看看最近的文章

摘要

作品简介:生酮饮食可以提高细胞能量和线粒体功能，补充肌酸同样可以提高细胞能量。我们的目的是研究肌酸作为生酮饮食辅助疗法的作用。

材料和方法：本文对22例难治性癫痫患儿进行了前瞻性研究。所有患者最初均采用生酮饮食，尽管12名儿童受益，但无一人无癫痫发作。

结果:补充肌酸使2例患者癫痫发作完全停止，另有5例患者癫痫发作频率降低70%至90%。肌酸耐受性良好，并没有改变酮症水平。

结论：虽然这些数据涉及一个小的队列，但肌酸的影响都是阳性或中性的。我们认为，肌酸补充剂可能通过增加磷酸肌酸和增强大脑能量平衡，提高生酮饮食在减少癫痫发作方面的有效性。

关键词

肌酸，难治性癫痫，生酮饮食，癫痫发作，小儿神经病学

介绍

尽管新的抗癫痫药物开发取得了快速进展，但耐药癫痫的患病率仍保持稳定，估计为30-40%的病例[1]。有证据表明，耐药癫痫的特征是脑能量平衡紊乱，伴有脑磷酸肌酸水平低[2,3]。在这种观点下，加强能量平衡可能改善这些患者的临床症状。同时，生酮饮食的抗癫痫作用可归因于ATP和磷酸肌酸水平的升高，进而改善了中枢神经系统内能量平衡的促进[4,5]。虽然生酮饮食在某些情况下是有效的，但并不是所有患者都能从中受益;在大多数情况下，这种对饮食的不同反应还没有被很好地理解。这种饮食疗法的关键潜在抗惊厥机制仍是一个积极研究的课题[6,7]。

另一方面，近年来新出现的临床和实验数据表明，肌酸对正在发育的大脑缺氧/缺血性损伤以及外伤性脑损伤均有有益的作用[8-11]。另外的证据表明，肌酸在难治性癫痫的病理生理学中具有潜在作用[12,13]。值得注意的是，肌酸和生酮饮食有一个共同的特性，这可以为它们的抗惊厥作用提供潜在的病理生理学背景;生酮饮食和肌酸都通过增加磷酸肌酸/肌酸比值来促进身体的能量平衡[14-17]。因此，肌酸与生酮饮食共同使用可以通过增加大脑中的磷酸肌酸水平来帮助癫痫患者实现更好的能量平衡。从这个角度来看，生酮饮食和肌酸可以协同作用，补充肌酸可能是增加饮食“剂量”的一种方式。(图1)

图1。肌酸与生酮饮食协同作用的建议

我们研究的目的是在临床实践中探讨肌酸补充剂作为生酮饮食的辅助疗法的作用。我们的理论基础是，增加磷酸肌酸:肌酸(PCr:Cr)能量储存比——从而增加大脑的能量生产——可以提高饮食的功效，并增加其临床效益。

材料和方法

我们进行了一项由当地大学伦理委员会批准的公开标签试验。所有的父母都被要求签署一份知情同意书。

2.1研究对象

我们研究的合格标准包括：（i）根据ILAE标准[18]患有耐药性癫痫的儿童和青少年，（ii）没有先天性代谢错误或GLUT-1缺乏症的诊断，（iii）服用4:1经典生酮饮食8-24个月，（iv）在过去3个月内发作频率没有变化，（v）在过去3个月内，抗癫痫药物的服用没有变化，（vi）肾功能正常。

2.2程序

在行政管理之前。在辅助肌酸给药之前，所有患者都接受了3个月的观察期，以确保癫痫发作频率以及抗癫痫药物给药方案没有变化。

缉获记录。发作记录是由父母/照顾者在开始生酮饮食前1个月记录的每日发作记录(基线发作频率)和开始生酮饮食后继续记录的。通过父母/照顾者填写的问卷来评估癫痫发作改善情况，其中包括癫痫发作次数、发作类型、持续时间和间隔时间。

肌酸给药和监测。所有参与者均服用同一制造商的一水合肌酸。每位患者每天服用0.4 g/kg，每次口服，分两次服用，并混合到饮料中。在这里，我们根据我们之前在创伤性脑损伤患者中补充肌酸的临床研究经验为患者提供了剂量[14]。在整个研究过程中每天测量尿酮，所有儿童每月接受肾脏超声检查。第一次随访在补充肌酸后1个月进行，此后每3个月进行一次脑电图检查，以及血液和尿液分析（肾功能检查包括：尿样中尿素和肌酸水平、钙与肌酸的比率）。每天记录发作频率和抗癫痫药物。在研究期间，抗癫痫药物治疗方案没有改变。

