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摘要

目的:本研究探讨了伊立替康载球经动脉化疗栓塞(TACE)对右、左侧结直肠源性腺癌(RSCC, LSCRC)肝转移患者的肿瘤学结果。

材料和方法:21例不可切除的单叶或双叶结直肠肝转移(CRLM)，仅肝或肝显性转移扩散，小于25%的肝实质受累率和二线全身化疗后进展的患者(pts)行大叶伊立替康TACE治疗。根据干预相关的副作用，分别评估耐受性、安全性和肿瘤学结果，局部肿瘤控制(LTC)、无进展生存(PFS)和总生存(mOS)。

结果:16例左侧结肠和5例右侧结肠原发，平均肿瘤体积负荷为5.27±6.26%，中位数为2.89%(范围0.23 - 24.1%)，总共接受了49次TACE治疗，平均每位患者接受2.33次干预。干预当天出现治疗相关腹痛的比例为4.08%，可根据需要使用止痛药加以控制。20/21(95.2%)、19/21(90.4%)和16/21(76.2%)患者分别在1个月、3个月和6个月时实现肝脏LTC (CR、PR或SD)。LSCRC的PFS为5.5个月，RSCC为3.75个月。LSCRC第一次TACE术后最长时间为33个月，RSCC为17个月。

结论:伊立替康载球TACE治疗CRLM是一种安全且耐受性良好的方法。在mOS方面，特别是在左侧起源的肿瘤中，有希望的结果值得在更大的前瞻性试验中进一步研究。

关键字

结直肠癌肝转移，肝动脉输注，经动脉化疗栓塞，右侧结直肠癌，左侧结直肠癌

介绍

在结直肠癌(CRC)肝转移患者中，改善预后的关键目标包括早期发现、识别复发高风险患者和治疗反应预后指标[1]。量身定制的多学科方法，结合全身和局部治疗，可以最大限度地提高疗效，减少肝内复发，最大限度地减少毒性。新药物(伊立替康和奥沙利铂)和靶向治疗(贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗)的出现为个性化治疗患者提供了机会。由于改进的全身治疗，中位总生存期(mOS)已经从90年代中期的约12个月(mo)上升到2010年的24个月。尽管经动脉化疗栓塞(TACE)被认为无法治愈，但在术前和术后缩小、转化为可切除性以及改善肝切除术后复发率方面，TACE是一种有价值的手术辅助手段。最近少转移性疾病的概念和局部区域治疗工具箱的实施导致了对CRLM bbb治疗方案的彻底反思。少转移性疾病和侵袭性较小的肿瘤生物学患者可能需要手术和单纯CTX以外的治疗潜力。在CRLM的血管内治疗中，给药尤其是伊立替康起着欺骗作用。一个已经成为预测CRLM治疗结果的重要因素的领域是原发肿瘤的位置[5]。右侧结肠癌(RSCC)和左侧结直肠癌(LSCRC)在生物学、基因组模式、分子谱、转移途径和最终的免疫原性[6]方面存在差异。 Resulting from this difference, certain therapies already proved efficacy predominantly in one subgroup, according to this selective internal radiotherapy (SIRT) performed better in RSCC and conversely Cetuximab, an anti-EGFR monoclonal antibody better in LSCRC [6-8]. For the development of effective therapy regimes and avoidance of ineffective but onerous treatments, it is essential to evaluate RSCC and LSCRC tumours as separate primaries, and design the therapy regime considering the differences between these tumours [9].

本文提出的主要是右侧和左侧CRC的CRLM TACE研究是我们所知的第一个关于这个问题的分析。

材料与方法

研究设计

本文的回顾性分析旨在评估伊立替康- tace(负载球形颗粒经动脉化疗栓塞)治疗左侧结肠和右侧结肠肝转移的安全性和有效性。获得了机构审查委员会的批准，所有患者都提供了知情同意。该研究是按照欧盟法规、赫尔辛基宣言和IHC良好临床实践协调三方指南(GCP)进行的。

患者入选标准

年龄在bb0 ~ 18岁的组织学证实的单叶或双叶不可切除的结直肠肝转移患者，在二线全身化疗后出现进展，被认为符合研究条件。患者需要有肝脏或肝脏显性转移性扩散，小于25%的肝实质被肿瘤累及，进一步的ecog状态为0-1(东部肿瘤合作组)。同时转移和异时转移的患者，以及肿瘤位置分别来自结肠、升结肠和横结肠(RSCC)和降结肠、西格马和直肠(LSCRC)的患者。

排除标准

排除肿瘤侵犯门静脉或胆管主、门静脉血栓形成、血清胆红素水平高于2 mg/dl、转氨酶值大于正常上限(ULN)的3倍、奥沙利铂治疗后静脉闭塞、肾功能不全、造影剂过敏和伊立替康禁忌症的患者。

