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摘要

急性髓系白血病是影响成人的原发性急性白血病，直到最近，可用的治疗方案都非常有限。我们现在看到了急性髓系白血病靶向治疗的发展和再开发，随后疾病控制和总生存率的改善。分子靶点疗法的发展允许不适合化疗的患者接受治疗。在这篇综述中，我们讨论了FLT3和IDH的分子突变以及分子靶点CD33，它们在急性髓系白血病的发展中起着关键作用。我们参考了关键的临床试验，以进一步讨论针对这些分子突变的已批准的急性髓系白血病治疗方法。然后我们讨论正在进行的研究，以开发新的药物和新的治疗组合来克服耐药性机制，并进一步改善患者的预后。

关键字

急性髓系白血病，CD33, FLT3, IDH1, IDH2，分子突变，靶向治疗

简介

急性髓系白血病(AML)是一种由驱动分子突变和染色体异常[1]引起的侵袭性恶性肿瘤。尽管在了解白血病发生的生物学和机制方面做出了广泛的努力，但自20世纪70年代以来，自阿糖胞苷和蒽环类强化诱导化疗(通常被称为“7+3”)引入以来，治疗的支柱没有改变。生存期的进展很大程度上是由改进的风险分层和用异体干细胞移植治疗符合条件的高危患者所推动的[2,3]。风险分层考虑了预后的细胞遗传学(核型)和分子分类;通常定义为良好、中等或较差风险[2]。

急性髓性白血病主要是一种老年患者的疾病，诊断时的中位年龄为68[4]。许多患者不适合接受强化诱导化疗、巩固化疗和可能的维持治疗或异基因干细胞移植。一些患者会有合并症(如充血性心力衰竭)，这使得基于蒽环类药物的治疗相对禁忌。虽然低强度的选择，如低甲基化剂和低剂量阿糖胞苷可能提供一些好处，但许多AML患者仍有大量的需求未得到满足。

2017年至2019年期间，美国食品和药物管理局(FDA)批准了8种治疗AML的新药物。许多这些药物利用独特的分子靶点，为历史上治疗情况有限的患者提供治疗选择。我们对这些药物、它们的生物学原理及其在AML中的应用进行了综述。此外，患者病例也被纳入研究，以证明这些新药物的疗效以及它们改变AML患者治疗机会和预后的潜力。

fms样酪氨酸激酶3

分子突变

FMS-like酪氨酸激酶3 (FLT3)是III类受体酪氨酸激酶，原癌基因，在造血中很重要，因为它存在于造血干细胞上，帮助调节细胞增殖和凋亡[5]。FLT3有2种常见突变，即内部串联复制(ITD)和酪氨酸激酶结构域(TKD)点突变。这些是AML中最常见的基因突变，有35%的患者出现itd, 10%的患者出现tkd。内部串联复制(FLT3- itd)通常在外显子14内，偶尔也涉及外显子15。该区域通常编码受体的近膜域(JM)，见图1[6]。ITD突变促进非配体自磷酸化和本构激活，允许AML细胞增殖并存活[7]。从历史上看，该突变的存在与总生存期(OS)降低有关，中位生存期为6-12个月[8,9]。酪氨酸激酶结构域点突变，最常发生在密码子D835或密码子I836的缺失，导致功能的增加，允许配体独立的受体自磷酸化[10]。有证据表明，这种突变的存在比FLT3-ITD略有利，特别是在突变负担较高的[11]时。这些突变最初是在20世纪90年代中期发现的，随着时间的推移，关于这些预后标记物的更多信息变得可用。 Due to prevalence of these mutations, there has been much research over the past 20 years looking into therapies directed at these mutations.

