ph测量中，微侵蚀的参与者在远端传感器和DeMeester评分中呈现出略高的酸和延伸酸回流值，但这些结果没有统计学意义(表1)。gydF4y2Ba

表1。gydF4y2Ba伴有或不伴有微糜烂的胃食管反流病症状的参与者之间的食管热测量参数和免疫组化分析的相关性gydF4y2Ba

pHmetry参数gydF4y2Ba	Microerosions -gydF4y2Ba		Microerosions +gydF4y2Ba		PgydF4y2Ba价值gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
	均值±gydF4y2BaSDgydF4y2Ba	中位数(IIQ)gydF4y2Ba	平均值±SDgydF4y2Ba	中位数(IIQ)gydF4y2Ba
总远端胃酸反流gydF4y2BabgydF4y2Ba	14.0±12.4gydF4y2Ba	10.0 (5.0 - -20.0)gydF4y2Ba	19.4±15.4gydF4y2Ba	18.0 (6.0 - -29.0)gydF4y2Ba	0.149gydF4y2Ba
Nº延伸的远端酸反流gydF4y2Ba	1.3±2.5gydF4y2Ba	0 (0 - 2.0)gydF4y2Ba	1.5±2.0gydF4y2Ba	1.0 (0 - 2.0)gydF4y2Ba	0.452gydF4y2Ba
总时间分数远端酸回流gydF4y2BacgydF4y2Ba	2.0±3.0gydF4y2Ba	1.0 (0 - 2.0)gydF4y2Ba	3.0±3.0gydF4y2Ba	2.0 (0 - 4.0)gydF4y2Ba	0.215gydF4y2Ba
体位远端酸反流分数时间gydF4y2Ba	3.0±3.0gydF4y2Ba	1.0 (0 - 3.0)gydF4y2Ba	3.0±3.0gydF4y2Ba	3.0 (1.0 - -4.0)gydF4y2Ba	0.355gydF4y2Ba
仰卧远端酸反流分数时间gydF4y2Ba	1.0±3.0gydF4y2Ba	0 (0 - 1.0)gydF4y2Ba	3.0±5.0gydF4y2Ba	0 (0 - 5.0)gydF4y2Ba	0.598gydF4y2Ba
DeMeester得分gydF4y2Ba	10.3±11.2gydF4y2Ba	8.1 (2.8 - -11.7)gydF4y2Ba	12.5±12.1gydF4y2Ba	7.7 (2.6 - -20.5)gydF4y2Ba	0.505gydF4y2Ba
免疫组织化学分析gydF4y2Ba
白细胞介素- 6gydF4y2Ba	意思是(SD)gydF4y2Ba	中位数(IIQ)gydF4y2Ba	意思是(SD)gydF4y2Ba	中位数(IIQ)gydF4y2Ba	PgydF4y2Ba价值gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
Nº。总细胞gydF4y2BadgydF4y2Ba	0.10±0.50gydF4y2Ba	0 (0 - 0)gydF4y2Ba	1.40±3.70gydF4y2Ba	0 (0 - 0)gydF4y2Ba	0.095gydF4y2Ba
总面积(µm²)gydF4y2Ba	0.22±0.04gydF4y2Ba	0.22 (0.18 - -0.26)gydF4y2Ba	0.23±0.04gydF4y2Ba	0.22 (0.21 - -0.26)gydF4y2Ba	0.259gydF4y2Ba
Nº。细胞/区域(µm²)gydF4y2BaegydF4y2Ba	0.67±2.58gydF4y2Ba	0 (0 - 0)gydF4y2Ba	6.57±17.80gydF4y2Ba	0(0 - 0)。gydF4y2Ba	0.095gydF4y2Ba
Interleukin-8gydF4y2Ba	意思是(SD)gydF4y2Ba	中位数(IIQ)gydF4y2Ba	意思是(SD)gydF4y2Ba	中位数(IIQ)gydF4y2Ba	PgydF4y2Ba价值gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
Nº。总细胞gydF4y2BafgydF4y2Ba	0 (1.00)gydF4y2Ba	0 (0 - 0)gydF4y2Ba	0 (1.00)gydF4y2Ba	0 (0 - 0)gydF4y2Ba	0351年gydF4y2Ba
总面积(µm²)gydF4y2Ba	0.22 (0.03)gydF4y2Ba	0.22 (0.21 - -0.26)gydF4y2Ba	0.22 (0.03)gydF4y2Ba	0.22 (0.21 - -0.26)gydF4y2Ba	0946年gydF4y2Ba
Nº。细胞/区域(µm²)gydF4y2BaggydF4y2Ba	0.54 (2.55)gydF4y2Ba	0 (0 - 0)gydF4y2Ba	1.26 (3.70)gydF4y2Ba	0 (0 - 0)gydF4y2Ba	0344年gydF4y2Ba