治疗方案和影像学研究

血管内治疗与全身化疗交替进行。后者在开始血管内治疗前至少中断一周。血管内治疗通常为节段性或大叶性。每隔4周重复治疗，直到目标区域完全缓解，但最多可达4次。在双叶疾病中，从疾病累及程度较大的肺叶开始治疗。

分析预处理MRI图像，以评估转移的数量，大小，位置并计算体积肿瘤负荷。在局部麻醉下，TACE在专用血管套房使用锥形束CT (CBCT)进行。由于CRC肝转移主要是中度或低血管化，并且通常在标准血管造影中隐匿，因此使用专用的3期注射方案来实现注射后至少25-30秒的毛细血管增强以及目标病变的供血血管增强在亚选择性位置使用的注射方案如下:首先以1cc /秒的流速注射15cc造影剂，然后休息10秒，然后以3cc /秒的速度注射10cc造影剂，然后以3cc /秒的速度注射10cc生理盐水。第一次注射后20秒开始呼吸。

标准介入期用药包括可的松和单次抗生素预防(500mg环丙沙星静脉注射)。在怀疑感染的情况下，继续通过静脉注射抗生素治疗2天，再口服5天。治疗相关的恶心和疼痛用昂丹司琼4mg/天和布洛芬400 mg，每天3次。此外，患者可根据需要使用吡曲仑(15mg静脉灌注)。

在每次治疗中，一个小瓶球形栓塞剂HepaSpheres^®(Merit)，根据制造商的说明预先装载75mg伊立替康，从预定的治疗位置给药。每瓶预载球与10cc对比剂和10cc水清轻轻混合，直到达到均匀的悬浮液。后一种混合物通过微导管非常缓慢地应用，直到达到沉淀。

导管拔除后，通过手动压迫实现股骨通道闭合。术后第一天控制血液值，术后第二天患者进行对比增强MRI扫描，以评估并发症和治疗的早期结果。

研究端点

该研究的主要目的是调查治疗后头两天的治疗耐受性，头四周的治疗安全性。通过肝脏多参数磁共振成像每隔2个月评估局部肿瘤控制情况。肿瘤预后根据中位总生存期(mOS)和无进展生存期(PFS)进行评估。不良事件(AE)被定义为除通常的栓塞后综合征(PES;暂时性流感样症状，恶心和上腹压感(通常在干预后一天消退)，包括疼痛、呕吐、实验室值异常。严重不良事件(SAE)包括住院、需要医疗或手术干预的事件、危及生命的不良经历直至死亡。声发射强度按照美国国立卫生研究院(NIH-CTC)标准v4.0 (www.ctep.cancer.gov）.根据RECIST 1.1[11]标准，局部肿瘤控制定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定。根据肝脏多参数MRI评估治疗效果，包括在1、2和6个月的tace治疗个体疗程(包括1至4次tace治疗，每次间隔4周)后的指定时间点，在指定终点后的指定时间点进行多平面ce T1w、横向T2w fs和横向DWI扫描。每3个月进行一次胸腹和腹腔CT扫描，以评估肝外疾病的分期。如果肝脏肿瘤在已经完成(TACE治疗4个周期)的治疗部位复发，患者将被重新定向到全身治疗。在研究过程中，同样的程序应用于新发肝转移。次要终点是总生存期和肝脏特异性疾病进展。

统计分析

描述性统计用于总结患者的基线特征。AE和SAE的发生率分别与debii处理次数有关。局部肿瘤控制率，定义为完全缓解、部分缓解和疾病稳定，与研究患者数量有关。Kaplan-Meier分析用于估计肝脏特异性无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。采用统计分析软件(SAS) 9.2版(SAS Institute Inc.， Cary, North Carolina)进行统计分析。

结果

病人和程序

2013年1月至2015年10月共21例患者(男11例，女10例)，平均年龄62.5±13.2岁;中位68岁;年龄在35-85岁之间)的结直肠肝转移患者被纳入研究。随访期于2017年4月结束。16例为左侧原发(LSCRC)，其中5例为ras突变(N-和K-RAS各2例，K-RAS各3例)。5例为右侧原发(RSCC)，其中1例为k - ras突变。21例患者原发癌均为腺癌，中度分化13例，低分化8例。所有21名患者在第一次伊立替康- tace治疗前均接受了一线和二线全身治疗。同步转移7例，异时转移14例。18名PTS仅有肝转移，3名PTS有肝脏为主的疾病，并有额外的、小的、不危及生命的肺转移。 Mean volumetric tumour burden in the liver was 5.27 ± 6.26%, median 2.89% (range 0.23 – 24.1%). The mean interval between detection of the liver metastases and first TACE were 10.7 months. In total 49 TACE were performed, equivalent to 2.33 TACE per patient in average. During the course of the study 6 patients (28.6%) were redirected to systemic chemotherapy, 4 due to intrahepatic recurrence, respectively 2 due to de novo liver metastases.