图1所示。FLT3突变

flt3突变AML的治疗策略

flt3突变AML的初始治疗策略从1)评估患者及其表现状态、2)患者年龄和3)细胞遗传学和分子研究开始。flt3突变AML患者根据其整体细胞遗传学和分子突变进行风险分层。大多数flt3突变AML患者分为中危或低危预后分级[3]。由于这些风险，人们一直强调FLT3靶向治疗的研究。针对FLT3突变的靶向药物(小分子抑制剂)近年来已获批准，近年来已被纳入诱导、巩固和维持化疗方案[12-14]。

2017年FDA批准了米朵斯托林(Rydapt®)，在此之前，癌症和白血病B组(CALGB)研究合作的批准试验结果显示，在flt3突变AML患者中，与标准护理化疗相比，在诱导化疗中加入米朵斯托林的总生存期(OS)和无事件生存期(EFS)有统计学显著增加[12-14]。米朵斯妥林组的4年总操作系统为51.4%，安慰剂组为44.7% (p = 0.009)。AML患者被分为强化治疗和非强化治疗候选两类。历史上，60岁以下或更年轻的患者被认为是高剂量化疗的诱导(强化治疗)候选者。符合条件的患者在治疗周期的第8天至第21天，每12小时口服一次米多司妥林(50 mg)诱导化疗。如果在第21天仍有残留疾病，可给予米奥多斯妥林额外的诱导化疗周期。如果获得完全缓解(CR)，则给予咪度妥林强化化疗2-3次[15]。最终的治疗目标是让患者接受被认为是治愈的异体干细胞移植。

虽然异体干细胞移植后获得CR或治愈是目标，但在一些患者中，许多患者会复发或对诱导化疗难治，表明对治疗有耐药性。2018年，ADMIRAL试验结果显示每日一次的口服单剂小分子抑制剂gilteritinib (Xospata®)比挽救性化疗有更高的缓解发生率，gilteritinib (Xospata®)被批准用于复发/难治性flt3突变AML[16,17]。请参阅案例1了解一个真实的病人示例。由于被认为不适合诱导化疗的患者的相关死亡率，采用替代策略来安全治疗这一患者人群。治疗标准是将非强化低甲基化药物阿扎胞苷或地西他滨与索拉非尼联合使用，因为这种组合耐受性好，有效率高，包括完全应答者比例低[18]。

FLT3抑制剂耐药的发展是一项治疗挑战，为FLT3抑制剂与常规和研究性治疗[19]结合研究提供了理论基础。目前正在进行的一项临床试验比较诱导和巩固化疗(NCT03836209)与米朵斯托林和吉特替尼[20]。FLT3抑制剂quizartinib联合vyxeos诱导化疗的另一项临床试验也在进行中，尽管这两种药物单独治疗复发/难治性AML均未获批准[21,22]。此外，crenolanib正在同样的环境下进行研究，尽管其在临床试验中没有获得批准，目前正处于AML治疗的维持期研究[23,24]。

异柠檬酸脱氢酶(IDH)

分子突变

AML中异柠檬酸脱氢酶(IDH)的突变阻碍了克雷布斯循环中异柠檬酸向-酮葡萄糖酸(a-KG)的转化。相反，IDH突变会产生2-羟基戊二酸(2-HG)，这是一种“肿瘤代谢物”，会干扰细胞调节机制，最终阻止细胞分化并促进白血病肿瘤的发生[25-27]。IDH以三种不同的iso形式存在，IDH1、IDH2和IDH3。在多种癌症中已经发现了IDH1和IDH2的突变;胶质瘤，胆管癌，软骨肉瘤，AML等[28]。大约15-20%的AML病例中发现IDH1和IDH2突变，在老年患者和[29]中危核型患者中更常见。由于数据相互矛盾，它们的预后影响尚不清楚。IDH2亚型突变如IDH2 R140Q和IDH2 R172与更好的预后相关，但与FLT3突变同时发生似乎使这种好处无效[30-32]。IDH突变的存在是相互排斥的，它们经常伴随NPM1和FLT3突变。它们还被发现与TET2突变相互排斥[29,33]。 IDH mutations are heterogeneous, different sub-types have prognostic implications and some such as IDH2 R172 have a poor response to conventional AML directed chemotherapy [30]. Hence there is a role for specific treatment which targets IDH mutations in AML. The Food and Drug administration (FDA) has approved two agents, Ivosidenib (Tibvosoâ) and Enasidenib (Idhifaâ) for treatment of adults with IDH1 and IDH2 mutated AML [34,35].