^{一个gydF4y2Ba}：gydF4y2BaPgydF4y2Ba-基于曼-惠特尼检验的值。Alpha = 0.05;gydF4y2Ba^b:gydF4y2Ba1 - β = 0.680);gydF4y2Ba^cgydF4y2Ba: 1 - β = 0.890;gydF4y2Ba^d:gydF4y2Ba1 - β = 0.780;gydF4y2Ba^{艾凡:gydF4y2Ba}1 -β = 0.760;gydF4y2Ba^f:gydF4y2Ba1 -β = 0.564;gydF4y2Ba^{旅客:gydF4y2Ba}1 -β = 0.578。gydF4y2Ba

对于延长pH值的诊断，52/62(83.9%)的参与者在不考虑DeMeester评分的情况下表示pH值正常。根据评分，两名参与者被重新分类为50/62(80.6%)。第一例病理患者中出现微糜烂的比例为58.3% (95%CI: 31.2% ~ 82.0%)，第二例病理患者中出现微糜烂的比例为50.0% (95%CI: 25.9% ~ 74.1%)(表2)。gydF4y2Ba

表2。gydF4y2Ba有胃食管反流病症状、有或无微糜烂的参与者之间的pHmetry和组织学诊断的关联gydF4y2Ba

	Microerosions -gydF4y2Ba				Microerosions +gydF4y2Ba
参数gydF4y2Ba	NgydF4y2Ba	％gydF4y2Ba	95%可信区间gydF4y2Ba		NgydF4y2Ba	％gydF4y2Ba	95%可信区间gydF4y2Ba
			劣质gydF4y2Ba	优越的gydF4y2Ba			劣质gydF4y2Ba	优越的gydF4y2Ba	PgydF4y2Ba价值gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
没有DeMeestergydF4y2BabgydF4y2Ba
远端病理pH值gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	41.7%gydF4y2Ba	18.0%gydF4y2Ba	68.8%gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	58.3gydF4y2Ba	31.2%gydF4y2Ba	82.0%gydF4y2Ba	0.400gydF4y2Ba
远端正常pH值gydF4y2Ba	30.gydF4y2Ba	60.0%gydF4y2Ba	46.2%gydF4y2Ba	72.7%gydF4y2Ba	20.gydF4y2Ba	40.0gydF4y2Ba	27.3%gydF4y2Ba	53.8%gydF4y2Ba
与DeMeestergydF4y2BacgydF4y2Ba
远端病理pH值gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	50.0%gydF4y2Ba	25.9%gydF4y2Ba	74.1%gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	50.0gydF4y2Ba	25.9%gydF4y2Ba	74.1%gydF4y2Ba	0.410gydF4y2Ba
远端正常pH值gydF4y2Ba	28gydF4y2Ba	58.3%gydF4y2Ba	44.2%gydF4y2Ba	71.5%gydF4y2Ba	20.gydF4y2Ba	41.7gydF4y2Ba	28.5%gydF4y2Ba	55.8%gydF4y2Ba
基底层增生gydF4y2Ba
0gydF4y2Ba	26gydF4y2Ba	65.0%gydF4y2Ba	49.6%gydF4y2Ba	78.3%gydF4y2Ba	22gydF4y2Ba	73.3gydF4y2Ba	55.9%gydF4y2Ba	86.5%gydF4y2Ba	0.316gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba	14gydF4y2Ba	35.0%gydF4y2Ba	21.7%gydF4y2Ba	50.4%gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba	26.7gydF4y2Ba	13.5%gydF4y2Ba	44.1%gydF4y2Ba
乳头状延伸gydF4y2Ba
0gydF4y2Ba	32gydF4y2Ba	80.0%gydF4y2Ba	65.8%gydF4y2Ba	90.1%gydF4y2Ba	22gydF4y2Ba	73.3gydF4y2Ba	55.9%gydF4y2Ba	86.5%gydF4y2Ba	0.354gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba	20.0%gydF4y2Ba	9.9%gydF4y2Ba	34.2%gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba	26.7gydF4y2Ba	13.5%gydF4y2Ba	44.1%gydF4y2Ba
上皮内中性粒细胞gydF4y2Ba
