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摘要

该研究的主要目的是确定健康参与者和桥本甲状腺炎参与者之间的激素状态(TSH, T3和T4)的差异。该研究的次要目的是评估两组血浆硒营养状况及其与血清甲状腺激素水平的关系。本研究为试点研究和横断面研究。研究参与者被分为两组，健康对照组(n=13)和桥本氏甲状腺炎妇女组(n=8)。参与者的日常生活不需要任何改变。为了测定血浆硒、促甲状腺激素、四碘甲状腺原氨酸、三碘甲状腺原氨酸、肌酐和肾小球滤过率，我们采集了参与者的非空腹血液样本。2名亚临床甲状腺功能减退的女性被排除在统计数据分析之外。桥本甲状腺炎患者年龄较大，四碘甲状腺原氨酸水平较高，三碘甲状腺原氨酸/四碘甲状腺原氨酸比值较低，血浆硒水平较高，三碘甲状腺原氨酸血浆水平与对照组相似。在桥本甲状腺炎妇女组中发现三碘甲状腺原氨酸与硒、三碘甲状腺原氨酸之间存在显著关系。在两组中都存在中度硒缺乏，这影响了更多的甲状腺机能减退妇女。 Compromised peripheral deiodination in women with hypothyroidism required increased L-thyroxine dosing, which in turn increased the level of tetra iodothyronine, and decreased pituitary thyroid stimulating hormone, in order to achieve the desired level of the triiodothyronine. In order to increase plasma selenium level, recent research has suggested that selenium supplementation with selenomethionine or selenium selenite, might also slow down the process of thyroid destruction by thyroid autoantibodies in Hashimoto’s thyroiditis. In the past, the process of selenium supplementation had variable success rates. Therefore, further research is warranted.

关键字

新西兰，硒，桥本氏自身免疫性甲状腺炎，l -甲状腺素

缩写

TSH:促甲状腺激素;T3:三碘甲状腺氨酸;T4: Tetraiodothyronine;SeMet:硒代蛋氨酸;SeCys:硒代半胱氨酸

简介

世界范围内原发性甲状腺功能减退的患病率估计在1%至10.3%之间，甲状腺功能亢进的患病率估计在0.5%至2.5%之间[1］．关于新西兰社区甲状腺疾病的患病率和类型的数据有限。Hamilton研究包括了662名全科患者，估计TD在女性中的总体患病率约为4.8%，在男性中约为1.1%。因此，女性患TD的可能性是男性的4.5倍。新西兰欧洲族群的TD患病率最高，为3.5%，其次是毛利人(2.1%)、Pacifica族(1.8%)、亚洲人(1.8%)和其他族群(2.0%)。在那些TD患者中，汉密尔顿研究人群中诊断为甲状腺功能减退的占2.5%，而在一般实践中，诊断为甲状腺疾病的人中甲状腺功能减退占78.9%。这些数据与国内和国际文献具有可比性(3.1%的TD在成人中)，TD在妇女和老年人中更普遍。

通过促甲状腺激素释放激素(TRH)和促甲状腺激素(TSH)的刺激作用，甲状腺激素分泌受下丘脑-垂体-甲状腺轴ic (HPT轴)调节[2］．TSH刺激甲状腺合成四碘甲状腺原氨酸(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)。T4完全由甲状腺合成，作为生成T3的前激素，T3是组织细胞正常生长发育、能量平衡和消耗氧气所必需的。身体组织中T4到T3的转化在垂体前叶和下丘脑水平提供负反馈[3.］．

甲状腺组织中必需营养微量元素硒(Se)的浓度很高，高于肝脏或体内任何其他器官或组织[4］．硒因其抗氧化和抗炎特性，在维持代谢、免疫内分泌和细胞稳态方面发挥着至关重要的作用[5］．硒的生物作用主要通过至少30个硒蛋白的表达介导，由25个基因编码，其中21个基因编码^圣活性中心的硒半胱氨酸[6］．硒蛋白的主要作用是参与过氧化物降解、细胞氧化还原和转录调节、甲状腺激素去碘和精子发生[7，8］．在甲状腺中表达的主要硒蛋白是谷胱甘肽过氧化物酶(GPXs)、硫氧还蛋白还原酶(TRs)和去碘酶(Ds)[9，10］．甲状腺球蛋白(Tg)碘化的过程是由硒化酶甲状腺过氧化物酶(TPO)催化的，这需要甲状腺细胞产生较高的过氧化氢(H2O2)浓度[11，12］．硒化酶GPXs可防止脂质过氧化，保护细胞膜免受氧化损伤。GPX1是最丰富的硒酶之一，对硒缺乏高度敏感[13，14］．