IDH突变AML的治疗策略

2017年7月，IDH1抑制剂Ivosidenib (TIBVOSOâ)被FDA批准用于治疗伴有IDH1突变的复发/难治性AML成人患者。在一项I/II期研究中，179名IDH1突变的复发/难治性AML患者每日口服Ivosidenib治疗，报告了42%的总有效率(ORR)，包括30%的完全缓解(CR)。中位缓解持续时间大于8个月。超过三分之一的患者获得了输血独立性，这是一个有意义的生活质量结果[35]。请参阅案例2了解一个真实的病人示例。2019年5月，Ivosidenib获得FDA批准，用于治疗75岁或以上成人中新诊断的伴有IDH1突变的AML，或因共病而无法接受强化化疗的成人。批准是基于一项对34例IDH1突变AML患者(中位年龄76岁)的I期研究，该研究发现中位OS为13个月，中位随访为2年。不能接受强化化疗的新诊断AML患者的预期生存期约为6个月。单药Ivosidenib达到了30%的CR，此外，21例输血依赖患者中有9例变成了不依赖输血的[36]。Ivosidenib带有分化综合征的黑盒警告。分化证是一种胸片[37]表现为呼吸困难、发热、体重增加、高血压、肾功能衰竭、肺浸润的临床证候。 Other toxicities associated with Ivosidenib treatment are diarrhea, febrile neutropenia, nausea, fatigue and prolonged QTc interval. Other inhibitors of IDH1 mutated proteins aimed at inhibiting 2-HG levels and tumor proliferation are under investigation in early phase trials, either as monotherapies or in combination with hypomethylating agents and traditional chemotherapy.

Enasidenib (IDHIFA®)是一种IDH2抑制剂，是FDA 2017年8月批准的治疗IDH2突变、复发/难治性AML的口服药物。研究显示，Enasidenib可将“肿瘤代谢物”2-HG的水平降低90%以上，并可诱导AML细胞[38]分化。一项对214例每日服用Enasidenib 100mg的患者的研究发现，19%的患者实现了CR，中位OS为9个月[39]。与治疗相关的毒性反应为胆红素升高、恶心、腹泻，14%的患者出现≥3级毒性反应。分化综合征发生在14%的患者中，有一半经历3级或更高分化综合征的患者使用类固醇、羟基脲和利尿剂[39]治疗。Ivosidenib和Enasidenib有耐药记录，机制尚不清楚，但NRAS和MAPK通路的改变与[39]有关。IDH抑制剂与低甲基化剂和常规化疗的联合应用正在临床试验中研究，以解决耐药性问题。

Venetoclax (Venclexta®)是一种间接IDH抑制剂，是b细胞淋巴瘤2 (BCL-2)受体的口服高选择性抑制剂。BCL-2是一种抗凋亡基因，与突变的IDH一起作用，促进白血病细胞存活[40]。一项单药Venetoclax治疗复发/难治性IDH突变AML的临床试验发现，合并CR和完全缓解，不完全计数恢复(Cri)率为33%，表明Venetoclax对IDH突变AML[41]有希望。

CD33的

细胞表面标记

CD33是骨髓系恶性细胞[42]表达的跨膜受体。受体的细胞外部分包含免疫球蛋白结构域IgV和IgC2，而细胞内部分包含免疫受体酪氨酸基抑制基序。CD33受到任何带有唾液酸残基的糖蛋白或糖脂的刺激，结合后产生的级联作用抑制细胞吞噬[43]。在正常成熟的造血细胞上没有发现CD33，使其成为AML治疗[42]的理想靶点。

CD33阳性AML的治疗策略

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®)是首个AML单克隆抗体，也是仅有的因相同适应症两次获得FDA批准的药物之一，第一次是在2000年，第二次是在2017年。它最初被批准用于60岁或60岁以上CD33+复发AML[44]的患者。