0gydF4y2Ba	38gydF4y2Ba	95.0%gydF4y2Ba	84.9%gydF4y2Ba	98.9%gydF4y2Ba	26gydF4y2Ba	86.7gydF4y2Ba	71.3%gydF4y2Ba	95.3%gydF4y2Ba	0.146gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	2.5%gydF4y2Ba	0.3%gydF4y2Ba	11.1%gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	3．3gydF4y2Ba	0.4%gydF4y2Ba	14.5%gydF4y2Ba
2gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	2.5%gydF4y2Ba	0.3%gydF4y2Ba	11.1%gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	10．0gydF4y2Ba	2.9%gydF4y2Ba	24.3%gydF4y2Ba
上皮内嗜酸性粒细胞gydF4y2Ba
0gydF4y2Ba	37gydF4y2Ba	92.5%gydF4y2Ba	81.3%gydF4y2Ba	97.8%gydF4y2Ba	23gydF4y2Ba	76.7gydF4y2Ba	59.6%gydF4y2Ba	88.9%gydF4y2Ba	0.162gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	5.0%gydF4y2Ba	1.1%gydF4y2Ba	15.1%gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	13.3gydF4y2Ba	4.7%gydF4y2Ba	28.7%gydF4y2Ba
2gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	2.5%gydF4y2Ba	0.3%gydF4y2Ba	11.1%gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	10．0gydF4y2Ba	2.9%gydF4y2Ba	24.3%gydF4y2Ba
上皮内淋巴细胞gydF4y2Ba
0gydF4y2Ba	29gydF4y2Ba	72.5%gydF4y2Ba	57.5%gydF4y2Ba	84.4%gydF4y2Ba	24gydF4y2Ba	80.0gydF4y2Ba	63.3%gydF4y2Ba	91.2%gydF4y2Ba	0.750gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba	20.0%gydF4y2Ba	9.9%gydF4y2Ba	34.2%gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	16.7gydF4y2Ba	6.7%gydF4y2Ba	32.7%gydF4y2Ba
2gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	7.5%gydF4y2Ba	2.2%gydF4y2Ba	18.7%gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	3．3gydF4y2Ba	0.4%gydF4y2Ba	14.5%gydF4y2Ba
扩张的细胞间隙gydF4y2BadgydF4y2Ba
0gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	5.0%gydF4y2Ba	1.1%gydF4y2Ba	15.1%gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	6.7gydF4y2Ba	1.4%gydF4y2Ba	19.7%gydF4y2Ba	0.658gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba	28gydF4y2Ba	70.0%gydF4y2Ba	54.8%gydF4y2Ba	82.4%gydF4y2Ba	18gydF4y2Ba	60.0gydF4y2Ba	42.2%gydF4y2Ba	76.0%gydF4y2Ba
2gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba	25.0%gydF4y2Ba	13.6%gydF4y2Ba	39.8%gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba	33.3gydF4y2Ba	18.6%gydF4y2Ba	51.1%gydF4y2Ba

^{一个gydF4y2Ba}：gydF4y2BaPgydF4y2Ba-值基于卡方检验或或费雪精确检验;gydF4y2Ba^bgydF4y2Ba:不考虑DeMeester评分作为病理ph测量的参数之一，1 - β = 0.691;gydF4y2Ba^cgydF4y2Ba:将DeMeester评分作为病理ph测量的参数之一，1 - β = 0.702;gydF4y2Ba^dgydF4y2Ba: 1 - β = 0.396。gydF4y2Ba