硒酶去碘酶存在于甲状腺和所有身体组织中[15］．在细胞水平上，由于甲状腺激素通过靶细胞内去碘途径的局部激活和失活，甲状腺激素信号通路可能发生变化[16日至18日］．1型去碘酶(D1)和2型去碘酶(D2)通过将原激素T4转化为活性T3而增加甲状腺细胞活性，而3型去碘酶(D3)通过将T4转化为逆转T3而降低甲状腺细胞活性，并将T3转化为3,3 ' -二碘甲状腺原氨酸(T2)[19，20.］．这些途径控制着甲状腺激素在不同细胞组织水平上的生物利用度和生物活性，但它们的作用还远远不够了解[21］．

硒在血浆和细胞外液中起抗氧化剂的作用，其中作为氨基酸的硒半胱氨酸与硒蛋白P结合，并以硒蛋氨酸(SeMet)的形式与白蛋白结合[22，23］．肝脏分泌的硒蛋白最多，是硒代谢和稳态的主要场所。

硒蛋白P (SEPP1)和GPX3存在于人血浆中，可作为硒营养状况的生物标志物[24］．血浆中SEPP1和GPX3的测定可识别硒营养缺乏的风险。据夏和合著者[25]， SEPP1是最好的血浆生物标志物，因为它的优化需要比GPX3活性更大的硒摄入量。在缺硒的情况下，某些硒酶如谷胱甘肽过氧化物酶的合成优先于其他硒酶[26，27］．硒状态的变化可能影响免疫反应、神经退行性变、心血管疾病和癌症[28］．

新西兰人群硒的摄入量

根据2008/09年新西兰营养调查(NZANS)收集了4721名15岁及以上新西兰成年人的信息，硒的摄入量从1997年到2008/09年增加了。约三分之一的男性(31.5%)和超过一半(58.2%)的女性仍缺乏硒的摄入量[29］．男性日硒摄食量中位数为67.0 μ g，女性为47.1 μ g。老年人群中，71岁以上男性和女性(分别为52.0 μ g和39.5 μ g)和15-18岁女性(分别为38.7 μ g)硒摄入量均低于31-50岁男性和女性(分别为78.0 μ g和51.9 μ g)。在新西兰，为达到血浆或红细胞中GPXs的最大活性，推荐的硒摄入量为男性平均每天60µg，女性每天53µg [30.］．

在新西兰，硒的主要来源是面包(15%)，其次是鱼和海鲜(12%)和家禽(10%)。在增加进口高硒的澳大利亚小麦和其他进口小麦后，新西兰硒的摄入量有所改善。新西兰种植的水果、蔬菜和谷物的硒含量低于其他国家土壤中硒含量较高的植物性食物[31，32］．

该研究的主要目的是确定健康参与者和桥本甲状腺炎参与者之间的激素状态(TSH, T3和T4)的差异。本研究的次要目的是评估服用l -甲状腺素的对照组和甲减组硒的营养状况及其与血清甲状腺激素水平的关系。

患者和方法

本研究是一项初步研究、横断面研究和观察性研究。这项研究的参与者被自我分配到两组，健康参与者的对照组，和服用l -甲状腺素的桥本甲状腺炎(HT)妇女组。参与者的日常生活不需要任何改变。测定两组妇女血浆硒、TSH、T4、T3、肌酐和e-GFR(肾小球滤过率)，并与金标准比较。血浆TSH、T3和T4由奥克兰的LabTests实验室使用竞争性免疫分析技术测定。血清硒由新西兰克赖斯特彻奇的坎特伯雷卫生实验室使用电感耦合血浆动态反应细胞质谱法测定。在患有HT的女性中，抗甲状腺过氧化物酶(抗tpo)抗体的数据没有得到。