基于三个II期研究，Gemtuzumab ozogamicin被加速批准，这些II期研究证明30%的成人患者存在CR或CRi, III期研究需要完成以显示优于当前治疗。最终，西南肿瘤集团(SWOG)的III期S0106试验发现，与单独化疗相比，吉妥珠单抗和奥佐gamicin联合化疗没有益处，实际上证明了与治疗相关的死亡有相当大的增加[45]。治疗相关死亡的最常见原因是感染、急性呼吸窘迫综合征和出血。该数据与另外两项阴性III期研究相结合，导致吉妥珠单抗ozogamicin在2010年自愿退出市场[46]。FDA于2017年9月1日再次批准gemtuzumab ozogamicin用于新诊断和复发/难治性cd33阳性AML，减少剂量可提高安全性和有效性[47]。导致重新批准的关键试验是法国的多中心研究，ALFA-0701，吉姆妥单抗和化疗的3年无事件生存率的终点为39.8%，而单独化疗的为13.6% (p<0.001)[48]。在再次批准的时候，AML的5年OS为27.4%，虽然从1975年7+3成为标准治疗时的6.3%大幅上升，但仍有很大的改进空间。

吉妥珠单抗ozogamicin是一种静脉注射的人源化抗cd33单克隆抗体，与一种强效抗生素calicamicin的衍生物相连，在结合后可迅速内化。在AML中，白细胞不成熟，在AML细胞表面留下许多CD33受体。多项研究表明，CD-33阳性细胞与[49]结合后能迅速内化抗体(图2)。连接抗体和calicamin的肽被设计成只在爆炸的酸性环境中释放，最终与DNA结合，导致双链断裂和细胞死亡[50]。

图2。抗体药物偶联物(ADC)的结构和作用机理

(A): CD-33单克隆抗体;(B) calicheamicin;(C)将calicamicin与CD-33抗体结合的功能连接子。ADC作用机制:(1)将ADC绑定到CD-33上;(2)抗原- adc复合体内化;(3)抗体溶酶体降解释放出calicamicin;(4)药物导致DNA双链面包，最终导致死亡。尚未获得转载许可

值得注意的是，吉妥珠单抗ozogamicin可引起显著的肝毒性，包括可能致命的静脉闭塞性疾病(VOD)。在ALFA-0701中，在异基因干细胞移植[48]之前或之后接受吉妥珠单抗阿佐gamicin的患者中有5%发生了VOD。Gemtuzumab ozogamicin不被认为是一种强化治疗，这使得它适合于老年或体弱患者的单药治疗。它还可以与强化化疗联合使用，用于有利或中等风险疾病的患者[例如，核心结合因子或正常细胞遗传学]。考虑到潜在的致命肝损伤，对于已经接受或计划接受[3]干细胞移植的患者，药物上有一个黑盒子警告。

研究正在进行中，以确定吉妥珠单抗和奥佐gamicin在不同患者人群和AML亚型中的作用。急性早幼粒细胞白血病(APL)占AML的10-12%，但CD33的表面表达较高。在复发的APL[51]中，单药吉妥珠单抗阿佐gamicin显示了持久的缓解率。

AML靶向分子突变的未来研究方向

需要进一步的研究来确定AML定向治疗的新靶点。东部肿瘤合作小组(ECOG)分析了398例AML患者的体细胞突变，发现97.3%的患者在检测的18个[31]基因中至少有一个可识别的突变。所有这些突变都参与了AML的发展，并通过下游效应、自适应反馈和串扰进行交流，强调了AML的复杂性及其对靶向治疗[52]产生耐药性的能力。针对现有靶标和新靶标的新型治疗药物的数量正在呈指数级增长。在clinicaltrials.gov上搜索可以得到2000多个结果，甚至仅限于1期和2期研究。将搜索限制在积极招募成年AML患者的研究中，仍有令人印象深刻的419项研究，见表1。对200例新生AML患者进行的肿瘤基因组图谱网络全外显子组和全基因组测序显示，AML的特征是编码基因很少突变，平均每个患者13个，其中5个复发突变，这比实体瘤少得多。这些包括FLT3 ITD, IDH1, IDH2以及NPM1, DNMT3A和TP53。我们已经讨论了FLT3 ITD、IDH1和idh2途径和治疗干预措施。其他目标也正在被发现。

表1。AML研究积极招募，clinicaltrials.gov

条款	搜索结果*	整个数据库* *
同义词
AML	419年研究	2847年研究
急性髓系白血病	362年研究	2377年研究
急性骨髓性白血病	53岁的研究	452年研究
急性粒细胞白血病	1研究	18个研究
成髓细胞的急性白血病	1研究	202年研究
急性Nonlymphocytic白血病	1研究	7研究
急性髓系白血病	1研究	3研究
急性粒细胞性白血病	--	1研究
急性monoblastic白血病	--	179年研究
急性单核细胞的白血病	--	182年研究
急性非淋巴细胞白血病	--	2研究