其他诊断发生率较低，组间分布相似，包括无反流6/70(8.5%)和有症状的远端生理性酸反流2/70(2.8%)。gydF4y2Ba

对考虑DeMeester评分和不考虑DeMeester评分的阳性微蚀诊断参数对病理pH监测的预测作用进行了评价。在不考虑DeMeester评分作为病理ph测量参数的情况下，其准确性、敏感性和特异性分别为0.597 (95%CI: 0.464 ~ 0.719)、0.583 (95%CI: 0.277 ~ 0.848)和0.600 (95%CI: 0.452 ~ 0.736)。另一方面，考虑DeMeester评分，DeMeester评分的准确性、敏感性和特异性分别为0.565 (95%CI: 0.433 ~ 0.690)、0.500 (95%CI: 0.230 ~ 0.770)和0.583 (95%CI: 0.432 ~ 0.724)(表3)。gydF4y2Ba

表3。gydF4y2Ba在胃食管反流病有或无微侵蚀症状的参与者中，考虑DeMeester评分的阳性微侵蚀诊断参数在预测病理pH监测中的作用。gydF4y2Ba

	没有DeMeestergydF4y2Ba			与DeMeestergydF4y2Ba
	估计gydF4y2Ba	95%可信区间gydF4y2Ba		估计gydF4y2Ba	95%可信区间gydF4y2Ba
		劣质gydF4y2Ba	优越的gydF4y2Ba		劣质gydF4y2Ba	优越的gydF4y2Ba
灵敏度gydF4y2Ba	0.583gydF4y2Ba	0.277gydF4y2Ba	0.848gydF4y2Ba	0.500gydF4y2Ba	0.230gydF4y2Ba	0.770gydF4y2Ba
特异性gydF4y2Ba	0.600gydF4y2Ba	0.452gydF4y2Ba	0.736gydF4y2Ba	0.583gydF4y2Ba	0.432gydF4y2Ba	0.724gydF4y2Ba
假阴性率gydF4y2Ba	0.417gydF4y2Ba	0.152gydF4y2Ba	0.723gydF4y2Ba	0.500gydF4y2Ba	0.230gydF4y2Ba	0.770gydF4y2Ba
假阳性率gydF4y2Ba	0.400gydF4y2Ba	0.264gydF4y2Ba	0.548gydF4y2Ba	0.417gydF4y2Ba	0.276gydF4y2Ba	0.568gydF4y2Ba
预测阳性值gydF4y2Ba	0.259gydF4y2Ba	0.111gydF4y2Ba	0.463gydF4y2Ba	0.259gydF4y2Ba	0.111gydF4y2Ba	0.463gydF4y2Ba
预测负值gydF4y2Ba	0.857gydF4y2Ba	0.697gydF4y2Ba	0.952gydF4y2Ba	0.800gydF4y2Ba	0.631gydF4y2Ba	0.916gydF4y2Ba
精度gydF4y2Ba	0.597gydF4y2Ba	0.464gydF4y2Ba	0.719gydF4y2Ba	0.565gydF4y2Ba	0.433gydF4y2Ba	0.690gydF4y2Ba
似然比阳性检验gydF4y2Ba	1.458gydF4y2Ba	0.811gydF4y2Ba	2.621gydF4y2Ba	1.200gydF4y2Ba	0.644gydF4y2Ba	2.234gydF4y2Ba
似然比阴性检验gydF4y2Ba	0.694gydF4y2Ba	0.343gydF4y2Ba	1.408gydF4y2Ba	0.857gydF4y2Ba	0.482gydF4y2Ba	1.524gydF4y2Ba

组织病理学gydF4y2Ba

有微蚀的患者组织学评分为2.6±1.9，无微蚀的患者组织学评分为2.3±1.9 (gydF4y2BaPgydF4y2Ba-value = 0.532)。细胞间隙扩张两组间无差异(gydF4y2BaPgydF4y2Ba-value = 0.658)。正常或远端病理的pHmetry和组织学参数根据微侵蚀的诊断没有差异(表2和4)。gydF4y2Ba