统计分析

数据用SPSS for windows(版本22.0,SPSS Inc.，芝加哥，伊利诺伊州，美国)进行分析。由于样本量小，数据分析采用非参数检验。为了确定变量之间的关系，使用了描述性统计和相关分析。血浆含量浓度结果以均数±标准差表示。p< 0.05为显著值。

结果

研究样本包括8名服用左旋甲状腺素的HT患者和12名健康的对照组患者。2名诊断为亚临床甲状腺功能减退的女性被排除在统计数据分析之外。患HT的女性年龄较大，血浆TSH水平较低，T3/T4比值较低，T4和硒水平较高(表1)。两组血浆T3水平几乎相同。两组患者肌酐和e-GFR均在最佳范围内。

表1。描述性统计(平均值±SD)

		对照组n=13		药物组n=8
		平均数±标准差	范围	平均数±标准差	范围
年龄		52.69±7.39	37 - 64	58.00±6.74	48 - 65
参考范围
TSH	0.30 - 4.00 mIU/L	2.06±0.41	1.40 - 2.90	1.55±1.02	0.63 - -3.30
T4	10.0 -20.0 pmol/L	14.61±1.44	12.00 - -17.00	15.50±1.41	14.00 - -18.00
T3	3.0 - 6.5 pmol/L	4.76±0.58	3.90 - 6.10	4.46±0.72	3.50 - 6.00
T3 / T4比率	0.30 - 0.325	0.33±0.05	0.26 - -0.44	0.29±0.06	0.23 - -0.43
硒	0.45 - 1.40 umol/L	1.28±0.15	1.00 - -1.52	1.35±0.17	1.16 - 1.69
肌酸酐	45 - 90umol /L	67.69±8.66	51.00 - 82.00	66.37±10.36	49.00 - -84.00
e-GFR	> 90 mL / min / 1.73平方米	85.69±6.55	69.00 - 90.00	84.37±9.47	64.00 - -90.00

甲状腺功能减退妇女年龄与T4 (p<0.01, Spearman’s rho = 0.926**)、T3与硒(p<0.02, Spearman’s rho = 0.778*)呈显著正相关。T3与T3/T4比值呈正相关(p<0.01, Spearman’s rho = 0.794*)。甲状腺功能减退组与对照组肌酐与e-GFR呈显著负相关(p< 0.007, Spearman 's rho = - 0.851**) (p<0.000, Spearman 's rho = -0.843**)。

对照组T3与T3/T4比值显著正相关(p< 0.008, Spearman’s rho = 0.701**)， T4与T3/T4比值显著正相关(p<0.03, Spearman’s rho = 0.600*)(表2)。

表2。甲状腺功能减退组变量之间的关系(斯皮尔曼)

	年龄	TSH	T3	T4	硒	肌酸酐	肾小球滤过率(GFR)
TSH	-.491
	.217
T3	-.066	.228
	.876	.588
T4	.926**	-.442	-.173
	措施	.273	.682
硒	.156	.381	.778＊	.147
	.713	.352	0。	.728
肌酸酐	-.476	-.120	。	-.395	-.395
	.233	.778	之中	对于brute	对于brute
肾小球滤过率(GFR)	组织	.518	.535	-.070	.546	-.851**
	1.000	.188	.172	.869	.162	.007
T3T4ratio	-.606	.422	.794＊	-.671	.398	.085	.331
	.111	.298	.019	.069	.329	.842	.423