针对细胞凋亡

BCL2抑制剂

避免细胞凋亡是癌症的一个标志，并被假设为导致化疗耐药。b细胞白血病/淋巴瘤-2 (BCL-2)是一种抗凋亡蛋白，通过调节线粒体凋亡途径促进白血病母细胞存活。敏化物BCL-2同源性3 (BH3)蛋白是这些抗凋亡蛋白的拮抗剂，因此通过线粒体外膜通透性[53]促进细胞凋亡。Venetoclax是一种高度选择性的口服BCL2小分子抑制剂。在一项针对高风险复发/难治性AML或不适合强化化疗的患者的2期研究中，每日剂量为800mg的Venetoclax进行了研究。总体回复率为19%;另有19%的患者抗白血病活性未达到国际工作组反应标准(部分骨髓反应和不完全血液学恢复)。idh1和IDH2突变患者[53]的有效率较高。

在一项1b期、非随机、开放标签剂量递增研究中，65岁或以上、未接受治疗且不符合强化化疗条件的患者被纳入研究。患者被要求具有0-2的东部合作组表现状态和中等或低风险的细胞遗传学。总体而言，61%的患者达到CR或Cri[54]。另一项大型、多中心、1b期升级和扩展研究评估了venetoclax与低甲基化剂(HMA)的联合使用。患者年龄65岁或以上，治疗naïve AML，不适合进行强化化疗。中位年龄为74岁，49%的患者存在不良的细胞遗传学风险。研究的中位时间为8.9个月，67%的患者达到CR或CRi，在venetoclax 400mg和HMA队列中CR/CRi比率为73%。中位DOR为11.3个月，中位OS为17.5个月[55]。在I/II期研究中，Venetoclax联合非强化化疗阿糖胞苷对继发性AML的CR/CRi率为35%，而对继发性AML的CR/CRi率为71%新创AML[56]。

在一项双盲安慰剂对照三期研究(NCT03069352)中，211例患者被随机分为韦托克拉或安慰剂加低剂量阿糖胞苷组。中位随访时间为17.5个月，中位OS为8.4个月，Venetoclax+阿糖胞苷组和安慰剂+阿糖胞苷组分别为4.1个月(HR 0.70;95%可信区间0.50 - -0.99;P= 0.04)，代表死亡风险降低30%。Venetoclax+阿糖胞苷组的CR/CRi和CR/CRh(部分血液恢复的CR)率均为48%，安慰剂+阿糖胞苷[57]组的CR/CRi和CR/CRh分别为13%和15%。在一项III期随机双盲多中心试验(VIALE-A)中，将azacatidine和venetoclax联合治疗treatment-naïve例不适合强化治疗的AML患者的疗效与azacatidine加安慰剂进行比较。在431名参与VIALE-A试验的国际患者中，与单独使用阿扎胞苷相比，阿扎胞苷和venetoclax联合使用可改善OS (14.7 vs 9.6个月)，CR/CRi (66% vs 28%)。此外，该组合与反应发生更快(CR/CRi的中位数时间仅为1.3个月)和更持久(持续1.5年)有关，并增加输血独立性发生率(58% vs 34%)[58]。

(clinical试验.gov标识符:NCT 03471260)最近的一项研究报道了19例IDH1突变患者(中位年龄68)，17例AML患者:9例复发/难治性AML (R/R;中位1个既往治疗线)，5个治疗naïve AML, 3个伴有继发性AML的HMA-failure骨髓增生异常综合征(MDS)。在可评估的患者中(n=18)，复合完全缓解(CRc: CR+CR_我+ CR_h)总有效率为78%(初治:100%，R/R: 75%)，(中位时间到最佳反应:2个月)[59]。

髓细胞白血病抑制剂

MCL-1和BCL-2一样，可以阻断BAX和BAK等促凋亡蛋白。MCL - 1抑制剂与venetoclax在AML细胞系和原发性患者样本[60]中可协同诱导凋亡。MCL-1抑制剂已经在早期试验中进行了测试。然而，由于对心脏毒性的担忧，试验被搁置。