表4。gydF4y2Ba组织学评分按正常或远端病理测量分层gydF4y2Ba

参数gydF4y2Ba	Microerosions -gydF4y2Ba			Microerosions +gydF4y2Ba			PgydF4y2Ba价值gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
	中位数gydF4y2Ba	P25gydF4y2Ba	我gydF4y2Ba	中位数gydF4y2Ba	P25gydF4y2Ba	我gydF4y2Ba
没有DeMeestergydF4y2BabgydF4y2Ba
远端正常pH值gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	0.947gydF4y2Ba
远端病理pH值gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	0.388gydF4y2Ba
与DeMeestergydF4y2BacgydF4y2Ba
远端正常pH值gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	0.388gydF4y2Ba
远端病理pH值gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	0.998gydF4y2Ba

^{一个gydF4y2Ba}：gydF4y2BaPgydF4y2Ba-基于Mann-Whitney检验的值;gydF4y2Ba^bgydF4y2Ba:未将DeMeester评分作为病理phometry的参数之一;gydF4y2Ba^cgydF4y2Ba:考虑DeMeester评分作为病理phometry的参数之一。gydF4y2Ba

免疫组织化学gydF4y2Ba

在我们的研究中，由于缺乏足够的组织来进行分析，56/70(80%)的参与者[48,2% (95%CI: 35.50% ~ 61.10%)有微糜烂，51.79% (95%CI: 38.9% ~ 64.5%)无微糜烂]的食管黏膜免疫组化方法可以定量细胞。关于用抗il6抗体免疫标记的细胞的量化，只有8/56(14.2%)参与者至少有一个标记细胞。gydF4y2Ba

微蚀组为1.40±3.70个细胞，未微蚀组为0.10±0.50个细胞(p值= 0.095)。总面积(μm)和细胞个数/面积(μm)gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)组间无差异(表1)。gydF4y2Ba

使用抗il8抗体免疫标记的细胞，证实6/56(10.7%)的参与者至少有一个标记细胞。但是，其他评估参数在两组之间均无统计学差异(表1)。gydF4y2Ba

图4显示了微糜烂参与者中IL-6和IL-8的免疫标记细胞。gydF4y2Ba

图4。gydF4y2Ba食管上皮的炎症反应。A和b正常上皮细胞。图示罕见淋巴细胞(短箭头);C和D.上皮和固有层。图示罕见的嗜酸性粒细胞(长箭头);上皮棘皮增生和基底层增生。乳头的拉伸和充血以及细胞间隙的扩大。用苏木精和伊红进行细胞鉴定。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

胃反流症状是使用UGE最常见的指征，主要在西方国家;此外，使用UGE我们可以筛选非糜糜性食管(GERD- ne)、糜糜性食管(GERD- e)和巴雷特食管。目前认为，从GERD-NE进展到GERD-E是不常见的(~30%)[29]。此外，为了评估胃食管反流的病理生理学，显然需要研究从有症状的患者中识别早期因素。在此背景下，我们招募了具有典型胃食管反流症状的参与者，探讨了在高清晰度消化内镜结合NBI、食管pHmetry检查中微糜蚀的存在，以及在食管远端活检进行组织学和免疫组化分析。gydF4y2Ba

在台湾一项具有典型GERD症状的研究中，比较了食管远端GERD- ne和食管远端GERD- ne内镜下微小改变的参与者之间的pHmetric参数，但两组之间没有差异。然而，内镜下食管远端发生微小变化的患者与pHmetry中症状的正相关指数较低;内镜下的微小改变对GERD的病理生理演变影响不大。因此，有微小内镜改变的患者出现症状可能与胃酸反流[30]无关。此外，另一项研究招募了有症状的胃食管反流患者，根据内镜检查结果将患者分层，并进行了pHmetry检查:(i)轻度至中度食管炎(LAC分级A级和B级);(ii)严重或复杂的食管炎(LAC分级为C、D、Barrett’s食管);(iii)检查正常的无症状对照。同样，GERD-NE患者与轻度至中度食管炎患者在phetry上无显著差异。另一方面，GERD-NE患者与无症状对照[31]之间的体温测量参数有显著差异。在我们的数据中，在微糜烂组和无微糜烂组之间，pHmetry参数以及远端传感器正常ph测量和病理ph测量的诊断频率均无统计学差异。 Also, we evaluated the DeMeester score under two aspects: (i) considering it as one of the pathological pH parameters and (ii) not considering it as a pathological pH parameter [32].