对照组和服药的甲状腺功能减退组的变量值均分布为10个^th, 25^th, 50^th和75年^th百分位数(表3)。

表格3.变量值在两组中以百分位数分布

*重要发现 **相关性在0.01水平显著(二尾)。

*。相关性在0.05水平上显著(二尾)。

百分位数	10th	25th	50th	75th	90th
甲状腺组织服用l -甲状腺素
年龄	48.00	51.00	59.50	64.00
TSH	0.63	0.71	1．25	2.57
T3	3.5 *	4.10	4.35	4.72
T4	14.00 *	14.25	15.00	16.75 *
T3 / T4比率	0.23	0.24	0.28 *	0.31 *
硒	1.16 *	1.23	1.29	1.46
对照组
年龄	40.60	46.50	54.00	58.50	62.80
TSH	1.44	1.70	2.10	2.22	2.74
T3	4.02	4.20	4.90	5.10	5.74
T4	12.40	14.00	14.00	16.00 *	16.60
T3 / T4比率	0.26	0.28	0.34 *	0.35 *	0.41
硒	1.04	1.14	1.29	1.38	1.51

讨论

本研究的样本规模相对较小(n꞊23)，参与者为欧洲女性，对照组平均年龄为53.50±7.76岁，长期HT患者组平均年龄为56.33±7.16岁(表1)。数据分析中排除了2名亚临床甲状腺功能减退的女性。血浆T3、T4水平在最佳范围内，血浆TSH水平分别为10mIU/L、4.7mIU/L。因此，亚临床甲状腺功能减退症的特征是血浆T3和T4水平正常，TSH升高[33，34］．专家一致认为亚临床甲状腺功能减退症是一种早期的轻度甲状腺功能衰竭[35，36］．与亚临床甲状腺功能减退相关的激素模式是一种代偿状态，在这种状态下，高血浆TSH用于维持正常的甲状腺激素水平。亚临床甲状腺功能减退症和终生甲状腺功能减退症的标准药物是激素替代疗法，即每日单剂量的l -甲状腺素[37］．根据美国甲状腺协会(ATA)， l -甲状腺素治疗的目标是在临床和生物化学上恢复患者的甲状腺功能正常状态。通常左旋甲状腺素的剂量为每天1.6 ~ 1.8 μ g/kg，而老年患者根据年龄、体重和心脏状况的不同，每天需要的剂量较小，为1 μ g/kg甚至更少。

研究结果显示，两组患者血浆TSH、T4、T3水平及T3/T4比值存在差异。HT患者的平均血浆TSH水平略低，分别为1.55±1.02和2.06±0.41，尽管ATA建议TSH水平为正常范围的下半部分(0.4 -4.5 mIU/L)，原发性甲状腺功能减退患者的TSH水平约为2.5 mIU/L [38］．两名研究参与者的TSH水平更接近正常范围的低端，分别为0.63 mlU/L和0.81 mlU/L(小于0.1mIU/L)，这是由于L-甲状腺素过度治疗所致。研究证明，TSH长期维持在最佳参考范围以下可能与心房颤动、骨质疏松和骨折有关[39-41］．另一方面，TSH水平维持在正常范围以上可能导致代谢功能障碍的发展[42］．l -甲状腺素对甲状腺功能减退症的初始治疗需要每6 - 8周监测TSH水平，并调整l -甲状腺素的剂量[43］．TSH稳定后，需要每半年或每年进行一次测试[44］．

两组血浆T3平均水平基本相同，分别为4.76±0.58和4.46±0.72，而甲状腺功能减退组血浆T4水平显著高于对照组(分别为15.50±1.41和14.61±1.44)。甲状腺功能减退组T4升高，血浆TSH略有下降(1.55±1.02)，T3/T4比值分别为0.29±0.06和0.33±0.05，提示为达到正常T3水平，应给予患者较高剂量的l -甲状腺素[45］．为了支持这些发现，Mortoglou和Candiloros(2004)的研究证明了类似的情况，甲状腺功能减退患者被给予较高剂量的l -甲状腺素，以维持血浆平均T3水平[46］．