针对p 53

肿瘤抑制蛋白p53，由TP53基因在人类体内，在预防肿瘤发生方面起着至关重要的作用。在超过50%的人类癌症中发现肿瘤抑制基因肿瘤蛋白53 (TP53)的突变[61]。突变导致蛋白质展开，阻止该转录因子对细胞应激作出反应，从而导致细胞周期停滞和凋亡，从而导致癌细胞不受控制的增殖[62]。AML中TP53突变的发生率是可变的。据报道，约10%的新生AML、30%的化疗后AML和70%的复杂核型AML老年患者中存在该基因。TP53突变携带预后最差的AML，对化疗和异体干细胞移植具有很强的耐药性[63]。APR-246是一种新的tp53激活药物，正在1b/II期临床试验中与azacitidine联合治疗AML，据报道其CR率为60%，总有效率大于70%[64,65]。目前正在研究APR-246与venetoclax和azacitidine合用，以及TP53突变AML异体干细胞移植后与azacitidine合用[66,67]。在ggm - apr 2期试验中，eprenetapopt (APR-246)联合azacytidine治疗tp53突变MDS和AML患者获得了较高的客观反应率(ORRs)和CR率。发生20% - 30%原始细胞的AML患者ORR和CR率分别为78%和33%[68]。

小鼠双分钟2(Mdm2)抑制剂

Mdm 2，也被称为E3泛素蛋白连接酶，是p53肿瘤抑制因子的负调控因子。Mdm 2与p53结合并诱导其蛋白酶体降解。在保留野生型TP53等位基因的AML中，Mdm 2经常过表达。几种Mdm2靶向药物正在进行临床试验。MDM2抑制剂AMG 232联合或不联合曲美替尼治疗复发/难治性AML的1b期研究。30例可评估患者中，1例达到CR, 4例形态学无白血病状态，1例部分缓解。13人中有4人(31%)TP53-野生型患者0 / 3 (0%)TP53-突变患者是应答者[69]。Idasanutlin是一种MDM2的小分子抑制剂，目前正在与阿糖胞苷联合治疗复发/难治性AML的随机III期试验中进行评估。的主要终点是OSTP53wt人口。(clinicaltrials.gov标识符:NCT 02545283)。

微环境目标代理

AML细胞在其表面表达受体，引起与骨髓微环境的相互作用。这些相互作用与化疗耐药和疾病复发有关，靶向AML中的肿瘤-微环境相互作用是合理的。这一领域的药物包括缺氧诱导剂和CXCR4的抑制剂以及粘附分子如VLA-4和e -选择素。e -选择素是一种参与白细胞沿血管内皮细胞迁移的细胞粘附分子，在白血病细胞上高度表达，特别是在晚期白血病细胞上[70]。Uproleselan (GMI-1271)是一种e -选择素拮抗剂，在动物模型中增强化疗反应，改善化疗毒性。在I/II期试验中，Uproleselan联合米托蒽醌、依托波苷和阿糖胞苷(MEC)强化化疗治疗复发/难治性患者，CR/CRi率为41%，30天和90天死亡率分别为2%和9%[71]。在老年高危AML treatment-naïve人群中，用Uproleselan联合标准诱导治疗;68% (73%新创， 64% sAML)达到CR/CRi。30天和90天的死亡率分别为8%和12%[72]。正在进行一项III期随机试验，比较Uproleselan与MEC的复发/难治性患者与MEC单独进行(ClinicalTrials.gov标识:NCT03616470)，另一项II-III期试验评价Uproleselan与诱导与仅在诱导过程中。

Hedgehog途径抑制

正常脊椎动物胚胎的发生受hedgehog基因通路(Hh)和跨膜蛋白Patched (PTCH)和Smoothened (SMO)的控制。Hedgehog途径控制成体组织的正常生长和分化[73]。hedgehog通路中的异常信号通路影响白血病干细胞的增殖，该通路的上调与AML中的化疗耐药有关[74]。Glasdegib是一种口服药物，通过与smoothened相互作用抑制Hh途径。在一项随机的II期研究中，小剂量阿糖胞苷20mg皮下注射，每日两次，连续10天，glasdegib 100mg每日或不使用，glasdegib组显示有统计学显著改善CR率(15%)与2.3%)和OS(8.3个月与4.3个月)。