我们研究中观察到的参数与Tseng[33]所做的参数进行对比分析，参考使用高清晰度消化内镜结合NBI预测GERD诊断(病理pH)的敏感性、特异性和准确性，在不考虑DeMeester评分的情况下，我们的研究对GERD诊断的敏感性略高。然而，由于该方法的灵敏度增加，有更大的可能性来识别那些实际上没有GERD的患者(特异性较低)。gydF4y2Ba

由于文献显示症状、内镜检查结果和组织学检查结果不一致，因此不建议对GERD进行常规黏膜组织学检查[34]。当观察到食管粘膜的微小变化时，内窥镜医生无法预测组织学结果。但我们的研究在一定程度上代表了利用现有技术资源(高清消化内窥镜结合NBI)对内镜改变的研究的补充，同时也研究了炎症因素在建立微糜蚀相关性方面的参与，这是GERD演变的早期发现。在本研究中，活检是重要的，以获得组织底物进行形态学和免疫组化评价，试图确定其病因和在GERD进化中的意义。gydF4y2Ba

从理论上讲，结合NBI的高清消化内镜可以对最初食管检查正常，随后糜烂鉴定(LAC分级a级)[35]的胃食管逆流患者进行重新分类。微侵蚀的鉴定，使我们想到对这些患者进行重新分类，分析为LAC a级，因为这种分类已经广为人知和神圣。gydF4y2Ba

本文描述了一种利用高容量活检镊子[23]在嗜酸性粒细胞增多症患者中获得具有上皮下层代表性的食管组织样本的方法。在我们的研究中，获得了较深层的食管上皮，包括固有层。在文献中，没有对有胃食管反流症状和使用大容量内镜镊子进行微小内镜改变的患者进行评估，以便从上皮固有层获得组织以评估炎症介质。gydF4y2Ba

此前，一项研究通过UGE和阻抗- ph监测，对有GERD症状的患者进行显微镜下食管炎的研究，将患者分为5组。所有患者均接受内镜下食管远端黏膜活检，并用组织学评分进行分层分析。GERD-E组(95%)、GERD-NE组(77%)、过敏性食管(65%)、功能性胃灼热(13%)和无症状对照组(15%)发生显微食管炎;镜检食管炎可将GERD患者与功能性胃灼热[25]患者区分开来。然而，常规GERD活检对组织学诊断的评价并不推荐[3]。gydF4y2Ba

另一项使用高清晰度消化内窥镜结合NBI的研究评估了GERD患者远端食管的组织学。有证据表明，所有证实的发现都与GERD的特征性组织学改变无关。研究显示70.4%的患者[36]存在与GERD相适应的组织学改变。gydF4y2Ba

只有在治疗过程中发生了显著变化，或者它们的存在可以防止更有侵入性或更不舒服的检查(例如，phetry或24小时阻抗- phetry)，才有意义。最小的内窥镜改变似乎不能预测哪些患者发展为腺癌的风险更高，也不能预测GERD[37]的临床或手术反应。gydF4y2Ba

il - 8mrna表达与内镜下食管炎程度或炎症细胞浸润程度相关，与患者症状无关。GERD-NE的IL-8 mRNA表达水平低于GERD-E组，但高于正常黏膜至UGE组。食管粘膜中的IL-8可能参与了包括非糜烂型[16]在内的食管炎症的发病机制。gydF4y2Ba

对胃食管反流食管黏膜细胞因子水平进行了评估，GERD食管黏膜IL-8和MCP-1(单核细胞趋化蛋白1型)均升高。IL-8水平与炎症强度和IL-1β水平相关。基底粘膜层增生和乳头伸长均与较高水平的IL-8和MCP-1相关。局部细胞因子的产生可能参与反流性食管炎的发生和发展[38,39]。gydF4y2Ba

在对GERD患者和对照组胃食管黏膜中IL-1β和IL-8表达的评估中，相对于糜烂性和非糜烂性食管炎的组织形态学参数，GERD患者的IL-1β和IL-8水平更高。同时，组织学分析显示，与对照组相比，细胞间隙扩张和基底膜增生程度逐渐增加。糜烂性和非糜烂性食管炎与IL-1β和IL-8促炎细胞因子的诱导有关，这些促炎细胞因子与食管黏膜[40]的组织形态学改变有关。gydF4y2Ba