2.3定义

这个主要疗效指标是生酮饮食+肌酸治疗的应答者比例，其定义为发作频率减少>50%。

对治疗的反应通过生酮饮食+肌酸治疗期间癫痫发作次数与开始肌酸治疗前期间癫痫发作次数的差异进行评估。完全控制定义为在分析期间未发生癫痫发作。

结果

从最初招募的42名患者中，22名最终符合我们的资格标准。（图2）更具体地说，研究样本包括13名男孩和9名女孩，年龄从10个月到8岁。患者诊断包括遗传性、感染性、创伤性或不明原因的癫痫，总结见表1。在Lennox-Gastaut和West综合征患儿中未发现具体原因，而Dravet综合征的诊断基于SCN1A基因致病突变的评估。随访时间为3～12个月。在22名采用生酮饮食的患者中，有12名患者在单独应用生酮饮食后癫痫发作频率降低了20%至70%。没有人经历过癫痫发作的自由，而10名儿童没有表现出任何改善。（表2）

表1。肌酸给药前样本的基本临床特征

拍打	性别	诊断	癫痫发作类型	脑电图	发作频率	KD起始年龄
1.	M	Lennox-Gastaut综合征	多个	广义慢棘波放电	>脓肿40例/d, 10-12张/d， >肌阵挛50例/d	7 y
2.	M	西综合症	婴儿痉挛症	Hypsarrhythmia	>每天50英镑	15米
3.	M	围产期窒息	婴儿痉挛症	Hypsarrhythmia	>每天60	2岁
4.	F	西综合症	婴儿痉挛症	Hypsarrhythmia	>每天60	10米
5.	M	脑炎	复杂部分	颞峰值	每周7	3 y
6.	F	Dravet综合症	肌阵挛	广义的4-6赫兹多脉冲和波放电	>每天30	10岁
7.	F	脑炎	其次广义	颞峰值	每周5	2岁
8.	M	Lennox-Gastaut综合征	多个	异常缓慢的背景和弥漫性慢棘波和慢波活动	1-2次紧张/d， >50次脓肿/d， >30次肌阵挛/d，大发作1次/d	4岁
9	M	额叶癫痫	睡眠大发作	广义多重尖峰和波复合体， 焦棘波放电 左额叶上方	每周3	7 y
10	F	特发性癫痫	觉醒大mal	广义多重尖峰和波复合体	每周3	2岁
11	F	Lennox-Gastaut综合征	多个	扩散缓慢尖峰和波复合体	>每日50次，每日5-10次，每日2-3次	4岁
12	M	Lennox-Gastaut综合征	多个	扩散，缓慢和不规则的穗和波复合体	20次强直/日，10次无张力/日，1次大麦尔/日	5 y
13	F	如Angelman综合征	婴儿痉挛症	Hypsarrhythmia	>每天50英镑	5 y
14	M	围产期窒息	婴儿痉挛症	Hypsarrhythmia	>每天60	1年
15	M	DHII	癫痫大发作	前额中央加重的广泛性多峰，随后是2.5 Hz慢波	每周14	3 y
16	M	公共关系	无调性	广义尖峰波复合物	每周8次	4岁
17	M	特发性癫痫	癫痫大发作	广义尖峰波复合物	每周3	4岁
18	F	Dravet综合症	全身性癫痫伴发热性癫痫发作	广义多极子	每周4	8岁
19	M	特发性癫痫	部分复杂	右颞叶上的θ波	每周9 - 10	5 y
20		特发性癫痫	部分复杂	枕棘	每周10-14次	5 y
21	F	特发性癫痫	其次广义	多发性尖峰和波复合体，左颞叶的尖峰	每周2次	7 y
22	F	围产期窒息	全身性癫痫伴发热性癫痫发作	广义多重尖峰和波复合体	每周8次	3 y

PR：除癫痫发作外，精神运动障碍，尽管进行了广泛的诊断筛查，但没有进展，也没有明显的原因；DHII：弥漫性缺氧缺血性损伤；M：男性；F：女性；EEG：脑电图；y：年；M：月；d：天；KD：生酮饮食