Glasdegib于2018年底获FDA批准与低剂量阿糖胞苷联合应用于不适合的AML患者[75]。两项涉及Glasdegib的独立研究正在进行中:一项是与azaciditine联合治疗以前未治疗的AML成人患者，这些患者不适合进行强化诱导化疗，另一项是与标准的强化诱导化疗联合。(clinicaltrials.gov标识符:NCT 03416179)

双特异性抗体

双特异性抗体已成功用于B细胞急性淋巴细胞白血病。它们有两个不同的可变区域:一个与t细胞亚单位CD3结合，另一个与肿瘤表面抗原结合，在细胞之间提供接触，产生t细胞对抗肿瘤细胞的反应。在AML中使用双特异性抗体的相关担忧包括对高肿瘤负荷状态的疗效有限，对髓外疾病患者的疗效存疑，以及危及生命的细胞因子释放综合征(CRS)的风险。AMG330是一种抗CD3和CD33的双特异性抗体，显示出AML细胞的细胞毒性，并与PD-1/PD-L1轴的封锁协同作用，从而逆转t细胞诱导的免疫逃逸机制[76]。目前，I期临床试验正在进行中(clinicaltrials.gov标识:NCT 02520427)。

AMV564是一种新型的双价、双特异性CD33/CD3 t细胞接合物，它结合靶向AML细胞上的CD33和t细胞上的CD3，导致t细胞导向的CD33+白血病细胞的裂解。AMV564的清除率较低，其半衰期比单价、双特异性t细胞参与物更长。目前在复发/难治性AML中处于1期临床试验。(ClinicalTrials.gov标识符:NCT03144245)。Flotetuzumab是一种双亲和重靶向抗体(DART)，由2个独立多肽组成，将一个抗体的重链变量域与另一个抗体的轻链变量域融合，连接CD3和CD123。白细胞介素-3受体α链CD123已被报道在恶性AML细胞中过表达。flotetuzumab的主要作用机制可能是它能够重定向T淋巴细胞杀死cd123表达的细胞。目前至少有两项复发/难治性AML的一期研究正在进行中。(clinicaltrials.gov标识NCT04158739, NCT02152956)。一项使用弗洛妥珠单抗治疗复发/难治性AML的早期研究显示了令人鼓舞的反应，包括TP53状态改变的患者[77]。

靶向CD33的一个潜在的关注领域已经阐明。CD33 RNA的选择性剪接导致细胞表面表达更短的亚型，缺乏V-set但保留了C2-set的ig样结构域。单核苷酸多态性(SNP)， rs12459419 (C > T;Ala14Val)，在北美、南美和欧洲AML人群中存在约50%，导致CD33外显子2的跳过，从而导致CD33 V结构域的缺失[78]。几种基于CD33抗体的疗法，包括吉妥珠单抗和奥佐gamicin，结合并识别CD33的V结构域。JNJ-67571244是一种人双特异性抗体，能够结合CD33和CD3的C2结构域，诱导t细胞募集和肿瘤细胞毒性。目前正处于1期临床试验，用于治疗复发/难治性AML和高风险MDS患者(#NCT039153)。

检查抑制

Ipilimumab:Ipilimumab，一种CTLA 4抗体，已经在同种异体干细胞移植后复发的AML患者中进行了研究。该研究中12例AML患者中有5例有应答，包括4例髓外疾病患者[79]。在复发/难治性MDS和AML患者的1期研究中，Ipilimumab正在与地西他滨进行评估。(Cliniclatrials.gov标识:NCT 02890329)

CAR-T疗法:car - t细胞治疗已成功应用于B细胞非霍奇金淋巴瘤和B细胞急性淋巴母细胞白血病。然而，由于缺乏一致表达的靶点，它在AML中的进展有限。Lewis-Y抗原，cd33, cd123, c型凝集素样分子1 (CLL-1)靶向CAR-T结构已经在临床试验中。一项自体CAR -抗ley T细胞治疗AML的I期研究评估了4例患者过继移植T细胞的安全性和输注后持久性。2例患者病情稳定(1例持续23个月)，另外2例患者出现短暂反应(原细胞减少/细胞遗传学缓解)。未观察到严重不良事件(AEs)或细胞因子释放综合征[80]。