耐受性和安全性

治疗相关的副作用超出了通常的栓塞后综合征是罕见的。在49例tace手术中，有2例(4.08%)需要在同一天使用吡曲坦治疗腹痛，但均为同一患者。介入后腹部不适和恶心分别用布洛芬和昂丹司琼治疗。由于本文提出的治疗方法如最初预期的那样具有更好的耐受性，因此在研究过程中，常规的疼痛和止吐药物变成了根据需要的药物。所有患者均未发生SAEs(图1)。

图1所示。a - b。介入前MRI用于治疗计划。C-D: CBCT及MRI和CBCT影像融合指导治疗。MRI和CBCT图像叠加(D)，以确保目标病变的完全覆盖。E-F:另一个靶点的介入前ceT1w图像和治疗后48的介入后随访图像证明转移的有效断流。

肿瘤预后和生存分析

20/21(95.2%)、19/21(90.4%)和16/21(76.2%)患者分别在1个月、3个月和6个月时实现了肝脏局部肿瘤控制(完全缓解、部分缓解或疾病稳定)。2/3合并肺转移的患者对肝定向治疗有肺反应，肺转移灶缩小均小于25%。LSCRC的PFS为5.5个月，RSCC为3.75个月。LSCRC的mOS为第一次TACE后33个月，RSCC为17个月(图2)。ras -突变状态对mOS和PFS没有影响。

图2。在一线和二线全身化疗失败后，接受序贯伊立替康- tace治疗的21例肝脏或肝脏显性结直肠癌转移患者的总生存率。

讨论

伊立替康- tace显示出良好的耐受性和安全性。在研究过程中，所需的止痛药比最初设想的要少。未见SAE报告，仅偶有轻微AE。治疗反应的预后指标为原发性RSCC的位置，分别为lscc，进一步的肝脏肿瘤负荷以及血管内治疗前给药的治疗药物负荷。我们的数据表明，与右侧起源的CRLM患者相比，左侧起源的CRLM患者从伊立替康- tace治疗中获益明显更多。有利结果的预测因素如下:肝脏转移性负担低，CA 19-9平均水平低，伊立替康和卡培他滨系统负荷低(表1)。

表1:5例最佳生存期患者与5例最差生存期患者的特征比较揭示了进一步的预后参数。

	最好的5	最差的5
金属氧化物半导体	35.4莫	9.5莫
平均肿瘤负荷	3％	11%
平均ca19 -9水平	< 10 kU/l	> 10ku /l
平均全身伊立替康负荷	< 950mg /m2	1285毫克/米2
卡培他滨平均负荷	< 30.000毫克	168.000毫克

结直肠癌是世界上第三大最常见的癌症，每年有100万新病例。它是西方国家癌症死亡的第二大原因。高达60%的结直肠癌患者在病程中发生转移，此时生存率显著下降。由于肝脏与门静脉循环的解剖联系，肝脏是最常见的crc转移部位。如果不进行治疗，肝转移(CRLM)患者的中位生存期通常为6-7个月，不超过12个月。在存在CRLM的情况下，肝切除术被认为是长期生存的最佳机会(5年生存率高达40%)，但只有10%至25%的患者可以切除并获得治愈。在转移性结直肠癌中，肝脏的优势和肝脏的肿瘤负荷是生存[1]的预测因子。局部肿瘤控制使mOS延长。生活质量的维持一方面需要局部症状的控制，然后是化疗假期，患者喜欢利用这一点。控制少转移性疾病，延长生命，提高生活质量。 In this period patients are not compromised in their social every day life and many of them return to professional everyday.

局部消融治疗(LAT)，如射频(RFA)，微波(MWA)和冷冻消融(Cryo)越来越多地用于治疗不可切除的CRLM bb0。随机EORT-CLOCC试验的结果支持LAT和化疗(CTX)联合治疗，而不是单独CTX。这项随机ii期试验对119例不可切除的CRLM患者进行了中位9.7年的随访，8年后联合组的mOS为35.9%，而ctx组仅为8.9%。最近的esmo指南随后得出结论，尝试使用lat工具箱中最好的仪器根除所有可见的转移性病变，并结合CTX是改善预后的决定性关键目标之一[1,3]。热消融的一个公认的限制是目标的大小，例如RFA限制在大于3.5cm的病变中。全身和局部给药都有可能缩小最初不可切除的CRLM。全身新辅助化疗能够减少22.5%的患者(荟萃分析包括1886名患者)，同时经动脉化疗栓塞伊立替康负载药物洗脱珠(DEBIRI-TACE)减少了10名患者的40%[16,17]。