表格2.补充肌酸对癫痫发作控制和抗癫痫药物使用数量的影响

拍打	开始饮食的年龄	后续在米	后续在米	减少癫痫发作	没收	预处理的AED数量(KD)	AED的数量	AED的数量
		只有KD	KD +肌酸	仅KD（%）	减少		(只有KD)	(KD +肌酸)
					KD +肌酸(%)
1.	7 y	24	12	60	One hundred.	3.	2.	1.
2.	15米	24	6.	50	One hundred.	2.	1.	1.
3.	2岁	6.	6.	70	90	2.	1.	1.
4.	10米	18	6.	60	90	3.	3.	1.
5.	3 y	15	12	70	80	3.	2.	1.
6.	10岁	7.	7.	50	70	4.	3.	3.
7.	2岁	9	6.	70	-	3.	2.	2.
8.	4岁	9	6.	60	-	3.	3.	3.
9	7 y	12	12	50	-	4.	3.	3.
10	2岁	18	3.	20	-	2.	2.	2.
11	4岁	6.	6.	50	-	2.	2.	2.
12	5 y	12	12	50	-	3.	3.	3.
13	5 y	6.	3.	-	-	3.	3.	3.
14	1年	4.	4.	-	-	3.	3.	3.
15	3 y	5.	4.	-	-	3.	3.	3.
16	4岁	8.	4.	-	-	3.	3.	3.
17	4岁	4.	6.	-	-	2.	2.	2.
18	8岁	4.	4.	-	-	3.	3.	3.
19	5 y	7.	6.	-	-	2.	2.	2.
20	5 y	6.	5.	-	-	2.	2.	2.
21	7 y	6.	3.	-	-	3.	3.	3.
22	3 y	5.	5.	-	-	3.	3.	3.

KD：生酮饮食；抗癫痫药物；y：年；m：几个月

PR:除癫痫发作外，精神运动迟滞，虽广泛诊断筛查，但无进展，无明显原因;DHII:弥漫性缺氧缺血性损伤;M:男性;F:女性，脑电图:脑电图;y:年;m:个月;d:天;KD:生酮饮食

图2。我们研究的流程图

脑电图:脑电图;KD:生酮饮食

在添加肌酸后，22名儿童中有6名(27%)对这种营养干预有反应。在补充肌酸一个月后，这6名患者中有4人的脑电图正常，而另外2名患者的脑电图癫痫活动减少了90%。值得注意的是，这6名儿童都是已经受益于生酮饮食并在补充肌酸后进一步改善的患者。(表2、图3)

图3。在我们的队列中，KD和肌酸补充对癫痫活动的影响

KD:生酮饮食

更具体地说，关于癫痫发作的改善，2名已经在生酮饮食中几乎完全减少癫痫发作的患者经历了完全停止，而2名在生酮饮食中癫痫发作减少70%和60%的患者的癫痫发作频率进一步减少（两者均为90%）补充肌酸后。另外两名患者补充肌酸后的改善较小：生酮饮食诱导的癫痫发作减少在补充肌酸前分别为70%和50%，在补充肌酸后分别为80%和70%。

另一方面，在生酮饮食中癫痫发作没有改善的患者在添加肌酸后癫痫发作没有得到任何改善。表2总结了以百分比表示的每位患者发作频率的减少情况，以及抗癫痫药物停药的模式。

此外，根据父母或护理者的报告，服用肌酸后癫痫发作减少患者的行为和认知功能有所改善，特别是在注意力、学习能力和沟通技能方面。所有上述参数均未在量表上测量，因为这不是本研究的初始问题。然而，这一发现是在研究过程中出现的，值得注意。

在肌酸安全性方面，所有患者肌酸耐受性良好，无不良事件报道。所有患者在加入肌酸后仍有明显的酮症。在补充肌酸的22例患者中，没有发现癫痫发作的频率或强度的恶化。此外，在研究期间，没有记录到身体质量指数的病理增加和生长曲线的偏差。最后，肾功能指标保持在正常的年龄范围内。

讨论

我们研究的新发现是，所有受益于肌酸的患者也受益于生酮饮食。这使我们有理由假设肌酸在某种程度上增强了生酮饮食的作用。然而，目前还不清楚肌酸本身是否具有抗惊厥作用。目前的研究不能否定支持这一假设，因为没有受益于生酮饮食的患者也没有受益于肌酸给药。目前，尽管文献中有一些实验证据表明肌酸具有抗癫痫作用，但仍然没有临床证据证明这种作用[19-21]。

此外，事实上2021年版权归OAT所有。所有权利保留在开始生酮饮食后，癫痫发作控制的改善产生了一个问题，即这些患者癫痫发作的进一步减少是否反映了饮食随着时间的推移的持续影响。然而，补充肌酸后不久观察到的显著改善，虽然这些儿童在稳定状态下超过3个月，但不能完全归因于生酮饮食随着时间的推移而提高的功效。无论如何，双盲随机临床试验是阐明肌酸疗效的金标准。