该研究以糜烂性、非糜烂性食管炎患者和对照组为研究对象，通过生物标志物(血小板激活因子、IL-8、eotaxin 1,2,3、巨噬细胞蛋白炎症1α和MCP-1)对食管远端内镜活检进行评估。同时，与GERD-NE和对照组相比，糜烂性食管炎活检组织中所有炎症介质的表达均增加[41]。但在数据中，考虑到食管活检中免疫检测细胞总数和每个组织面积的免疫检测细胞数量，我们没有发现在伴有NBI的高清消化内镜微糜蚀患者和未发生内镜微糜蚀患者中IL-8免疫检测细胞水平的变化。gydF4y2Ba

在NERD和GERD患者的粘膜活检中研究了白细胞介素IL-6的表达。结果显示，与对照组相比，其表达增加;然而，内窥镜炎症分级[42]的强度没有观察到相关性。在我们的研究中，IL-6的免疫标记细胞总数和每个组织的免疫标记细胞数量没有统计学差异。gydF4y2Ba

一般来说，长期保存石蜡块对免疫组化染色无明显影响。文献显示，60年以前的新切块切片具有稳定的抗原性，特别是对细胞质抗原。另一方面，位于细胞膜和细胞核中的抗原在免疫染色中显示出更快的衰减，在长达10年的[43]中有足够的保存。gydF4y2Ba

选择食管活检位置水平的依据是，在靠近SCJ的地方，可能会有生理性胃食管反流引起的组织学和免疫组织化学改变。因此，选择2 cm水平的SCJ。另一方面，在近端进行的活检对GERD的组织学变化的敏感性较低。选择在微糜烂附近进行“内镜下正常”粘膜活检，是为了更好地保存组织结构，以确定组织学和免疫组化损伤。gydF4y2Ba

在一项系统综述中，使用正常内镜检查并排除常规阻抗- ph监测的患者识别胃食管反流的生物标志物，得出的结论是，考虑到该疾病的多因子病理生理学[44]，没有分离出胃食管反流的生物标志物。最后，在目前的研究中，使用的方法，不可能确定有和没有微糜烂的患者之间的结构改变。这一发现可能表明微侵蚀是一种随机意义的观察，在GERD的病理生理和进化中可能不重要。此外，微侵蚀的发生可能代表了GERD病理生理演变的一个非常早期的图像，这可能部分解释了所得结果的非统计学意义。gydF4y2Ba

的角度来看gydF4y2Ba

在随访期间应对当前参与者进行新的评估，包括内镜下微糜烂分析和新的活检。此外，使用具有放大功能的高清消化内窥镜设备可以提高识别微小内窥镜变化(包括微糜烂)的灵敏度。最后，进一步的研究可以通过带有放大功能的高清消化内窥镜装置来识别微小的内镜变化，同时通过阻抗-光度法进行反流类型分析，还可以评估与组织变化的关系，如细胞间隙的扩张和细胞连接蛋白的表达。人工智能领域在医学领域的不断进步，特别是随着计算模型的发展，通过以前存储在数据库中的图像分析工具，我们可以假设对微小内镜变化的识别，如内镜下GERD的微小变化可能被更多更好地识别。在这种新的视角下，通过深度学习分析，食管图像可以基于历史积累的一组插图算法，通过多层纹理进行评估，开辟了GERD研究的一个新领域。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

我们的研究结论如下:gydF4y2Ba

• 具有典型胃食管反流症状的NBI患者在高清晰度内镜检查中经常发现食管微侵蚀，在42.9%的研究患者中观察到。gydF4y2Ba
• 与无微糜烂的患者(对照组)相比，在NBI高清内镜检查中出现食管微糜烂的患者在延长ph测量的评估中没有出现统计学上显著的变化。gydF4y2Ba
• 在NBI高清晰度内镜检查中发现食管微糜烂患者的食管活检组织学和免疫组化评价与对照组无统计学差异。gydF4y2Ba

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