在患有HT的女性中，血浆硒与T3呈显著正相关(p< 0.05, Spearman 's rho为0.778)。在这种关系中，两个变量都有上升的趋势，这意味着如果血浆硒水平升高，T3的产量也会增加。缺硒会抑制硒酶，I型和II型去碘酶将T4转化为T3。在去碘过程中，以SeCys形式存在的硒起着主导作用，这突出了1型和2型去碘酶活性对血浆硒水平的依赖性[47］．然而，在本研究中，HT女性血浆硒基线水平(1.35±0.17)高于对照组(1.28±0.15)，也高于Thomson及其合著者推荐的基线硒水平[48］．根据汤姆森的说法等．血浆硒含量为0.82 - 0.90 μ gmol/L，足以使去碘酶发挥最佳功能。然而,Karunasingheet al。［49]的研究表明，由于硒蛋白基因的一些变异，人体对硒的基本需求量可能会随着基因型的不同而不同，这表明一个人有效的膳食硒摄入量可能与另一个人不同。在没有这些信息的情况下，建议血浆硒水平应在1.27 - 1.90 mol/Lµ。

血浆硒水平是基于SEPP1的测定，SEPP1是硒状态最可靠的生物标志物，它的完全表达需要明显更高的硒剂量[50］．SEPP1和硒酶脱碘酶在硒供给层次中排名较高，不会像GPx那样受到边际缺硒的影响[51］．硒酶活性在血硒水平高于1.27 μ mol/L时达到最大，或根据Rayman最近的研究[52]，血浆硒水平在1.6 ~ 1.9 μ mol/L被认为是甲状腺和整体健康的最佳水平。然而，关于最佳血浆硒水平，Rayman(2012)和Karunasinghe及其合著者(2012)的两项研究达成了一致。甲状腺功能减退组血浆硒水平略高于对照组，平均血浆硒水平接近最佳范围的低端(分别为1.28±0.15和1.35±0.17)，这可能与患者的饮食不同有关。

桥本氏甲状腺炎属于自身免疫性甲状腺疾病的一种，以家族为中心[53］．它显示有组织的淋巴细胞浸润，导致甲状腺细胞凋亡，并随着年龄增长导致甲状腺纤维化[54］．这引起了研究中甲状腺功能减退妇女的注意，她们比对照组妇女年龄大，TSH、T3和T3/T4比值(由于T4高)，硒水平低于10% (<10^th)。这一发现表明，为了维持足够的T3水平，应给予较高剂量的l -甲状腺素(T4)作为替代治疗(表3)^th1.16 mol/Lµmol/L低于推荐值，与外周去碘过程减少、T4增加、T3/T4比降低有关。硒的补充，无论是亚硒酸硒还是赛米特硒，都可能有效地减缓自身免疫性甲状腺炎(AIT)的进展，这反映在血清自身抗体的减少上，或多或少有效果[55-59］．

关于肌酐和GFR之间的关系(这是纯生理的)，基于血清肌酐的GFR评估通常用于肾功能和/或肌酐排泄的评估[60］．然而，血清肌酐和GFR基因与染色体2之间存在联系，这意味着该区域含有影响血清肌酐和GFR表型变异的基因[61］．

结论

这项研究的样本量相对较小，但提供了重要的发现。在桥本氏甲状腺炎妇女中，发现T3和硒、年龄和T4之间存在显著关系。在两组中都存在中度硒缺乏，这影响了更多的甲状腺机能减退妇女。甲状腺功能减退患者的外周去碘不足需要增加l -甲状腺素的剂量，这反过来又增加了T4的水平，降低了垂体TSH，以达到预期的T3水平。为了提高血浆中硒的水平，最近的研究表明，硒蛋氨酸(SeMet)或亚硒酸硒可能通过减少自身免疫性炎症来减缓桥本甲状腺炎患者甲状腺自身抗体对甲状腺的破坏过程。在新西兰和世界范围内，补充硒的过程有不同的成功率。因此，有必要进行进一步的研究。

专家小组不建议对一般人群的亚临床甲状腺功能减退进行TSH筛查，尽管ATA建议从35岁开始对所有成年人进行筛查，包括育龄妇女，此后每5年进行一次筛查，以推迟显性甲状腺功能减退的发展及其发病率。

致谢

我非常感谢跨专业健康研究学院对我的经济支持，以及我的同事在招募参与者方面的帮助。所有参与研究的参与者都阅读了参与者信息表并给予了书面同意。根据《赫尔辛基宣言》，奥克兰科技大学伦理委员会(AUTEC)第13/17号批准了这项研究方案。

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