在减少癫痫发作的同时，注意到儿童行为的改善。更好地控制癫痫发作，同时减少抗惊厥药物，这是一个明显的解释。虽然这可能是真的，但也有临床数据表明肌酸对认知功能有独立的有益作用[22-24]。此外，先前的研究表明，生酮饮食的儿童行为得到改善，而一项前瞻性研究表明，行为改善与癫痫发作减少无关[25-27]。根据本研究的数据，我们既不能得出肌酸本身促进行为和认知功能的结论，也不能描述生酮饮食、减少癫痫发作和药物改变的相对贡献。

此外，观察到22例患者中有6例在不影响酮症水平的情况下癫痫发作次数进一步减少，这提出了代谢治疗的效果是否可以独立于酮症水平的问题。如果这是真的，肌酸补充剂可以允许更自由的饮食配方。

虽然肌酸似乎是一种安全的补充剂，但一些食品机构和专家组织提出了相反的问题和指控，如法国卫生和食品安全局、美国食品和药物管理局、美国运动医学院[28-31]。一个主要的争议和关注点是肾功能；很少有病例报告将肾功能不全归因于补充肌酸。然而，这种并发症主要涉及既往患有肾病或易患肾病的受试者[32-33]。由于我们定期监测肾功能，以避免口服肌酸补充期间出现任何不良反应，因此本研究中没有一名患者出现肾功能不全。

我们研究的局限性包括参与者人数少，这影响了研究结果的普遍性，以及开放性研究设计，不允许得出明确的结论。未来需要进行双盲临床试验，以进一步探讨补充肌酸与生酮饮食之间的关系，并增强研究结果的统计效力。

结论

总之，我们提供的证据表明，肌酸可能对10个月至8岁的儿童癫痫发作控制有积极的作用，这些儿童在服用生酮饮食8至24个月后，肾功能正常，癫痫发作频率在3个月时间间隔内稳定。对肌酸的反应似乎强烈地依赖于以前对生酮饮食的反应。

关于最佳持续时间、剂量以及补充肌酸最有利于癫痫综合征类型的进一步问题。尽管问题需要进一步澄清，但我们的研究提供了一些证据，证明辅助性膳食肌酸可能具有安全增强生酮饮食疗法疗效的潜力。