结直肠癌肝转移的TACE技术与肝细胞癌(HCC)的TACE技术不同，同义的HCC-TACE技术并不一一适用于CRLM的TACE。在肝细胞癌中，给药，特别是伊立替康的给药起着决定性的作用，同时在肝细胞癌中，栓塞是非常重要的。伊立替康是一种前药，通过水解代谢成apr。肝细胞[18]的活性代谢物SN-38强1000倍。SN-38再次通过渗透进入目标肿瘤细胞。伊立替康的药代动力学，分别与DEBIRI-TACE相关的SN-38是可量化的。

TACE在CRLM中的表现通常归因于继发性肝脏恶性肿瘤的病理生理特性。一旦肝转移瘤生长超过2mm，其血液供应来自肝动脉，而正常肝细胞主要来自门静脉循环[1,4,19]。这是肝脏血管内治疗的基本原理。血管内伊立替康治疗肝脏的一个特殊特点是它需要正常肝细胞的激活。激活是由羧化酯酶1和2 (CES-1和-2)完成的，它们将前药伊立替康转化为活性形式7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)[17,20-22]。因此，与TACE治疗其他癌症不同，在CRLM中不推荐亚选择性栓塞治疗，原因有二。首先，伊立替康需要通过水解被正常肝实质激活。第二个原因是希望治疗所有转移性疾病，包括放射学上的隐匿性病变，特别是在中度或低血管化肝转移[23]中。根据这些见解，在我们的研究中，TACE的技术终点是实质。

局部治疗的一个主要限制是肿瘤负荷的进展。Huppert及其同事已经在2013年证明，在挽救性环境下，CRLM患者的有限生存获益归因于晚期肝内肿瘤负荷bbb。由于FOLFOX / FOLFIRI治疗失败后，再诱导治疗的有效率显著降低(4 - 15%)^圣和2^nd一线治疗TACE可能较早实施，而不是补救性治疗bbb。然而，需要进一步的研究来评估在治疗CRLM期间血管内局部给药的最佳时机。我们的研究结果支持这样的假设，即一些患者亚组，如LSCRC肝转移的患者，可以从早期血管内治疗中获益。放射栓塞Y⁹⁰未能证明左侧起源的CRLM患者的生存获益，SIRT应考虑作为右侧起源的肝转移的肝定向治疗选择，同时对于这些患者，SIRT证明了4个月的生存获益。

一些研究已经证明了DEBIRI-TACE的安全性、耐受性和肿瘤反应。Fiorentini和同事在一项前瞻性随机研究中发现，与FOLFIRI相比，DEBIRI的PFS和mOS获益显著(PFS分别为7个月vs 4个月，22个月vs 15个月)。此外，与FOLFIRI组相比，debiri组在1、3和8个月时的生活质量明显更好(p = 0.038, p = 0.025和p = 0.025)。Aliberti等人对82例至少两次化疗失败的患者进行了大叶性或节段性DEBIRI的疗效评估。OS为25个月，进展时间(TTP)为8个月。此外，90%患者的生活质量普遍改善，持续32周。Martin和同事证明，在联合治疗组(DEBIRI + FOLFOX+贝伐单抗)中，与FOLFOX+贝伐单抗单独治疗相比，6个月的总缓解率(ORR) (p = 0.05)和肝脏PFS (p = 0.05)[17]有显著改善。Iezzi和同事评估了20例肝脏显性疾病(约80%的转移性负担局限于肝脏)和肝转移难治性化疗(两种或两种以上)患者联合治疗(DEBIRI +卡培他滨)的安全性、耐受性和有效性。PFS为4个月，OS为7.3个月。

尽管在肿瘤学方面取得了令人鼓舞的成果，但我们的研究仍有局限性。这项单中心研究评估的队列很小，进一步的限制是研究的回顾性设计。

毫无疑问，在仅肝转移或肝为主转移的结直肠癌中，应优先考虑和优化肝脏的治疗，以提高疗效和耐受性。今天的问题不是应该进行全身或局部给药，而是两者的结合，以最大限度地提高肝脏的治疗效果，同时通过量身定制的多学科方法最小化治疗毒性-例如，在LSCRC中，系统FOLFOX与肝脏定向伊立替康的联合，基本上与西妥昔单抗联合。未来的观点包括个性化的方法，重点关注肿瘤微环境的预后和预测因素，原发灶的位置和免疫评分。

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