其他目标:许多其他靶标已经确定，积极的试验正在进行中。这些包括细胞周期抑制剂，如极光激酶抑制剂，polo样激酶-1抑制剂，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂;靶向表观遗传失调，包括溴化域和末端外蛋白家族抑制剂(BET)， MLL融合蛋白/基因重排靶向剂;肽和树突状细胞疫苗。

未来方向与问题

• 合理联合治疗
• 测序的疗法
• 异体干细胞移植的作用和时机
• 维护的角色和维护时间
• 综合MRD状态与时间，持续时间和治疗类型

案例1

一个非常健康的72岁男性向他的牙医提出牙龈增生和口腔周围异常有关的感染，导致转诊到急诊室。他被发现白细胞计数超过36万，骨髓活检与AML一致。细胞遗传学是46,XY。分子检测，包括下一代测序，发现NPM1、cepa、TET2和FLT3-ITD突变，等位比为0.4。他接受了诱导化疗加米多斯妥林。他的入职过程因感染性休克导致心脏骤停而复杂化，尽管他完全康复了。患者随后接受米朵斯托林巩固化疗，并完成1年米朵斯托林维持。停药六周后，他因疲劳就诊于急诊科，被发现白细胞计数为26万。骨髓活检结果与复发性AML具有相同的分子谱(尽管FLT3-ITD等位基因比增加到0.6)。他开始服用单剂gilteritinib。 After four total cycles of gilteritinib (the time of this manuscript), he has achieved morphologic complete remission.

案例2

一名有深静脉血栓和肥胖病史的50岁男性在全血细胞减少评估中被诊断为AML。细胞遗传学是46,XY。分子分析包括对36个基因突变的下一代测序，发现了NPM1和IDH1突变。他接受了诱导化疗，第14天骨髓活检显示难治性AML的证据，因此他接受了第二次诱导化疗，之后他获得形态学缓解。NPM1突变不再检测到，但IDH1突变持续存在。医生建议他进行异基因干细胞移植，但在等待合适的供体时，他复发了。第三次尝试再诱导化疗未能达到完全缓解，他开始接受伊沃西尼治疗。经过一个周期的伊沃西尼治疗后，他的形态学恢复完全缓解。随后，他接受了来自一名不相关捐赠者的异基因骨髓移植。截至本文撰写时，他在移植后1年，仍处于完全缓解状态，完全供体嵌合，没有证据显示NPM1或IDH1突变。

结论

AML的治疗模式自20世纪70年代以来首次发生了变化(表2)。患者现在有了化疗之外或替代化疗的治疗选择，提高了他们的总体生存期。靶向治疗正在改变预后模式，因为不良预后的突变可以通过治疗得到抑制。随着我们进一步了解驱动AML和促进白血病发生的细胞表面标记、细胞遗传学和分子标记的生物学，更多的靶向治疗有望出现。目前正在进行研究，以开发新的药剂、现有治疗方法的新组合，并开发克服治疗耐药性的机制。

表2。AML的靶向治疗

目标	生物学	治疗	指示	政府
FLT3	酪氨酸激酶受体 ITD和TKD突变导致非配体磷酸化和激活	Midostaurin	联合诱导化疗，新诊断AML	口服
		Gilteritinib	单药治疗复发/难治性AML	口服
IDH1	突变阻碍了异柠檬酸盐在Krebs循环中转化为α-KG;相反，产生2-HG，肿瘤代谢物，阻止细胞分化，促进白血病肿瘤的发生。	Ivosidenib	复发/难治性AML伴IDH1突变	口服
IDH2	突变阻碍了异柠檬酸盐在Krebs循环中转化为α-KG;相反，产生2-HG，肿瘤代谢物，阻止细胞分化，促进白血病肿瘤的发生。	Enasidenib	复发/难治性AML伴IDH2突变	口服
CD33的	AML细胞表达跨膜受体	罗塔ozogamicin	联合诱导化疗，新诊断AML 单一药物，新诊断的AML 单一药物，复发/难治性AML	静脉注射

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