致谢

没有一个

的利益冲突

没有一个

道德标准

我们的研究是按照世界医学协会的道德规范进行的。

财政支持：本研究未收到任何资助机构、商业或非营利部门的具体资助。

参考文献

1. Russo A, Posar A, Conti S, Parmeggiani A(2015)儿童耐药癫痫的预后因素:一项意大利研究。儿科医生57: 1143-1148.
2. Maudsley AA，Domenig C，Ramsay RE，Bowen BC（2010）容积磁共振波谱成像在新皮质癫痫定位中的应用。癫痫研究所88: 127-138.[交叉参考]
3. Wasterlain GC，Thompson WK，Suchomelova L，Niquet J（2010）实验性新生儿癫痫发作期间的脑能量代谢。Neurochem Res35: 2193–8
4. Bough KJ, Wetherington J, Hassel B, Pare JF, Gawryluk JW，等(2006)生酮饮食抗惊厥机制中的线粒体生物发生。神经病学年鉴60: 223-235.[交叉参考]
5. Reid CA，Mullen S，Kim TH，Petrou S（2014）癫痫，能量缺乏和包括饮食在内的新治疗方法。杂志144: 192-201.[交叉参考]
6. Kossof EH，Hartman AL（2012）《生酮饮食：代谢疗法的新进展》。当今神经25: 173-178.[交叉参考]
7. 生酮饮食:科学教会了我们什么?癫痫研究所100: 210 - 217。[交叉参考]
8. Berger，Middelanis J，Vaihinger HM，Mies G，Wilken B等（2004）肌酸保护未成熟大脑免受缺氧缺血性损伤。J Soc妇科研究中心11: 9-15.[交叉参考]
9. Adcock KH，Nedelcu J，Loenneker T，Martin E，Wallimann T，et al.（2002）补充肌酸对短暂性脑缺氧缺血新生大鼠的神经保护作用。神经发育24: 382-388.
10. Sakellaris G、Kotsiou M、Tamiolaki M、Kalostos G、Tsapaki E等。（2006）肌酸给药预防儿童和青少年创伤性脑损伤相关并发症：一项开放标签随机试验研究。J创伤61: 322-329.
11. Beal MF1（2011）肌酸的神经保护作用。氨基酸40: 1305 - 1313。[交叉参考]
12. Kim DW，Yeo SI，Ryu HJ，Kim JE，Song HK，等。（2010）急性发作和慢性癫痫模型中肌酸和ß-胍丙酸的作用以及肌酸转运体和肌酸激酶表达的改变。神经症28日:111 - 141。
13. Mendes-Ribeiro JA, Soares R, Simões-Ribeiro F, Guimarães ML(1998)颞叶癫痫中颞叶n -乙酰天门氨酸和肌酸(或胆碱)比值的降低:1h磁共振波谱的发现是否意味着癫痫控制不良?神经学精神病学杂志65: 518 - 522。
14. Bough K（2008）能量代谢作为生酮饮食抗惊厥机制的一部分。癫痫49补充8:91-93。[交叉参考]
15. 关键词:酮病，癫痫，31P光谱成像癫痫40: 703 - 707。[交叉参考]
16. Holtzman D, Meyers R, O’gorman E, Khait I, Wallimann T, et al.(1997)饲喂肌酸模拟物的小鼠体内脑磷酸肌酸和ATP调节。美国生理学杂志272:C1567-1577。
17. Dechent P，Pouwels PJ，Wilken B，Hanefeld F，Frahm J（1999）口服补充一水肌酸后人脑中总肌酸的增加。美国生理学杂志277:R698-704。[交叉参考]
18. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, et al.(2010)耐药癫痫的定义:ILAE委员会治疗策略特别工作组的共识提案。癫痫51: 1069-1077.
19. Rambo LM, Ribeiro LR, Oliveira MS, Furian AF, Lima FD, et al.(2009)补充肌酸和体育锻炼对戊四唑诱发癫痫的附加抗惊厥作用。Neurochem Int55: 333-340.
20. Royes LF，Fighera MR，Furia AF，Oliveira MS，Myskiw Jde C等（2006）一水肌酸对甲基丙二酸诱导的癫痫发作和氧化损伤的有效性。药物生物化学行为83: 136-144.
21. Holtzman D, Togliatti A, Khait I, Jensen F(1998)肌酸可增加缺氧未成熟大鼠的存活并抑制癫痫发作。Pediatr Res44: 410-414.
22. Owen L，Sunlam Lea SI（2011）《增强ATP的代谢剂可以改善认知功能：葡萄糖、氧气、丙酮酸、肌酸和左旋肉碱证据综述》。营养物质3: 735 - 755。
23. Rawson ES，Venezia AC（2011）《老年人肌酸的使用和对年轻人和老年人认知功能影响的证据》。氨基酸40: 1349-1362.[交叉参考]
24. 李智，王平，于智，聪Y，孙H，等。（2015）肌酸和辅酶q10联合治疗对帕金森病轻度认知障碍的影响。欧元神经73: 205 - 211。
25. Kinsman SL、Vining EP、Quaskey SA、Mellits D、Freeman JM。（1992）生酮饮食治疗难治性癫痫病的疗效：58例回顾。癫痫33:1132-1136。
26. Nordli DR Jr, Kuroda MM, Carroll J, Koenigsberger DY, Hirsch LJ，等(2001)婴儿生酮饮食的经验。儿科108: 129 - 133。[交叉参考]
27. Pulsifer MB, Gordon JM, Brandt J, Vining EP, Freeman JM(2001)生酮饮食对发育和行为的影响:一项前瞻性研究的初步报告。Dev Med Child Neurol43: 301-306.
28. Jäger R, Purpura M, Shao A, Inoue T, Kreider RB(2011)新型肌酸的疗效、安全性和监管现状分析。氨基酸40: 1369-1383.[交叉参考]
29. Bizzarini E, De Angelis L(2004)口服肌酸补充剂是否安全?J运动医学与体育健身44: 411 - 416。[交叉参考]
30. Gualano B，Artioli GG，Poortmans JR，兰沙青年AH（2010年），探索补充肌酸的治疗作用。氨基酸38: 31-44。[交叉参考]
31. Persky AM，Rawson ES（2007）补充肌酸的安全性。亚细胞生物化学46: 275 - 289。
32. Francaux M, Poortmans JR(2006)运动员补充肌酸的副作用。Int J运动生理学表演1: 311-323.[交叉参考]
33. Juhn MS，Tarnopolsky M（1998）口服补充肌酸的潜在副作用：一项批判性综述。临床运动医学杂志8: 298 - 304。[交叉参考]